24.

6 analog morfin Mempertimbangkan masalah yang terkait dengan morfin ada kebutuhan untuk agen
analgesik baru yang bertahan aktivitas analgesik morfin, tetapi yang memiliki lebih sedikit efek samping
dan dapat diberikan secara oral. Bagian berikut mengilustrasikan berapa banyak obat klasik strategi
desain yang dijelaskan dalam Bab 13 efektif dalam memperoleh struktur analgesik baru. 24.6.1 Variasi
substituen Serangkaian substituen alkil ditempatkan pada fenolik kelompok, tetapi senyawa yang
dihasilkan tidak aktif atau kurang aktif Kami telah mengidentifikasi fenol itu kelompok harus bebas untuk
aktivitas analgesik yang baik. Penghapusan gugus N-metil untuk memberikan normor fin memungkinkan
serangkaian rantai alkil ditambahkan ke pusat dasar (Kotak 24.2). Hasil ini dibahas dalam bagian
selanjutnya. 24.6.2 Perpanjangan obat Strategi perluasan obat yang diuraikan dalam bagian 13.3.2
melibatkan penambahan kelompok fungsional ekstra untuk memimpin senyawa untuk menyelidiki
daerah mengikat tambahan di situs yang mengikat. Banyak analog morfin yang mengandung gugus
fungsi ekstra telah disiapkan, tetapi sudah jarang menunjukkan perbaikan. Namun ada dua
pengecualian. Pengenalan kelompok hidroksil di posisi 14 (Gbr. 24.9) meningkatkan aktivitas untuk
struktur seperti oxymorphone dan oxycodone, dan menyarankan itu mungkin ada interaksi ikatan
hidrogen tambahan yang terjadi dengan situs pengikatan. Pengecualian lain melibatkan variasi alkil
substituen pada atom nitrogen. Seperti gugus alkil meningkat dalam ukuran dari metil ke kelompok butil,
aktivitas turun menjadi nol (Gbr. 24.10). Dengan grup yang lebih besar, seperti pentil atau gugus heksil,
aktivitas sedikit pulih. Tidak ada ini sangat menarik, tetapi ketika fenetil grup terpasang, aktivitas
meningkat 14 kali lipat relatif terhadap morfin — indikasi kuat bahwa daerah ikatan hidrofobik telah
ditemukan yang berinteraksi dengan baik dengan cincin aromatik baru (Gbr. 24.9).

Untuk menyimpulkan, ukuran dan sifat kelompok pada nitro gen penting untuk spektrum aktivitas.
Perluasan obat dapat mengarah pada pengikatan yang lebih baik dengan memanfaatkan interaksi
pengikatan tambahan. Sebelum meninggalkan subjek ini, ada baiknya dijelaskan hasil penting yang
terjadi ketika alil atau a gugus siklopropilmetil dilekatkan pada nitrogen (Gbr. 24.11) (lihat juga bagian
24.7). Nalokson dan naltrekson tidak memiliki aktivitas analgesik sama sekali, dan nalorphine tetap
hanya aktivitas analgesik yang lemah. Mungkin tidak terlalu menarik berpikir. Yang penting adalah
mereka bertindak sebagai antagonis morfin, mis. mereka berikatan dengan reseptor analgesik tanpa
'mengaktifkannya' dan kemudian memblokir morfin dari mengikat. Akibatnya, morfin tidak bisa lagi
bertindak sebagai analgesik. Seseorang mungkin sulit didorong untuk melihat keuntungan dalam hal ini
dan dengan alasan yang bagus. Jika kita hanya mempertimbangkan analgesia, tidak ada. Namun,
faktanya morfin itu diblokir dari semua reseptornya berarti tidak ada reseptornya efek samping
diproduksi baik, dan itu adalah pemblokiran efek ini yang membuat antagonis sangat berguna. Sebagai
contoh, korban kecelakaan terkadang diberikan overdosis morfin. Jika ini tidak ditangani dengan cepat,
maka korban mungkin meninggal karena kekurangan oksigen. Pemberian nal orphine berarti antagonis
dapat memblokir morfin dari mengikat reseptor opioid dan mengarah pada pemulihan.

KOTAK 24.2 Sintesis analog morfin teralkilasi N Sintesis analog morfin teralkilasi dengan mudah dicapai
dengan menghapus gugus N-metil dari morfin ke berikan normorphine, kemudian alkylating gugus
amino dengan alkil halida. Penghapusan kelompok N-metil telah dicapai awalnya oleh degradasi von
Braun dengan cyanogen bromide, tetapi sekarang lebih mudah dilakukan menggunakan a pereaksi
kloroformat seperti vinyloxycarbonyl chloride. Langkah alkilasi akhir terkadang bisa sangat
menguntungkan digantikan oleh proses dua langkah yang melibatkan asilasi untuk memberi amida,
diikuti dengan reduksi.

Antagonis opioid juga terbukti bermanfaat mengobati kecanduan. Naltrexone delapan kali lebih aktif dari
nalokson sebagai antagonis dan diberikan untuk obat pecandu yang telah disapih morfin atau heroin.
Naltrexone memblokir reseptor opioid, mencegah Efek yang dicari pecandu jika mereka tergoda untuk
memulai kembali kebiasaan. Akibatnya, mereka lebih cenderung tetap berpantang. Naltrexone dalam
kombinasi dengan bupropion (bagian 23.12.4) juga dipertimbangkan untuk perawatan kegemukan.
Nalmefi ne (Gbr 24.11) adalah analog dekat yang saat ini sedang menjalani uji klinis sebagai perawatan
oral untuk alkoholisme. Ini mengikat lebih kuat dari pada naltrexone

reseptor opioid dan menghalangi efek opioid alami dirilis sebagai hasil dari minum. Ada pengamatan
menarik lainnya terkait untuk antagonis ini. Selama bertahun-tahun, ahli kimia melakukannya telah
mencoba untuk menemukan analog morfin tanpa efek samping serius. Ada sedikit keberhasilan dalam
hal ini pencarian yang diyakini banyak orang tidak mungkin dilakukan pisahkan efek analgesik dari efek
samping. E fakta bahwa antagonis nalokson memblok efek analgesik dan samping morfin tidak
mengubah pandangan itu. Namun, sifat-sifat nalorfin off ered secercah harapan. Nalorphine bertindak
sebagai antagonis pada reseptor μ dan sebagai agonis lemah pada reseptor κ. Karena itu, analgesia
ringan yang diamati dengan nalorphine disebabkan untuk aktivasi parsial reseptor κ. Apalagi ini aktivitas
tampaknya bebas dari efek samping yang tidak diinginkan terkait dengan morfin. Ini adalah tanda
pertama bahwa a non-adiktif, analgesik yang aman mungkin dimungkinkan jika struktur dibuat yang
selektif untuk reseptor κ. Sayangnya, nalorphine memiliki efek samping halusinogenik dan psikologis,
yang dihasilkan dari aktivasi reseptor κ.

24.6.3 Penyederhanaan atau diseksi obat Sekarang kita beralih ke perubahan morfin yang lebih drastis
struktur dan tanyakan apakah kerangka karbon lengkap sangat diperlukan. Jika molekul bisa
disederhanakan, itu akan lebih mudah untuk mensintesis analog (bagian 13.3.8). Struktur morfin
memiliki lima cincin dan lima pusat chi ral (Gbr. 24.12) dan analog dibuat untuk melihat apakah struktur
dengan cincin dan pusat kiral lebih sedikit masih aktif. 24.6.3.1 Melepaskan cincin E Melepaskan cincin
E mengarah pada hilangnya aktivitas sepenuhnya. Ini menekankan pentingnya nitrogen dasar untuk
aktivitas analgesik. 24.6.3.2 Melepaskan cincin D Menghapus jembatan oksigen, serta alkohol dan
gugus fungsi alkena memberikan serangkaian tetrasiklik senyawa yang disebut morphinans (Gbr. 24.13),
yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan itu jembatan oksigen tidak penting.
Struktur ditunjukkan pada Gambar 24.13 juga memiliki tiga pusat asimetris, bukan dari lima. N-
Methylmorphinan adalah senyawa pertama yang demikian diuji dan hanya 20% aktif seperti morfin,
tetapi sebagai gugus fenolik hilang, ini tidak mengejutkan. E struktur levorphanol yang lebih relevan
adalah lima kali lebih banyak aktif dari morfin dan, meskipun efek sampingnya juga meningkat,
levorphanol memiliki keunggulan besar morfin dalam hal itu dapat diambil secara lisan dan berlangsung
lama lebih lama di dalam tubuh. Ini karena levorphanol tidak dimetabolisme di hati sampai batas yang
sama seperti morfin. Seperti yang mungkin diharapkan, bayangan cermin levorphanol (Dextrorphan)
memiliki aktivitas analgesik yang tidak signifikan. Strategi yang sama untuk perluasan obat sudah
dijelaskan untuk struktur morfin diadili pada morfin, dengan hasil yang serupa. Misalnya, menambahkan
pengganti allyl pada nitrogen memberi antagonis. Menambahkan gugus phene thyl ke nitrogen sangat
meningkatkan potensi. Menambahkan gugus 14-hidroksil juga meningkatkan aktivitas.

Untuk menyimpulkan: • morphinans lebih kuat dan bekerja lebih lama daripada rekan morfin mereka,
tetapi mereka juga memiliki yang lebih tinggi toksisitas dan karakteristik ketergantungan yang sebanding;
• modifikasi yang dilakukan pada morphinans memiliki hubungan struktur-aktivitas (SAR) yang sama
dihasilkan sebagai mereka lakukan dengan morfin. Ini menyiratkan morfin itu dan morphinans mengikat
reseptor yang sama di cara yang sama; • morphinans lebih mudah disintesis sebagaimana adanya
molekul yang lebih sederhana dengan cincin dan pusat kiral yang lebih sedikit. 24.6.3.3 Melepaskan
cincin C dan D Menghapus kedua cincin C dan D memberikan grup yang menarik senyawa yang disebut
benzomorphans (Gbr. 24.14), yang mempertahankan aktivitas analgesik. Salah satu yang paling
sederhana struktur-struktur ini adalah metazocine, yang memiliki aktivitas analgesik yang sama dengan
morfin. Perhatikan bahwa kedua metil itu kelompok-kelompok dalam metazocine saling menghormati
satu sama lain dan mewakili sisa-sisa cincin C. Itu penting bahwa gugus metil ini dipertahankan untuk
diperoleh aktivitas yang baik. Modifikasi kimia yang sama dilakukan pada benzomorphans seperti yang
dijelaskan untuk morphinans dan morfin menghasilkan efek biologis yang sama, menyiratkan interaksi
yang serupa dengan reseptor analgesik.

misalnya, mengganti kelompok N-metil dari metazosin dengan gugus fenetil memberikan phenazocine,
yaitu empat kali lebih aktif daripada morfin dan merupakan senyawa pertama yang ditemukan memiliki
tingkat analgesia yang berguna tanpa sifat ketergantungan. Perkembangan lebih lanjut menyebabkan
pentazocine (Gbr. 24.14), yang telah terbukti menjadi analgesik jangka panjang yang bermanfaat risiko
kecanduan yang sangat rendah. Seperti nalorphine, pentazocine bertindak sebagai antagonis pada
reseptor μ tetapi, tidak seperti nalor phine, ia adalah agonis penuh pada reseptor κ daripada agonis
parsial. Pentazocine juga bertindak sebagai agonis lemah di reseptor δ. Sayangnya, senyawa tersebut
memiliki halusinogenik dan efek samping psikotomimetik sebagai akibat dari pengaktifan reseptor κ.
Senyawa yang lebih baru (bremazocine) memiliki a durasinya lebih lama, memiliki 200 kali aktivitas
morfin, tampaknya tidak memiliki sifat adiktif, dan tidak menekan nafas. Untuk menyimpulkan: • cincin
C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik; • analgesia dan kecanduan tidak selalu berdampingan;

• 6,7-benzomorphans adalah senyawa yang berguna secara klinis dengan aktivitas analgesik yang wajar,
liabilitas yang kurang adiktif, dan toleransi yang lebih sedikit; • benzomorphan lebih mudah disintesis
daripada morfin dan morfin; • benzomorfan berikatan dengan reseptor opioid dengan cara yang sama
cara sebagai morfin dan morfin. 24.6.3.4 Melepaskan cincin B, C, dan D Melepaskan cincin B, C, dan D
menghasilkan serangkaian senyawa dikenal sebagai 4-fenilpiperidin. Aktivitas analgesik dari Senyawa ini
ditemukan secara kebetulan pada tahun 1940-an ketika ahli kimia sedang mempelajari analog kokain
untuk sifat antispasmodik. Hubungan struktural mereka untuk morfin hanya diidentifikasi ketika mereka
ditemukan menjadi analgesik — ini terbukti jika strukturnya digambar seperti yang ditunjukkan pada
Gambar. 24.15. Aktivitas dapat ditingkatkan enam kali lipat dengan memperkenalkan kelompok fenolik
dan mengubah ester ke keton untuk memberikan ketobemidone. Pethidine (meperidine) adalah
analgesik yang lebih lemah daripada morfin, tetapi memiliki efek samping yang sama yang tidak
diinginkan. Di sisi positifnya, ia memiliki onset yang cepat dan durasi aksi yang lebih pendek. Akibatnya,
telah digunakan sebagai analgesik saat melahirkan. Onset cepat dan durasi singkat tindakan berarti
bahwa ada sedikit kemungkinan obat menekan pernapasan bayi begitu lahir. Strukturnya dulu ditemukan
pada tahun 1939 dan merupakan opioid sepenuhnya sintetis pertama analgesik untuk memasuki praktik
klinis.

Piperidin lebih mudah disintesis daripada yang lain dari kelompok sebelumnya dan sejumlah besar
analog telah dipelajari. Ada keraguan apakah mereka bertindak dengan cara yang sama seperti morfin
pada penerima analgesik, karena beberapa adaptasi kimia yang telah kita miliki dijelaskan tidak
mengarah pada hasil biologis yang sebanding. Misalnya, menambahkan gugus allyl atau cyclopropyl tidak
berikan antagonis. Penggantian kelompok metil Pethidine dengan residu asam sinamat meningkatkan
aktivitas 30 kali lipat, sedangkan menempatkan kelompok yang sama pada morfin menghilangkan
aktivitas (Gbr. 24.16). Hasil ini mungkin ada hubungannya dengan fakta bahwa fenilpiperidin adalah
molekul yang lebih fleksibel dari struktur sebelumnya, dan cenderung berbeda mode penjilidan dengan
reseptor opioid (lihat bagian 24.8.3). Fentanyl dan analognya (Gbr. 24.17) mewakili a kelas opioid yang
dikenal sebagai 4-anilinopiperidines dan adalah di antara agonis paling kuat yang dikenal untuk μ
reseptor. Obat-obatan ini tidak memiliki gugus fenolik dan sangat lipofilik. Sebagai hasilnya, mereka
dapat melintasi darah-otak penghalang lebih efisien. Fentanyl sendiri mencapai 100 kali lebih aktif
daripada morfin sebagai obat penenang dan analgesik dan diperkirakan pihak berwenang Rusia
menggunakannya upaya melumpuhkan sekelompok teroris selama pengepungan bioskop yang terkenal
beberapa tahun terakhir. Tampaknya, obat diperkenalkan sebagai gas melalui ventilasi sistem ke dalam
auditorium dan berhasil rendering teroris dan sandera tidak sadar. Sayangnya, pihak berwenang
menunggu terlalu lama untuk memasuki gedung dan banyak orang yang tidak bersalah mati karena
kekurangan tenaga. Seperti morfin, overdosis fentanyl dapat berhenti bernafas menekan pusat
pernapasan di otak. Fentanyl dan alfentanil yang lebih pendek dan tahan lama remifentanil digunakan
selama operasi untuk analgesia dan untuk tingkatkan anestesi. Remfentanil dirancang untuk memiliki
durasi aksi yang sangat singkat dengan memperkenalkan kelompok ester yang secara cepat
dimetabolisme oleh esterase yang tidak spesifik enzim Ini dapat diberikan sebagai infus dan tidak
menumpuk di dalam tubuh karena sifatnya yang cepat metabolisme. Ini mengurangi risiko efek samping
yang serius, seperti depresi pusat pernapasan. Untuk menyimpulkan: • cincin C, D, dan E tidak penting
untuk aktivitas analgesik; • piperidin mempertahankan efek samping, seperti kecanduan dan depresi
pusat pernapasan, karena mereka agonis pada reseptor μ; • analgesik piperidin lebih cepat bekerja dan
memiliki a durasi aksi lebih pendek dari morfin; • pusat kuartener yang hadir dalam piperidine adalah
biasanya diperlukan (fentanyl dan analognya pengecualian); • cincin aromatik dan nitrogen dasar sangat
penting untuk aktivitas, tetapi kelompok fenol tidak; • analgesik piperidin tampaknya berikatan dengan
analgesik reseptor dengan cara yang berbeda dengan struktur sebelumnya kelas. Untuk materi
tambahan, lihat artikel Web 13: 4-anilinopiperidin Uji pemahaman Anda dan latih pemodelan molekul
Anda dengan Latihan 24.4–24.7 24.6.3.5 Melepaskan cincin B, C, D, dan E Metadon analgesik (Gbr.
24.18) ditemukan di Jerman selama Perang Dunia II dan sebanding dalam aktivitasnya dengan morfin. Ini
aktif secara oral dan memiliki emetik yang kurang parah dan efek sembelit. Efek samping seperti sedasi,
euforia, dan gejala putus obat juga tidak terlalu parah, dan jadi kompon telah diberikan kepada pecandu
narkoba sebagai gantikan morfin atau heroin untuk menyapih mereka dari obat ini. Ini bukan obat yang
lengkap, karena hanya menukar kecanduan heroin atau morfin untuk kecanduan untuk metadon. Ini
dianggap kurang berbahaya. Molekul ini adalah struktur difenilpropilamin yang mengandung pusat
asimetris tunggal. Ketika molekul itu digambar dengan cara yang sama seperti morfin, kita harapkan R-
enansiomer menjadi enansiomer yang lebih aktif. Ini terbukti menjadi kasus dengan R-enansiomer
menjadi dua kali sekuat morfin, sedangkan S-enansiomer tidak aktif. Perbedaannya cukup dramatis.
Karena R- dan S-enantiomer memiliki sifat fisik yang identik dan kelarutan lemak, keduanya harus
mencapai penerima analgesik pada tingkat yang sama sehingga perbedaan dalam aktivitas adalah paling
mungkin karena interaksi reseptor-ligan. Banyak analog metadon telah disintesis, seperti dipipanone,
yang merupakan analgesik oral, dan l-α- acetylmethadol (LAAM) (Gbr. 24.19). Yang terakhir memiliki
telah digunakan sebagai alternatif kerja yang lebih lama untuk pemeliharaan terapi dalam
ketergantungan opioid (lihat juga buprenorfin, bagian 24.6.4). Struktur seperti metadon juga telah terjadi
terkait dengan kerangka 4-fenilpiperidin untuk menghasilkan a agen yang berguna untuk pengobatan
diare (Kotak 24.3).