1.

Pengoptimalan obat: strategi dalam desain obat

Pengikatan dan farmakofora penting dari senyawa timbal telah diidentifikasi,
adalah mungkin untuk mensintesis analog yang mengandung farmakofora yang sama.
Sebagian besar cenderung memiliki aktivitas rendah, selektivitas yang buruk, dan
efek samping yang signifikan. Mungkin juga sulit untuk mensintesis, jadi ada
keuntungan dalam menemukan analog dengan sifat yang lebih baik, Strategi yang
dapat digunakan untuk mengoptimalkan interaksi obat dengan targetnya untuk
mendapatkan aktivitas dan selektivitas yang lebih baik.
a. Variasi substituent
1) Substituent alkil
Substituen alkil tertentu dapat divariasikan lebih mudah daripada yang lain.
Sebagai contoh, substituen alkil dari eter, amina, ester, dan amida mudah divariasikan
seperti ditunjukkan pada Gambar 13.32. Dalam kasus ini, substituen alkil yang sudah
ada dapat dihilangkan dan diganti oleh substituen lain. Substituen alkil yang
merupakan bagian dari kerangka karbon dari molekul tidak mudah dihilangkan, dan
biasanya perlu untuk melakukan sintesis penuh untuk memvariasikannya.
 Jika gugus alkil berinteraksi dengan kantong hidrofobik di tempat pengikatan,
kemudian memvariasikan panjang dan sebagian besar gugus alkil (misalnya metil,
etil, propil, butil, isopropil, isobutil, atau t -butil) memungkinkan satu untuk
menyelidiki kedalaman dan lebar kantong. Memilih substituen yang akan mengisi
akan meningkatkan interaksi pengikatan (Gambar 13.33).

Kelompok alkil yang lebih besar juga dapat memberikan selektivitas pada
obat. Sebagai contoh, dalam kasus senyawa yang berinteraksi dengan dua reseptor
yang berbeda, substituen alkil bulkier dapat mencegah obat dari pengikatan ke salah
satu reseptor dan sehingga mengurangi efek samping (Gambar 13.34). Misalnya,
isoprenalin adalah analog adrenalin di mana kelompok metil digantikan oleh
kelompok isopropil, menghasilkan selektivitas untuk reseptor β-adrenergik terhadap
reseptor α adrenergik (bagian 23.11.3)
2) Substituen aromatic
Jika obat mengandung cincin aromatik, posisi substituen dapat divariasikan
untuk menemukan interaksi pengikatan yang lebih baik, yang menghasilkan
peningkatan aktivitas (Gambar 13.35).

Sebagai contoh, aktivitas anti-aritmik terbaik untuk serangkaian benzopiran

ditemukan ketika substituen sulfonamida berada pada posisi 7 dari cincin aromatik
(Gambar 13.36)

Mengubah posisi satu substituen mungkin memiliki pengaruh penting pada

yang lain. Sebagai contoh, sebuah kelompok nitro yang menarik elektron akan
mempengaruhi dasar dari amina aromatik yang lebih signifikan jika berada pada
posisi para daripada posisi meta (Gambar 13.37). Pada posisi para, gugus nitro akan
membuat amina menjadi basa yang lebih lemah dan kurang berkemampuan protonasi.
Ini akan mengurangi kemampuan amina untuk berinteraksi dengan kelompok
pengikatan ion di situs pengikatan, dan menurunkan aktivitas.
 Jika pola substitusi ideal, maka kita dapat mencoba memvariasikan substituen
itu sendiri. Substituen memiliki sifat sterik, hidrofobik, dan elektronik yang berbeda,
dan dengan demikian memvariasikan sifat-sifat ini mungkin memiliki efek pada
pengikatan dan aktivitas. Sebagai contoh, aktivitas dapat ditingkatkan dengan
memiliki substituen penarikan elektron lebih banyak, dalam hal ini substituen kloro
dapat dicoba sebagai pengganti substituen metil.

231 232 233

13.3.1.3 Efek Sinergis
Ketika memvariasikan substituen, untuk mempelajari analog di mana hanya
satu substituen yang ditambahkan atau diubah pada satu waktu. Dengan cara itu,
maka dapat mengidentifikasi substituen-substituen untuk aktivitas yang bagus.
Tetapi, tidak memperhitungkan efek sinergis yang dua atau lebih substituen mungkin
memiliki aktivitas. Misalnya, dua substituen yang secara individu memiliki aktivitas
yang tidak baik sebenarnya dapat bermanfaat untuk aktivitas ketika mereka berdua
ada. Desain pada obat antikanker sorafenib memberikan ilustrasi efek sinergis ini.
13.3.2 Perpanjangan Struktur
Perpanjangan strutktur melibatkan penambahan gugus fungsional lain atau
substituen ke senyawa timbal dengan tujuan untuk melihat interaksi pengikatan ekstra
dengan target. Senyawa timbal mampu menyempurnakan situs pengikatan dan
memiliki kelompok fungsional yang diperlukan untuk berinteraksi dengan beberapa
daerah pengikatan penting yang ada. Namun, ada kemungkinan bahwa mereka tidak
berinteraksi dengan semua daerah yang mengikat yang tersedia. Sebagai contoh,
senyawa timbal dapat mengikat tiga daerah pengikatan di situs pengikatan tetapi
gagal menggunakan yang keempat (Gambar 13.38). Oleh karena itu, mengapa tidak
menambahkan kelompok fungsional ekstra untuk menyelidiki daerah keempat itu?

Perpanjangan taktik sering digunakan untuk menemukan daerah hidrofobik

ekstra di situs pengikatan dengan menambahkan berbagai gugus alkil atau arilalkil.
Kelompok-kelompok ini dapat ditambahkan ke kelompok fungsional, seperti alkohol,
fenol, amina, dan asam karboksilat jika mereka ada dalam obat, selama tidak
mengganggu interaksi pengikatan yang sudah ada. Contoh yang baik tentang
penggunaan taktik perpanjangan untuk meningkatkan interaksi yang mengikat
melibatkan desain inhibitor ACE enalapril dari senyawa proksi suksinil timbal.
Strategi perpanjangan digunakan untuk memperkuat interaksi yang mengikat
dan aktivitas agonis reseptor atau inhibitor enzim, tetapi juga dapat digunakan untuk
mengkonversi senyawa agonis menjadi antagonis. Ini akan terjadi jika interaksi
pengikatan ekstra menghasilkan ketidaksesuaian induksi yang berbeda dari yang
diperlukan untuk mengaktifkan reseptor. Akibatnya, antagonis berikatan dengan
konformasi yang tidak aktif dari reseptor dan memblokir akses ke agonis endogen.
Strategi ini juga telah digunakan untuk mengubah substrat enzim menjadi inhibitor.
Contoh yang tidak biasa dari strategi perluasan adalah di mana substituen
ditambahkan ke substrat enzim sehingga interaksi yang mengikat ekstra terjadi
dengan kofaktor tetangga di situs pengikatan. Hal ini menghasilkan analog bertindak
sebagai inhibitor, bukan substrat
13.3.3 Perpanjangan rantai / kontraksi
Beberapa obat memiliki dua kelompok pengikatan penting yang dihubungkan
bersama oleh rantai, dalam hal ini adalah panjang rantai tidak ideal untuk interaksi
terbaik. Oleh karena itu, memperpendek atau memperpanjang panjang rantai adalah
taktik yang berguna untuk dicoba
13.3.4 cincin ekspansi / kontrak
Jika obat memiliki satu atau lebih cincin penting untuk mengikat, umumnya
perlu mensintesis analog di mana salah satu cincin ini diperluas atau dikontrak.
Prinsip pendekatan hampir sama dengan memvariasikan pola substitusi dari
cincin aromatik. Ekspander atau kontrak cincin dapat menempatkan cincin lain dalam
posisi yang berbeda relatif terhadap satu sama lain, dan dapat menyebabkan interaksi
yang lebih baik dengan daerah tertentu di situs pengikatan. Memvariasikan ukuran
cincin juga dapat membawa substituen ke posisi yang baik untuk mengikat. Misalnya,
selama pengembangan agen anti-hipertensi cilazaprilat (inhibitor ACE lain), struktur
bisiklik menunjukkan aktivitas yang baik. Kelompok pengikat yang penting adalah
dua kelompok karboksilat dan kelompok amida. Dengan melakukan berbagai
kontraksi cincin dan ekspansi, cilazaprilat diidentifikasi sebagai struktur yang
memiliki interaksi terbaik dengan situs pengikatan.
13.3.5 Variasi Cincin
Strategi populer yang digunakan untuk senyawa yang mengandung cincin
aromatik atau heteroaromatik adalah untuk menggantikan cincin asli dengan kisaran
cincin heteroaromatik lain dari ukuran cincin dan posisi heteroatom yang berbeda.
Sebagai contoh, beberapa agen anti-infl ammatory non-steroid (NSAID) telah
dilakukan, semuanya terdiri dari cincin sentral dengan substitusi 1,2-biaryl. Pada
industri farmasi yang berbeda memiliki cincin sentral yang bervariasi untuk
menghasilkan berbagai senyawa aktif. Perubahan ini cara untuk menghindari
pembatasan obat paten, tetapi sering ada peningkatan yang signifikan dalam
aktivitas, serta peningkatan selektivitas dan mengurangi efek sampingnya . Misalnya,
agen antijamur bertindak melawan enzim yang ada di sel jamur dan manusia.
Mengganti cincin struktur imidazole dengan cincin 1,2,4-triazole untuk menghasilkan
selektivitas yang lebih baik terhadap bentuk jamur dari enzim

234- 235
Salah satu keuntungan dari mengubah cincin aromatik ke cincin heteroaroamtik
adalah memungkinkan terjadinya sebuah interaksi ikatan hidropen ekstra dengan situs
pengikatan. Mengganti cincin aromatik dengan cincin piridin menyebabkan interaksi
tambahan dengan target enzim. Perkembangan lebih lanjut menyebabkan kejadian
terhadap agen antiviral nevirapine.
13.3.6 Peleburan cincin
Memperluas cincin dengan fusi cincin dapat menghasilkan peningkatan interaksi atau
peningkatan selektivitas Salah satu pengembangan yang dilakukan adalah selektif B
blocker yaitu penggantian cincin aromatik di adrenalin dengan sistem cincin naftalena
pronethalol . Hal ini menghasilkan senyawa yang mampu membedakan antara dua
reseptor yang sangat bercahaya - c B-recepton untuk adrenalin. Salah satu esplanalion
yang mungkin untuk ini adalah bahwa -eceptar memiliki area pengikatan van der
Waals yang lebih besar untuk sistem aristatik daripada reseptor a, dan dapat
berinteraksi lebih kuat dengan pronethalol dibandingkan dengan adrenalin.
13.3.7 Isosteres dan bioisosteres
Isosteres telah sering digunakan dalam desain obat untuk memvariasikan karakter.
Beberapa isoster dapat digunakan untuk menentukan pentingnya ukuran terhadap
aktivitas, sedangkan yang lain dapat digunakan untuk menentukan pentingnya faktor
elektronik. Sebagai contoh, fluor sering digunakan sebagai isostere hidrogen karena
ukurannya hampir sama. Namun, itu lebih elektronegatif dan dapat digunakan untuk
memvariasikan sifat elektronik obat tanpa hav bioisosteres efek sterik apapun.
Kehadiran fluor di tempat hidrogen yang labil secara enzimatik juga dapat
mengganggu reaksi enzimatik, karena C-Fbonds tidak mudah rusak. Beberapa
isosteres non-klasik telah digunakan dalam desain obat sebagai pengganti untuk
kelompok fungsional tertentu. Isosteres non-klasik adalah kelompok yang tidak
mematuhi aturan sterik dan elektronik yang digunakan untuk mendefinisikan isotop
klasik, tetapi memiliki sifat fisik dan kimia yang serupa. Bio isostere adalah
kelompok yang dapat digunakan untuk menggantikan kelompok lain dengan tetap
mempertahankan aktivitas biologis yang diinginkan. Sebagai contoh, kelompok
siklopropil telah digunakan sebagai bioisitik untuk kelompok alkena di prodrugs dan
antagonis opioid. Bioisosteres sering digunakan untuk menggantikan kelompok
fungsional yang penting untuk mengikat target, tetapi bermasalah dalam satu atau lain
cara. Misalnya, kelompok thiourea hadir sebagai kelompok pengikat penting pada
antagonis histamin awal, tetapi bertanggung jawab untuk efek samping beracun.
Menggantikannya dengan bioisoster memungkinkan interaksi pengikatan yang
penting dipertahankan untuk antagonisme histamin tetapi menghindari masalah.
Mengganti grup fungsional dengan bioisostere tidak dijamin untuk mempertahankan
aktivitas untuk setiap obat pada setiap target. Dalam beberapa situasi, penggunaan
bioisostere sebenarnya dapat meningkatkan interaksi target dan / atau selektivitas.
Misalnya, cincin pirol telah sering digunakan sebagai bioisoster untuk amida.

236 237 238

Memperkenalkan bioisostere untuk menggantikan kelompok yang bermasalah
melibatkan pengenalan kelompok fungsional lebih lanjut yang mungkin membentuk
interaksi mengikat ekstra dengan situs pengikatan target (Extension, bagian 13.3.2).
Sebagai contoh, peningkatan 10 kali lipat dalam aktivitas diamati untuk agen antiviral
ketika N -acylsulphonamide digunakan sebagai bioisostere untuk asam karboksilat
(Gambar 13.48). Kelompok N -acylsulphonamide memperkenalkan kemungkinan
interaksi ikatan hidrogen atau van der Waals lebih lanjut dengan situs pengikatan.
Isosteres transisi-state adalah tipe khusus dari isostere yang digunakan dalam desain
analog transisi-state. Ini adalah obat yang digunakan untuk menghambat enzim
(bagian 7.4). Selama reaksi enzimatik, substrat melewati keadaan transisi sebelum
menjadi produk. Diusulkan bahwa keadaan transisi terikat lebih kuat daripada
substrat atau produk, jadi masuk akal untuk merancang obat berdasarkan struktur
keadaan transisi daripada struktur substrat atau produk. Namun, keadaan transisi
secara inheren tidak stabil dan jadi isoster keadaan transisi adalah bagian yang
digunakan untuk meniru fitur-fitur penting dari keadaan transisi, tetapi yang stabil
terhadap reaksi enzim-katalis. Sebagai contoh, keadaan transisi dari hidrolisis amida
dianggap menyerupai intermediet reaksi tetrahedral yang ditunjukkan pada Gambar
13.49. Ini adalah diol permata, yang secara inheren tidak stabil. Satuan hidroksetilena
yang ditunjukkan adalah isostere keadaan transisi karena memiliki geometri
tetrahedral yang sama, mempertahankan salah satu gugus hidroksil, dan stabil
terhadap hidrolisis. Contoh lebih lanjut dari penggunaan isosteres transisi negara
diberikan dalam bagian 20.7.4, 20.8.3, dan 21.3.4, dan Studi Kasus 1 dan 2.
13.3.8 Penyederhanaan struktur
Penyederhanaan strategi yang biasa digunakan pada senyawa timbal kompleks
dan kompleks yang berasal dari sumber alami (lihat Kotak 13.2). Begitu kelompok
penting dari obat semacam itu telah diidentifikasi oleh SAR, adalah mungkin untuk
membuang bagian-bagian non-esensial dari struktur tanpa kehilangan aktivitas.
Pertimbangan diberikan untuk menghilangkan gugus fungsi yang bukan bagian dari
farmakofora, menyederhanakan kerangka karbon (misalnya menghapus cincin), dan
menghilangkan pusat asimetris.
strategi ini paling baik dilakukan dalam tahap-tahap kecil. Sebagai contoh,
pertimbangkan glukina produk alami hipotetis kami (Gambar 13.50). Kelompok-
kelompok esensial telah disorot dan kami mungkin bertujuan untuk mensintesis
senyawa yang disederhanakan dalam urutan yang ditunjukkan. Ini masih
mempertahankan kelompok esensial yang membentuk farmakofora.
Obat kiral menimbulkan masalah tertentu. Metode termudah dan termurah
untuk mensintesis obat kiral adalah dengan membuat rasemat. Namun, kedua
enansiomer itu harus diuji untuk aktivitas dan efek sampingnya, menggandakan
jumlah tes yang harus dilakukan. Ini karena enantiomer berbeda dapat memiliki
perbedaan kegiatan. Sebagai contoh, senyawa UH-301 (Gambar 13.51) tidak aktif
sebagai rasemat, sedangkan enantiomernya telah menentang aktivitas agonis dan
antagonis pada reseptor serotonin (5-HT 1A). Contoh lain yang terkenal adalah
thalidomide, di mana salah satu enantiomernya bersifat teratogenik (bagian 21.8.1).
Penggunaan rasemat tidak disarankan dan lebih baik menggunakan
enantiomer murni. Ini dapat diperoleh dengan memisahkan enansiomer dari obat
rasemat atau melakukan sintesis asimetris. Kedua opsi itu pasti menambah biaya
sintesis dan merancang struktur yang tidak memiliki sebagian atau semua pusat
asimetrik dapat
menguntungkan dan mewakili penyederhanaan struktur. Misalnya, agen
penurun kolesterol mevinolin memiliki delapan pusat asimetris, tetapi generasi kedua
agen penurun kolesterol telah dikembangkan yang mengandung jauh lebih sedikit
(misalnya HR 780; Gambar. 13,51; lihat juga Studi kasus 1).
Berbagai taktik dapat digunakan untuk menghilangkan pusat karbon asimetris.
Misalnya, mengganti pusat karbon dengan nitrogen telah efektif dalam banyak kasus
(Gambar 13.52). Ilustrasi ini dapat dilihat dalam desain inhibitor sintase thymidylate
yang dijelaskan dalam studi kasus 5. Namun, perlu dicatat bahwa pengenalan amina
dengan cara ini mungkin memiliki efek yang signifikan pada farmakokinetik obat
dalam hal log P, kebasaan, polaritas, dll. (lihat Bab 11 dan 14). Cara lain adalah
memperkenalkan simetri di mana awalnya tidak ada. Sebagai contoh, agonis
muskarinik (II) dikembangkan dari (I) untuk menghilangkan asimetri. Kedua struktur
memiliki aktivitas yang sama.
Strategi penyederhanaan telah diterapkan secara luas di banyak bidang kimia
medis, beberapa di antaranya dijelaskan dalam teks ini, misalnya agen antiprotozoal
(Studi kasus 3 dan 4), anestesi lokal (bagian 17.9), agen antibakteri (bagian 19.5.5.2),
agen antivirus (bagian 20.7.4.8), agen antikanker (bagian 21.2.1, 21.2.3.3, dan 21.5.2)
, antagonis muskarinik (bagian 22.9.2.2), dan opioid (bagian 24.6.3). Keuntungan dari
struktur yang lebih sederhana adalah mereka lebih mudah, lebih cepat, dan lebih
murah untuk disintesis di laboratorium. Biasanya, senyawa timbal kompleks yang
diperoleh dari sumber alami tidak praktis untuk mensintesis dan harus diekstraksi dari
sumber bahan bisnis yang lambat, menjemukan, dan mahal. Menghapus kelompok
fungsional yang tidak perlu juga dapat menguntungkan dalam menghilangkan efek
samping jika kelompok-kelompok ini berinteraksi dengan target lain atau secara
kimia reaktif. Namun, ada potensi kerugian dalam penyederhanaan molekul. Molekul
yang lebih sederhana seringkali lebih fleksibel dan kadang-kadang dapat mengikat
secara berbeda dengan target mereka dibandingkan dengan senyawa timbal asli, yang
menghasilkan berbagai efek. Yang terbaik adalah menyederhanakan dalam tahap-
tahap kecil, memeriksa bahwa aktivitas yang diinginkan dipertahankan pada setiap
tahap. Penyederhanaan yang berlebihan juga dapat menyebabkan berkurangnya
aktivitas, mengurangi selektivitas, dan meningkatkan efek samping. Kita akan
melihat di bagian berikutnya (bagian 13.3.9).

KOTAK 13.2 Penyederhanaan

Taktik penyederhanaan telah berhasil digunakan dengan kokain alkaloid.
Kokain memiliki sifat anestesi lokaldan penyederhanaannya menyebabkan
perkembangan anestesi lokal yang dapat dengan mudah disintesis di
laboratorium.Salah satu yang paling awal adalah procaine (Novocaine), ditemukan
pada tahun 1909 (Gambar 1). Taktik penyederhanaan juga terbukti efektif dalam
mendesain analog morfin yang lebih sederhana (bagian 24.6.3). Taktik simplifikasi
juga digunakan dalam pengembangan devazepide dari metabolit asperlicin mikroba.
Tulang benzodiazepine dan indole yang melekat pada asperlicin penting untuk
aktivitas dan telah dipertahankan. Baik asperlicin dan devazepide bertindak sebagai
antagonis dari utusan kimia neuropeptida yang disebut cholecystokinin (CCK), yang
telah terlibat dalam menyebabkan serangan panik. Oleh karena itu, antagonis
mungkin berguna dalam mengobati serangan semacam itu.
239 240 241
13.3.9 Rigidification dari suatu struktur
Rigidification dilakukan untuk meningkatkan aktivitas obat atau mengurangi
efek samping suatu obat. Gambar 13.54 menunjukkan cara rigidification pada suatu
konformasi aktif dari hipotesis neurotransmitter. Suatu molekul lentur dengan
beberapa ikatan yang dapat diputar akan menyebabkan sejumlah besar konformasi
atau bentuk. Salah satu konformasi ini dikenali oleh reseptor yang dikenali sebagai
konformasi aktif. Konformasi lainnya tidak dapat berinteraksi secara efisien dengan
reseptor dan konformasi menjadi tidak aktif. Namun, ada kemungkinan bahwa
reseptor berbeda yang ada mampu mengikat salah satu dari konformasi alternatif
maka model neurotransmitter dapat mengaktifkan dua reseptor yang berbeda dan
memberikan dua tanggapan biologis yang berbeda baik yang diinginkan ataupun yang
tidak diinginkan.

Badan neurotransmitter sendiri adalah molekul yang sangat fleksibel ,

sehingga mampu melepaskan badan neurotranmitter dekat dengan reseptor target
mereka, lalu dengan cepat menonaktifkannya sehingga mereka tidak melakukan
perjalanan ke reseptor lain. Namun pada obat mereka harus cukup kuat untuk
bepergian ke seluruh tubuh untuk akan berinteraksi dengan semua reseptor yang siap
menerimanya. Semakin fleksibel suatu molekul obat, semakin besar kemungkinan ia
akan berinteraksi dengan lebih dari satu reseptor dan menghasilkan respons biologis
lainnya (efek samping). Terlalu banyak flekibilitas juga buruk untuk bioavailabilitas
oral. Strategi rigidifikasi adalah membuat molekul lebih kaku, sehingga konformasi
aktif dipertahankan dan jumlah konformasi lain yang mungkin menurun. Ini dapat
mengurangi kemungkinan interaksi reseptor lain dan efek samping. Strategi yang
sama juga dapat meningkatkan aktivitas. Dengan membuat obat lebih kaku, maka
akan lebih mungkin untuk berada di konformasi aktif ketika mendekati situs
pengikatan target sehingga akan mengikat lebih mudah. Hal ini juga penting ketika
menyangkut termodinamika pengikatan. Sebuah molekul yang fleksibel harus
mengadopsi satu konformasi aktif untuk mengikat targetnya. Hal ini menghasilkan
penurunan entropi dan karena energi bebas pengikatan berhubungan dengan entropi
oleh persamaan ΔG = ΔH – TΔS. Setiap penurunan entropi akan berakibat buruk ΔG.
Lalu akan terjadi penurunan afinitas pengikatan (Ki), yang terkait dengan ΔG dengan
persamaan ΔG = −RTlnKi. Molekul yang benar-benar kaku, akan berada dalam
konformasi aktif dan tidak ada kehilangan entropi yang terlibat dalam pengikatan
pada target. Jika interaksi pengikatan (ΔH) sama persis dengan molekul yang lebih
fleksibel, molekul kaku akan memiliki afinitas pengikatan keseluruhan yang lebih
baik.

Menggabungkan kerangka dari sebuah obat yang fleksibel ke dalam suatu

cincin adalah cara yang biasa untuk mengunci konformasi untuk senyawa model,
analog yang ditunjukkan pada Gambar 13.55 akan sangat kaku. Sebuah cincin
digunakan untuk menguatkan pentapeptida asiklik yang ditunjukkan pada Gambar
13.56 adalah molekul yang sangat fleksibel yang bertindak sebagai inhibitor enzim
proteolitik untuk menguatkan struktur, dengan cara menghubungkan residu asparagin
dengan cincin aromatik dari residu fenilalanin untuk membentuk cincin makrosiklik.
Struktur yang dihasilkan menunjukkan peningkatan aktivitas 400 kali lipat. Cara
rigidifikasi serupa telah berguna dalam pengembangan agen anti-hipertensi cilazapril
dari kaptopril, dan pengembangan obat penenang etorphine. Mengunci suatu ikatan
yang dapat diputar menjadi cincin bukanlah satu-satunya cara struktur ter ridifikasi.
Suatu rantai samping yang fleksibel secara parsial dapat dikuatkan dengan
memasukkan gugus fungsi kaku seperti ikatan rangkap, alkuna, amida, atau cincin
aromatik.
Kotak 13.3 Cara rigidification dalam desain obat
Diazepine (I) adalah penghambat agregasi trombosit, dan berikatan dengan
reseptor targetnya melalui kelompok fungsional guanidine dan sistem cincin
diazepine. Kelompok ikatan ini dihubungkan bersama oleh rantai yang sangat
fleksibel. Struktur (II) dan (III) adalah contoh senyawa aktif di mana rantai
penghubung antara gugus guanidin dan sistem bisiklik telah dikuatkan sebagian oleh
pengenalan gugus fungsi yang kaku.

Rigidification juga memiliki potensi kerugian. Struktur yang kaku mungkin

lebih rumit untuk disintesis dan juga tidak ada jaminan bahwa rigidification akan
mempertahankan konformasi aktif, sangat mungkin bahwa rigidifikasi akan mengunci
senyawa tersebut menjadi konformasi yang tidak aktif. Kerugian lain melibatkan obat
yang bekerja pada target yang rentan terhadap mutasi. Jika mutasi mengubah bentuk
situs pengikatan, maka obat mungkin tidak lagi dapat mengikat, sedangkan obat yang
lebih fleksibel dapat mengalami konformasi yang berbeda yang dapat mengikat.
13.3.10 Pemblokir konformasi
Cara lain yang memiliki efek yang sama dengan rigidifikasi adalah penggunaan
pemblok konformasi. Dalam situasi tertentu, substituen yang cukup sederhana dapat
menghambat rotasi bebas dari ikatan tunggal. Misalnya, memperkenalkan substituen
metil ke antagonis dopamin (D3), antagonis dari struktur I akan memberikan struktur
II dan menghasilkan penurunan afinitas.

Rotasi bebas di sekitar ikatan antara kedua cincin tidak lagi memungkinkan
dan struktur tersebut mengalami konformasi di mana kedua cincin saling berpaut.
Dalam struktur I, rotasi bebas di sekitar ikatan penghubung memungkinkan molekul
untuk mengalami konformasi di mana cincin aromatik adalah co-planar yang
merupakan konformasi aktif untuk reseptor. Dalam hal ini, pemblokir konformasi
'menolak' konformasi aktif.
13.3.11 Desain obat berdasarkan struktur dan pemodelan molekul
Cara mendesain obat secara tradisional sering dilakukan tanpa pengetahuan
tentang struktur target, dan kemudian memberikan informasi tentang situs pengikatan
target. Suatu obat memiliki kelompok pengikatan yang penting, dimana harus ada
daerah pengikatan yang saling melengkapi yang ada di tempat pengikatan reseptor
atau enzim. Jika target makromolekul dapat diisolasi dan dikristalisasi, maka
dimungkinkan untuk menentukan struktur menggunakan kristalografi sinar-X.
Sayangnya, hal ini tidak mengungkapkan di mana situs pengikatan, dan jadi lebih
baik untuk mengkristal protein dengan inhibitor atau antagonis (ligan) yang dikenal
terikat ke situs pengikatan. X-ray crystallography kemudian dapat digunakan untuk
menentukan struktur kompleks dan ini dapat diunduh ke komputer. Software
pemodelan molekuler kemudian digunakan untuk mengidentifikasi di mana ligan dan
dengan demikian mengidentifikasi situs pengikatan. Selain itu, dengan mengukur
jarak antara atom-atom ligan dan atom-atom yang berdekatan di situs pengikatan
dapat mengidentifikasi interaksi pengikatan yang penting antara ligan dan situs
pengikatan. Setelah ini dilakukan, ligan dapat dipindahkan dari situs pengikatan
dalam silico dan senyawa timbal baru dapat dimasukkan ke dalam silico untuk
melihat seberapa baik kecocokannya. Daerah di situs pengikatan yang tidak ditempati
oleh senyawa timbal dapat diidentifikasi dan digunakan untuk memandu ahli kimia
medis sebagai untuk memodifikasi dan melakukan penambahan untuk merancang
obat baru yang akan menempati sisa ruang dan mengikat lebih kuat.

242 243

Obat baru yang menempati lebih banyak ruang yang tersedia dan mengikat
lebih kuat. Obat tersebut kemudian dapat disintesis dan diuji untuk kegiatan. Jika
terbukti aktif, protein target dapat dikristalkan dengan obat baru yang terikat ke situs
pengikatan, dan kemudian kristalografi sinar X dan pemodelan molekul dapat
digunakan lagi untuk mengidentifikasi struktur kompleks untuk melihat apakah
pengikatan berlangsung seperti yang diharapkan. Sebagai contoh dapat dilihat pada
Box13.4
Box13.4 Desain obat berdasarkan struktur Crizotinib
Desain obat berdasarkan struktur biasanya digunakan untuk mengamati
interaksi ikatan ligan dan untuk mengidentifikasi modifikasi yang akan menghasilkan
interaksi yang lebih baik dan aktivitas yang lebih besar. Pendekatan ini digunakan
dalam desain agen antikanker yaitu Crizotinib. PHA-665752 adalah titik awal untuk
penelitian ini dan telah diperoleh dari desain obat berdasarkan struktur senyawa
penuntun sebelumnya. Namun, ia memiliki berat molekul yang besar dan terlalu
hidrofobik untuk aktif secara oral. Struktur ini terkristalisasi dengan enzim target dan
telah diidentifikasi interaksi pengikatannya.
Cincin dihidroindolon yang membentuk dua ikatan hidrogen penting (donor
ikatan hidrogen dan akseptor ikatan hidrogen), serta cincin dichloroaromatic. Sebagai
hasil dari penelitian ini, bahwa kerangka yang jauh lebih sederhana, kurang
hidrofobik akan dirancang kerangka yg dapat memposisikan pengikatan yang penting
dengan cara serupa tetapi lebih efisien. Proses desain ini melibatkan fusi cincin,
pembelahan cincin, dan kontraksi rantai. Ketika struktur baru disintesis, mereka
ditemukan mengikat seperti yang diperkirakan, dan desain obat berdasarkan struktur
lebih lanjut digunakan dalam proses optimasi yang mengarah ke Crizotinib.
Proses desain struktur obat baru ini disebut desain de novo, yang berdasarkan
senyawa penuntun yang tidak diketahui kemudian dapat menjadi titik awal untuk
desain obat berdasarkan struktur.
Desain obat berdasarkan struktur tidak dapat digunakan dalam semua kasus.
Kadang-kadang target untuk senyawa penuntun mungkin tidak teridentifikasi dan,
bahkan jika memiliki, sulit untuk mengkristalkannya. Hal ini terutama untuk protein
yang terikat membran. Salah satu cara untuk mengatasinya adalah dengan
mengidentifikasi protein yang dianggap sama dengan protein target, dengan cara
dikristalkan dan dipelajari dengan kristalografi X-ray. Informasi struktural dan
mekanistik yang diperoleh dari protein analog tersebut kemudian dapat digunakan
untuk merancang obat untuk protein target.
13.3.12 Rancangan obat dengan spektroskopi NMR
Metode desain obat fokusnya tidak hanya pada desain senyawa penuntun,
tetapi juga dalam merancang senyawa penuntun yang kuat. Biasanya, desain obat
bertujuan untuk mengoptimalkan senyawa penuntun setelah ditemukan. Dalam
metode NMR, bagian-bagian komponen (epitop) dioptimalkan terlebih dahulu untuk
memaksimalkan interaksi yang mengikat, kemudian dihubungkan bersama untuk
menghasilkan senyawa akhir. NMR tidak dapat dikristalkan dan dipelajari dengan
kristalografi X-ray. Setelah struktur telah diidentifikasi, teknik pemodelan molekul
dapat digunakan untuk desain obat.
13.3.13 Unsur keberuntungan dan inspirasi
Sebagian besar obat-obatan yang saat ini beredar di pasaran dikembangkan
oleh campuran desain rasional, coba-coba, cangkok keras, dan keberuntungan murni.
Ada semakin banyak obat yang dikembangkan oleh desain rasional, seperti inhibitor
ACE, inhibitor sintase thymidylate, HIV protease inhibitor, penghambat
neuraminidase, pralidoxime, dan cimetidine, tetapi mereka masih dalam minoritas.
Akhirnya, ada beberapa kasus di mana penggunaan logika langkah-demi-
langkah modifikasi ke struktur gagal menghasilkan aktivitas yang meningkat secara
signifikan. Dalam kasus seperti itu, mungkin ada beberapa keuntungan dalam
mensintesis sejumlah besar struktur dengan substituen atau modifikasi yang berbeda
dengan harapan keberuntungan yang mencolok. Terobosan di sini adalah penemuan
struktur aktif yang mengandung dua substituen yang diketahui buruk untuk kegiatan
ketika hanya satu atau lainnya yang hadir. Ketika keduanya hadir, bagaimanapun, ada
efek sinergis yang menguntungkan.

13.3.14 Merancang obat untuk berinteraksi dengan lebih dari satu sasaran
Pendekatan yang lebih baik adalah merancang agen yang berinteraksi dengan
dua atau lebih target secara terkontrol untuk mengurangi jumlah obat yang harus
diambil. Ini dikenal sebagai penemuan obat multi-target (MTDD). Ada dua
pendekatan untuk merancang ligan multi-target-directed. Salah satunya adalah
mendesain agen-agen dari obat-obat yang dikenal dan farmakofor sedemikian rupa
sehingga agen baru memiliki sifat gabungan dari obat-obat yang terlibat. Pendekatan
lain adalah mulai dari senyawa penuntun yang memiliki aktivitas melawan berbagai
target, dan kemudian memodifikasi struktur untuk mencoba dan mempersempit
aktivitas ke target yang diinginkan.
13.3.14.1 Agen dirancang dari obat-obatan yang dikenal
Dalam pendekatan sebelumnya, obat-obatan individu telah dikaitkan bersama
untuk membentuk struktur dimer. Keuntungan dari pendekatan ini adalah bahwa ada
peluang yang baik bahwa dimer yang dihasilkan akan memiliki selektivitas dan
potensi yang serupa dengan obat-obatan individual asli untuk kedua target yang
dimaksudkan.
244 245
 Sedangkan kerugiannya dapat meningkatkan jumlah fungsional kelompok dan
perputaran ikatan, yang mungkin memberikan efek pada dimer dapat aktif atau tidak.
Ada juga masalah yang menyerang pada satu obat ke yang lain dapat memblokir
setiap komponen individual yang mengikat ke situs pengikatan targetnya. Namun
demikian, desain dimer telah berhasil dilakukan. Hal ini merupakan potensi besar
untuk dimer dalam penyembuhan pada penyakit Alzheimer. Enzim
acetylcholinesterase memiliki situs aktif dan situs pengikatan perifer, keduanya yang
memainkan peran dalam gejala penyakit. Dimers telah dirancang yang dapat
berinteraksi dengan kedua hal ini situs dan bertindak sebagai agen aksi.
Metode yang bagus untuk merancang obat aksi ganda adalah dengan
pertimbangkan pharmacophores dari dua obat yang berbeda yaitu dengan mendesain
struktur hybrid dan desain obat chimeric. Pada pertimbangkan struktur hibrida dari
dua pharmacophores digabung, obat semacam itu kemudian disebut hibrida obat-
obatan. Salah satu contohnya adalah ladostigil (Gambar 13.59), yang merupakan
struktur hibrida dari acetylcholinesterase inhibitor rivastigmine dan monoamine
oxidase inhibitor rasagiline.

13.3.14.2 Agen dirancang dari senyawa penuntun non selektif

Pendekatan kedua untuk merancang obat multi-target adalah dengan
mengidentifikasi senyawa penuntun yang sudah menunjukkan kemampuan untuk
berinteraksi dengan berbagai target. Poliamina linier cocok sebagai senyawa
penuntun yang ideal dalam pendekatan ini karena mereka memiliki beberapa
kelompok amina yang bisa bertindak sebagai kelompok pengikat yang baik untuk
target protein. Bahkan, fleksibilitas struktur berarti bahwa konformasi aktif
kemungkinan ada untuk sejumlah besar protein target.
POIN POIN
a. Pengoptimalan obat bertujuan untuk memaksimalkan interaksi antara obat
dengan sisi targetnya untuk meningkatkan aktivitas dan selektivitas, serta
meminimalkan efek samping.
b. Panjang dan ukuran substituen alkil dapat dimodifikasi untuk mengisi kantong
hidrofobik di tempat pengikatan atau untuk memperkenalkan selektivitas
untuk satu target di atas yang lain
c. Perpanjangan adalah strategi untuk kelompok fungsional ekstra yang
ditambahkan ke senyawa penuntun agar dapat berinteraksi di situs pengikatan.
d. Rantai yang menghubungkan dua kelompok penting bisa dimodifikasi
panjangnya untuk memaksimalkan interaksi setiap kelompok.
e. Sistem cincin dapat dimodifikasi untuk memaksimalkan interaksi melalui
strategi seperti ekspansi, kontraksi, variasi, atau fusion dengan cincin lain.
f. Isosteres klasik dan non-klasik sering digunakan di optimasi obat.
g. Penyederhanaan menyebabkan penghapusan kelompok fungsional dari
senyawa penuntun yang bukan bagian dari pharmacophore. Pusat-pusat juga
dapat dihapus untuk merancang obat-obatan itu lebih mudah dan lebih murah
untuk disintesis.
h. Rigidification berlaku untuk senyawa penuntun yang fleksibel dengan tujuan
untuk mengurangi jumlah konformasi yang tersedia sementara
mempertahankan konformasi aktif.
i. Pemblokir konformasi adalah kelompok yang diperkenalkan menjadi senyawa
penuntun untuk mengurangi jumlah konformasi yang bisa diadopsi oleh
molekul.
j. Desain obat berdasarkan struktur menggunakan kristalografi sinar-X dan
pemodelan molekuler berbasis komputer untuk mempelajari bagaimana
senyawa penuntun dan analognya mengikat ke target situs pengikatan.
k. Penelitian NMR dapat digunakan untuk menentukan struktur protein serta
dapat untuk merancang obat baru.
l. Serendipity memainkan peran dalam desain dan optimalisasi obat.
m. Ligan multi-target-directed dapat dirancang dengan menghubungkan atau
menggabungkan obat yang sudah ada, atau dengan memodifikasi senyawa
penuntun.