Pertemuan 9

Senyawa bertanda -> menghantarkan ke organ2

- Harus ada sumber yg akan diakivasi (unsur2) contoh Telurium dll. Target
yang akan diaktivasi ada yg monoisotopik dan multiisotopik.
Monoisotopik = 1 isotop saja (nomor massa yg berbeda) contoh
Yodium127, multiisotopik = di dlmnya mengandung isotop lain, lebih dari
1 isotop. Masalahnya bila isotop2 yang ada bila ditembak dengan neutron
maka yg 97 menjadi 98, dan yg 98 menjadi 99. Kelebihan monoisotopik
bagus karena hanya 1, kekurangannya mahal dan langka. Keberadaan
isotop lain bila diradiasi menjadi pengotor. Kelebihan multiisotopik lebih
murah namun banyak pengotor, sehingga dibutuhkan penanganan khusus.
Dari multiisotopik bisa dibuat menjadi monoisotopik yang disebut dengan
“pengayaan Isotopik” (enrichment) untuk menghilangkan isotop2 lain dan
fokus terhadap 1 isotop, membutuhkan proses yang mahal dan hanya
beberapa negara saja yang bisa melakukannya, menggunakan sentrifugasi
gas.
- Dalam menyiapkan sasaran bisa dalam bentuk logam, oksida, atau
senyawa kimia. Setelah itu dilakukan penimbangan tergantung
perhitungan berat massa. Lalu diwadahi (wadah untuk pelindung dan
wadah untuk iradiasi target), baik untuk pelindung dan iradiasi prinsipnya
kerapatan massa, rapat jenis harus tinggi untuk pelindung, wadah iradiasi
(wadah yg akan disinari neutron) syaratnya harus rapat jenisnya rendah.
Setelah itu diradiasi di dalam reaktor kemudian dipertimbangkan berapa
lama kita akan meradiasi (waktu optimal / ideal = 3 x waktu paruh, bisa
lebih atau kurang namun ada resiko) sehingga menjadi bahan radioaktif,
setelah itu dikeluarkan dari reaktor dan dibawa untuk diproses lebih lanjut,
masuk ke lab radioisotop.
- Untuk mendapatkan produk harus dilakukan proses lebih lanjut, contoh
Telurium menjadi Yodium, dimana proses tersebut untuk memisahkan
produk dari induk maupun pengotor, bisa dengan destilasi / presitipasi /
ektraksi / sublimasi. Produk yg didapatkan belum tentu bisa langsung
dipakai karena harus memenuhi syarat2 kemurnian untuk farmasi.
 Radioisotop primer belum tentu spesifik, sehingga harus direaksikan
dengan senyawa kimia lain, senyawa kimia ini sebagai zat penghantar ke
organ-organ yang diinginkan. Contoh hipuran yg spesifik terhadap ginjal,
teknisium yg akan dimasukkan ke tulang maka harus direaksikan dengan
Fosfor. Penghantar (senyawa kimia) ditandai dengan radioisotop primer
menghasilkan senyawa bertanda, senyawa bertanda yang memenuhi syarat
farmasi menjadi sediaan radiofarmasi.
- Quality control dilakukan untuk menentukan kemurnian sediaan
radiofarmasi. Setelah lolos dipackaging.
- Transportasi harus memenuhi persyaratan. Dibawa ke pengguna.
- Aplikasi : pertanian, rumah sakit, dll.
- Pengelolaan limbah terhadap zat2 dan benda2 yang kemungkinan terkena
zat2 radioaktif.

Reaktor – Akselerator – Fasilitas Produksi – Radioisotop primer – senyawa

bertanda.

Senyawa bertanda = unsur, senyawa, yg mempunyai gugus fungsi / unsur yg ada

dalam senyawa tersebut digantikan dengan radioisotope, yg bila memenuhi syarat
farmasi disebut radiofarmasi.

- Senyawa bertanda asli = tidak mengubah struktur

- Senyawa bertanda asing = berbeda dari semula, unsur penanda tidak ada
dalam molekul awal. Contoh molekul awal OH diganti Iodium.

Syarat :

- Pada saat labeling harus stabil di dalam molekul itu

- Tidak mengubah sifat kimia / biologi, sifat kimia bisa berubah tetapi yg
terpenting tidak mengubah sifat biologi!!!
- Prosedur penandaan harus sedemikian rupa sehingga bisa ditelusuri.
- Senyawa baru tidak menjadi toksik

Dasar penandaan :

- Sbg pengganti unsur di dalam molekul yg sifat kimianya identic (substitusi

/ exchange)
 - Pengganti unsur yang sama sekali berbeda
- Membuat kompleks, biasanya untuk senyawa bertanda teknisium karena
reaksinya kompleks, senyawa yg terbentuk benar-benar asing.

(lihat di ppt)

yg bulatan itu iodium, kalau iodium yg tadinya stabil itu digantikan salah
satunya / semuanya dengan iodium yg sama tetapi nomor massanya berbeda maka
disebut senyawa bertanda asli.

Senyawa bertanda asing contohnya tadinya OH yang diganti dengan Fluor

sehingga menjadi senyawa baru yang disebut senyawa bertanda asing.

Tc = jangan mengganggu molekul utamanya.

Hal yg perlu diperhatikan dalam membuat senyawa bertanda :

- Waktu paruh apakah untuk kedokteran, industri, dll. Untuk kedokteran

memerlukan radiasi monoenergi, untuk diagnosis juga sama.
Di UTS ditanyakan : bagaimana kita memilih radioisotop untuk
diagnsosis. Gamma – jarak jangkau panjang, beta – jarak jangkau pendek
cocok untuk pengobatan, maka akan terfokus pada organ yang kita beri,
untuk terapi cari isotop yang jarak jangkaunya pendek karena kita
mentransferkan energi dan tidak kemana2 (Linier Energy Transfernya
tinggi. Untuk diagnosis dipilih gamma karena jarak jangkaunya panjang,
LETnya rendah.
- Harus stabil tidak boleh terputus di dalam tubuh.

Proses membuat senyawa bertanda :

- Sintesis kimia
- Biosintesis , biasanya digunakan mikroba. Contoh cyanocobalamin tidak
bisa direaksikan seperti biasa, digunakan mikroba sebagai katalis. Seleum
metionin juga memakai mikroba.
- Pertukaran isotopic , ada subtitusi adisi dll
- Sintesis khusus, PET, modul synthesizer.

Sintesis kimia :
 - Penanganan khusus
- Tidak bisa dari molekul besar, harus dari molekul kecil contoh barium
karbonat sehingga dikembangkan dan didapatkan alkaloid. Banyak
terbentuk senyawa2 antara yang harus diperhatikan.

Reaksi pertukaran isotopic :

- Dikocok, divibrasi, dipanaskan, menambahkan katalis.

- Reaksi Grignard dll.

Biosintesis :

- Mikroba, enzim
- Kelebihan : bentuk persis
- Kesulitan : sulit untuk mendapatkan senyawa murni.

Sediaan Radiofarmasi / Radiofarmaka

Definisi : sediaan radioaktif yang memenuhi syarat farmasetika untuk digunakan

pada manusia untuk diagnosis / terapi. Bila dimasukkan ke dalam tubuh manusia
terdapat proses farmakokinetika dan farmakodinamika (LADME) liberasi ->
melepaskan unsur2 aktif dari komponen penunjang. Pemberian oral (contoh
Iodium 131 diminum untuk gondok), suntik, inhalasi (untuk kelainan paru2),
patch (untuk keloid, fosfor, atau untuk tumor2 atau luka ringan).

- Sediaan oral : NaI131 bisa dicampurkan aqua atau teh, dalam bentuk
kapsul gelatin, masalahnya pada dosis tidak bisa diberikan dalam dosis
besar karena oksidatif yang bisa merapuhkan kapsul. Ada trik formulasi,
kalau cair bisa ditambahkan penjerap (buffer) atau penyerap lain agar
kapsul tidak leleh / basah.
- Parenteral : 90% sediaan radiofarmasi berbentuk injeksi. Kit radiofarmasi
adalah suatu formula yang tidak mengandung bahan radioaktif contoh
amoksisilin sirup kering, itu disebut kit. Kadaluwarsanya kurang lebih 1,5
tahun, harus didampingi dengan radioaktif bila mau dipakai contoh Tc dari
generator dielusi dengan kolom, lalu suntikkan ke pasien.
 - Inhalasi : dihirup. Dalam bentuk partikel kecil, dengan alat khusus. Tc-
DTPA bisa masuk ke paru2.
- Patch : ditempelkan.

(lihat ppt) design inhaler.

P
Pertemuan 10

Kit = formula suatu sediaan yg siap pakai bila sudah ditambahkan zat radioaktif,
harus stabil karena akan disimpan dalam jangka waktu yg panjang (peran
pengawet penting). Bila ditambahkan zat radioaktif maka radiasi bersifat
oksidatif.

Waktu paruh ideal = bila penyuntikan salah maka bisa diulangi lagi
penyuntikannya karena Tc sudah meluruh dan telah dieksresikan.

Gamma murni untuk diagnosis tentu punya kelebihan dari sisi energi (LET),
LETnya kecil sehingga tidak merusak organ dan menyebar kemana-mana dengan
energinya yg ideal. Kalau alfa-beta jarak jangkaunya pendek sehingga terfokus
pada satu organ dan tidak menyebar, dalam artian lebih merusak organ.

7 adalah valensi yang paling stabil, dikarenakan multivalensi maka valensinya

bisa banyak maka Tc akan lebih mudah bereaksi dengan senyawa2 penghantar ke
organ target. Untuk membuat valensi lebih rendah maka harus direduksi ke
valensi2 yang lebih rendah supaya mudah bereaksi.

Sifat Tc sebagai logam yang kekurangan elektron dan bisa menerima elektron dari
donor proton. Bila Tc bereaksi dengan senyawa penghantar maka akan terbentuk
senyawa bertanda berbentuk kompleks khelat. NaTcO4 yang dihasilkan dari
ekstraktor dengan valensi 7 akan sulit bereaksi namun paling stabil, sehingga
harus diturunkan valensinya agar bisa bereaksi dengan senyawa penghantar
dengan mekanisme reduksi. Kit terdapat reduktor di dalamnya contoh SnCl2
(reduktor sangat kuat, paling banyak 1 mg/kit). Reduktor ini jangan sampai
teroksidasi agar tetap berfungsi sebagai reduktor, sehingga ditambahkan juga
antioksidan untuk menghambat oksidasi terhadap Sn.

Kinetika pertektenat :

- Tc bila diberikan secara oral maka akan segera diabsorbsi oleh tubuh
(contoh melihat iritasi di lambung dengan Tc+telur dengan kamera
gamma).
- Tc bila diberikan intravena, maka langsung diikat dengan protein
plasmatic secara reversible
 - Untuk ibu2 yg menyusui TcO4 bisa disekresikan ke air susu, disarankan
48 jam setelah prosedur imaging baru boleh kembali menyusui

Mekanisme mengapa suatu sediaan tertimbun dalam suatu organ2 tertentu (secara
biologi)

- (baca ppt)
- Fagositosis : untuk kasus2 tertentu, zat 2 bisa ditangkap seperti layaknya
amoeba
- Pengasingan : contoh darah merah yang ditandai dengan Tc terbentuk Tc-
RBC bila disuntikkan ke tubuh maka bisa mempelajari jumlah darah
dalam tubuh dengan teknik pengenceran tetapi bila RBC kita hancurkan
dengan pemanasan (heat damage) maka apabila ditambahkan Tc dan
disuntikkan ke tubuh maka tubuh menganggapnya sebagai zat asing
sehingga dialirkan ke limpa, maka di kamera gamma akan terlihatnya
limpa.
- Difusi pertukaran : di dalam organ2 ada zat2 tertentu, contoh di tulang ada
fosfor, kalsium, lalu belikan tc fosfonat ke dalam tubuh akan bertukar
dengan fosfat yang ada di tulang, sehingga Tc terikat pada tulang dan bisa
melihat tulang dengan kamera gamma.
- Mekanisme antigen-antibodi : anggaplah Tc antigen, di dalam tubuh kita
antibody, maka bisa bereaksi (khas dengan antibody tertentu)
- Ikatan reseptor : di setiap tubuh kita ada reseptor2 tertentu yang bisa
menangkap zat2 yang sesuai dengan reseptor tubuh kita
FAKTOR FISIKOKIMIA JUGA BERPENGARUH
- Otak : mol kecil, netral, lipofilik
- Jantung : mirip2 kation (kalium contohnya), lipofilik
- Hati : mol agak besar, koloid
(baca ppt)
Statik dan dinamik
Dinamik : mulai masuknya DTPA ke ginjal diikuti per periode waktu,
gambar yg ungu itu anatomi ginjal, sedangkan kurva itu proses kinetika di
ginjal. Arrival of tracer (masuknya sediaan), renal accumulation of tracer
(puncak), excretion of tracer into urine (penurunan), kurva dapat
 menolong memberikan gambaran fungsional organ. Bila kurva tidak
menurun (yang normalnya menurun) artinya waktu paruhnya panjang, bila
lurus terus mungkin ada kelainan ginjal, sehingga ditindaklanjuti dengan
pemeriksaan lain.

Metode penandaan :

- Direct labelling (penandaan langsung) bila zat yang mau ditandai mudah
bereaksi setelah Tc dikondisikan dalam valensi tertentu dengan suatu
reduktor. Sediaan sudah dalam bentuk Kit. Kit tinggal ditambahkan
dengan Tc dari ekstraktor dengan volume dan aktivitas tertentu, dikocok,
kemudian disuntikkan ke pasien.
- Exchange labelling (pertukaran) artinya kita membutuhkan ligan
perantara, biasanya untuk senyawa2 yang sulit bereaksi, ligan intermediet.
Prinsipnya Tc direaksikan dengan ligan (molekul kimia yang akan
direaksikan) maka terbentuklah TcDTPA contoh, lalu direaksikan dengan
ligan yang sulit direaksikan sehingga bertukar TcDTPA dilepaskan
sehingga ligan yang sulit akan berikatan dengan Tc tersebut. Tc Ligan
yang sulit juga bisa bereaksi dengan gugus2 fungsi.

Uji kemurnian radiokimia : sediaan harus murni tidak boleh ada pengotor
radiokimia. Isotop sama tetapi bentuk kimianya lain.
Pertemuan 11

Radioiodine (neutron irradiated)

Aktivitas iodium harus di dalam 4 sel. Hot sel/selul (box) -> karena di dalam
ruangan tsb kita mengerjakan zat2 radioaktif, jadi hot itu bukan dalam arti
sebenarnya karena maksudnya mengandung zat radiasi. Energinya cukup tinggi
sehingga unsur2 tsb harus dikerjakan ekstra hati-hati. Tangan-tangan tsb disebut
“manipulator”, dibutuhkan operator yang terampil.

Yodium yang paling banyak dipakai dalam bidang kedokteran :

- Siklotron (Iodium 123) dengan t ½ 13 jam dan energi gammanya 159 keV,
mirip2 dengan teknesium, banyak digunakan di luar negeri. Harga lebih
mahal.
- Iodium 125 mempunyai t ½ 60 hari dengan energi 35 keV, agak sulit
digunakan untuk diagnosis in vivo / terapi in vivo karena terlalu kecil dan
waktu paruhnya Panjang. Lebih banyak digunakan untuk diagnosis in vitro
(RIA/IRMA), untuk prostat kanker, brachytherapy.
- Iodium 131 paling banyak dipakai untuk terapi tiroid (kanker, gondok)
karena isotop ini mempunyai beta yang energinya kurang lebih 600-an
tetapi punya gamma 364 keV. Beta ideal untuk terapi karena mempunyai
linear energi transfer yang tinggi (jarak jangkau pendek) sehingga terfokus
pada organ yang dituju. Gamma dengan LET rendah digunakan sebagai
alat diagnostiknya dengan demikian iodium 131 double fungsi baik
diagnosis maupun terapeutik. Disebut juga teranostik radioisotope (terapi
dan diagnostic). Namun untuk diagnostic kurang disenangi karena dia
memiliki beta. Waktu paruh 8 hari.

Ketiga yodium ini bentuknya larutan (NaI).

Teknisium lebih kompleks karena bentuknya logam, terbentuk kompleks

khelat. Kalau yodium lebih simple dan reaksinya hanya ada 3 yg umum :

- Substitusi
 Yang tadinya tidak ada yodium menjadi ada yodium, terjadi labelled
tyrosine
- Exchange
Bertukar karena tadinya ada yodium 127 yang tidak aktif, yod 127 ditukar
dengan yod 131
- Adisi
Ikatan rangkap dalam asam lemak yang mudah dimasuki halogen,
sehingga yodium masuk ke ikatan rangkap

Sediaan radiofarmasi yang paling banyak adalah

- hipuran, yod 123/131, keuntungan yg 123 karena waktu paruhnya singkat,

tetapi siklotron yang agak sulit dan mahal. Hipuran lebih enak ditandai
dengan yod 131 , dapat menggeser kedudukan teknesium.
- I-MIBG masih banyak digunakan terutama di Jerman dan Belanda yang
mengalami neuroblastoma untuk pasien pediatric, di Indonesia juga ada
tetapi sedikit.
- Larutan NaY131 dll (baca ppt)

Hati-hati dalam menggunakan NaI131 karena mempunyai energi beta yang cukup
tinggi terutama untuk ibu hamil, sehingga ibu hamil tidak boleh menggunakan
sediaan ini karena embrio sensitif, untuk bayi boleh-boleh saja tetapi sebaiknya
dihindari. Konsultasikan dengan dokter sebelum menggunakan preparat iodium.

Iodium tidak terlalu banyak digunakan.

THERANOSTICS = 1 unsur yang punya double pemacar (beta dan gamma) bisa
untuk terapi dan diagnostik. Untuk terapi dibatasi pada internal radiation therapy
(tidak untuk external).

Merger antara therapy dan diagnostic, 1 sediaan dengan double function. Kalau
mau terapi dicoba diagnostiknya dulu, baru bisa ditingkatkan dosisnya untuk
terapi, atau bisa keduanya secara langsung.

Diagnostic = kemampuan untuk mendefinisikan keadaan penyakit, dipelajari,

setelah tau masalahnya dilanjutkan dengan terapi. Terapi = kemampuan
memberikan efek pada pengobatan penyakit tertentu.
Perkembangan berikutnya muncul formulasi sediaan2 yang didesign =
nanoteknologi. Lebih spesifik = nanotheranostics.

INTERNAL RADIATION THERAPY = in vivo = radiasi di dalam tubuh

Radiasi bisa natural (alamiah) atau buatan, yang di alam tidak dipakai karena
ratusan ribu tahun dan pemancar2 yang tidak spesifik, sulit karakteristiknya.
Untuk tujuan kedokteran akan lebih baik membuat radiasi agar memenuhi
prasyarat farmasetik. Radiasi yang dibuat dengan reactor dan akselerator yang
digunakan dalam bidang kedokteran (radiasi pengion).

Radiasi yang mengionkan contohnya electron, alfa, beta, xray, dan gamma = biasa
dipakai untuk bidang kedokteran. Gelombang radio, microwave, dll = tidak bisa
digunakan dalam bidang kedokteran karena kecil kemungkinan bisa mengionkan.

NUCLEAR MEDICINE THERAPY

Definisinya adalah bidang dimana radioaktif material / sediaan digunakan untuk

treatment pada kondisi tertentu. Internal radiotherapy. Awalnya yang terkenal
adalah tiroid (biasa diobat dengan pemberian iodium 131) karena transport aktif,
difusi pasif, dll, transport aktif dari yodium 131 karena tiroid membutuhnya
yodium (kalau menangkap iodium maka akan menjadi tiroksin). Perkembangan
berikutnya munculah isotop2 generasi (sebenarnya sudah lama) tetapi karena
munculnya baru-baru disebutnya second generation radioisotope = Sm, Re, Dy,
Ho -> harus ditandakan / direaksikan agar bisa masuk ke target organ yang
diinginkan. Semua isotop kalau mau dihantarkan ke organ2 tertentu harus dibuat
senyawa bertanda.

Di internal radiation therapy ini, pengelompokannya ada yang :

- Targeted radiotherapy : ke reseptor, langsung ke target, atau antibody yang

ditandai (monoclonal antibody) langsung ke tempat yang diinginkan.
- Metabolic radiotherapy : ikut metabolism, terakumulasi pada organ tujuan
- Molecular radiotherapy : harus ada molecular site, kedudukan yang dapat
menangkap radiasi. Molecular tertentu yang mempunyai site, contoh
reseptor
 Penghantaran ke organ yang kita tuju agar tidak menyebar kemana-mana,
selektif, terakumulasi di organ tertentu.

Pemberiannya : local, loco-regional (setengah sistemik dan local), sistemik

(beredar di dalam tubuh).

Mekanisme penghancuran sel (tujuan internal radioterapi adalah penghancuran

sel2 kanker, mirip terapi kimia / chemoterapi) : sel normal kemudian setelah
diberi isotop maka terjadilah penyusutan / sel shrinkage, sel kanker blebbing
(melepuh) , metabolism sel kanker terganggu sehingga collapse, kemudian
apoptosis dan lisis.

Syaratnya harus targeted tentu harus ada pembawanya / vehicle yang

membawa ke target sasaran tadi,

- harus selektif kendaraannya seperti angkot.

- Repetisi / berulang = tergantung jenis kanker dan keparahan tingkat
penyakit
- Kalau masuk ke organ tertentu, persentase harus tinggi, tertimbun tinggi.

Tipe pemberian :

- Imunoterapi (RIT) = monoclonal antibody

- PPRT = peptide, untuk somastotatin
- Paliasi = biasanya kalau kejadian metastate kanker yang sudah berlanjut,
bisa menahan rasa nyeri. Petidin morfin bisa adiksi karena itu alternatifnya
memberikan isotop bersifat paliatif (menahan rasa nyeri)
- Synovectomy = untuk pengobatan radang sendi
- Brachy-therapy = isotop sumber tertutup
Sumber tertutup =tidak ikut metabolism, tidak menimbulkan kontaminasi

Beberapa sediaan yg digunakan untuk terapi, harus ada penghantar. Di gambar ppt
untuk tulang (Sm, Re memakai EDTMP / HEDP , senyawa fosfat karena di tulang
ada senyawa fosfat).
Aplikasi radionuklida, senyawa pembawa selektif terakumulasi pada target yang
kita sasar. Idealnya harus cepat metabolismenya. Agen / sediaan harus betul-betul
selektif jangan sampai mengenai organ yang sehat (restricted) = focus di target.

Masalahnya pada aplikasi hingga hari ini belum ada yang ideal. Dari sisi nuklida /
isotopnya, alfa dan beta LET tinggi jarak jangkau pendek sayangnya ordenya itu
milimeter padahal untuk sel2 tumor tertentu kecil (mikron) sehingga apabila
diberikan beta / alfa ini akan mengenai organ sehat di sekitarnya. Kalau demikian
mengapa tidak mencari alfa saja? Sampai hari ini belum banyak carrier alfa yang
ideal dan kebanyakan alfa itu logam seperti bismuth yang toxic terhadap tubuh.
Literatur menyatakan tidak ada masalah yang agak beda dengan yang external.
Kita harus tetap antisipasi (ALARA) untuk terapi karena radiasi bisa
menimbulkan efek:

- Efek stokastik = efek yg ditimbulkan dalam jangka waktu yang tidak bisa
diprediksi setelah puluhan tahun kemudian, efek tidak diketahui oleh
radiasi atau mungkin dari lingkungan, atau sebaran2 penyakit lain.
- Efek non stokastik = gejala yang muncul segera timbul setelah diberi zat
radioaktif, contoh mata merah, mual2, muntah, efek determinan

Contoh beberapa sediaan terapi

- Fosfor32 = digunakan untuk kanker darah (sumsum tulang) terlalu banyak

sel darah merah. Untuk keloid atau terapi loco-regional
- Insoluble chromic phosphate (suspense) sebagai side effect dari tumor
yang bisa menimbulkan sakit, diberikanlah sediaan ini
- Synovectomy agent : sediaan Au198, dll, pengobatan untuk terapi cairan
synovial.

Dalam memilih agen untuk terapi yang berperan penting adalah biodistribusi,
sediaan akan terakumulasi dimana. Ketika diberikan mengikuti pola ADME. Kita
harus mempelajari dengan betul terakumulasi dimana. Isotop-senyawa yang
ditandai harus match dan waktu paruhnya.

Iodine 131 mempunyai t ½ 8 hari, punya beta dan gamma, yang paling banyak
digunakan untuk terapinya. Saat ditemukan awal untuk memperbaiki fungsi
kelenjar tiroid (hipertiroid, tumor tiroid) kemudian berkembang ke sediaan2
berikutnya.

Biasanya gangguan tiroid banyak ditemukan di wanita. Tentu perkembangan dari

kanker ini lambat karena itu penting mengetahui lebih dini agar bisa
ditindaklanjuti dengan segera, theranostik, diagnostic dulu baru terapi.

Contoh gambar ppt yg sebelah kiri kelenjar tiroid ada pembesaran sebelum
diberikan. Yang sebelah kanan diablasi. Lihat ppt

Apakah safe radiactive?

- Efek stokastik yang tidak bisa dipastikan

Dibuktikan oleh Acchan Mia diatas 1 Curie lama pengobatannya, masih sehat.
Menunjukan bahwa tidak ada signifikansi terhadap efek bahaya dari radioaktif.

Pandangan-pandangan bahwa :

- Improve quality of life , contoh tiroid dengan iodium

Terapi samarium (generasi ke 2) paling banyak digunakan, juga Renium. Harus

ada penghantar, paling banyak digunakan sebagai paliatif agent dari kasus
metastatis kanker, menjalar hingga ke tulang. Ditandakan ke senyawa fosfonat
contoh EDTMP.

Bagaimana kerja sel kanker?

Mekanisme apoptosis tetapi ternyata bisa juga mengatasi inflamasi terutama untuk
artritis. Peran radioaktif cukup menjanjikan.

Radiosynovectomy disuntik pada sendi.

BRACHYTHERAPY

Penggunaannya dengan sumber tertutup, bekerja local. Brachy = short distance.

Isotop2 dalam tertutup kedap dan harus pakai aplikator, kalau sediaan terbuka
penghantarnya senyawa kimia. Masalahnya hanya dalam pewadahan dan
pembuatan sumber.
Dengan alat ini bisa dimasukin ke prostat / serviks, nanti isotop akan diam disitu
tetapi isotop itu bisa ditarik lagi dari situ. Sumber tertutup / tidak ikut
metabolisme. RALS (Remote after loading system), cara memasukannya seperti
sonde.

Apakah harus stay di hospital?

- Kalau pakai sumber terbuka, dikhawatirkan untuk lingkungan sehingga

harus di RS khawatirnya kontaminasi radioaktif
- Kalau pakai sumber tertutup aman-aman saja sehingga tidak harus stay di
hospital

Lihat ppt sisanya pegel

Pertemuan 12

Uji kualitas Radioisotop = kaitannya dengan kemurnian

- Kemurnian isotop (radionuklida)

- Bentuk kimia (radiokimia)

Harus memenuhi syarat farmakope, harus melihat cara-cara farmasetik lain seperti
pH, organoleptis, fisika, biologi (sterilitas, pirogenitas). Uji kualitas harus dimulai
dari awal (inventory control) / sejak bahan baku -> harus semurni mungkin agar
tidak muncul pengotor baru.

Uji kualitas sediaan : penyiapan reaksi

Uji biologi mirip dengan konvensional

Uji Organoleptik = dilihat tidak boleh terlalu dekat harus memakai pelindung
kalau-kalau ada pengotor, ukuran koloid, suspense tidak boleh terjadi cracking
creaming. Kalau solid perubahan warnanya harus sesuai dengan karakter.

Radioaktivitas = tergantung dosis harus dicatat pada saat dispensing melakukan

alat ukur jgn sampai berlebih/berkurang.

PENGOTOR RADIOKIMIA

Adalah jumlah/persentase radioaktif dalam bentuk kimia lain, isotopnya sama Tc

tetapi bentuk kimianya lain. Sumber : pemisahan tidak sempurna, pemurnian, dll.
Dampaknya :

- Poor labeling : saat menandakan kalau ada pengotor maka tidak sempurna
pembentukannya (kurang dari rendemen yang seharusnya)
- Poor quality imaging : gambar yang diharapkan bagus menjadi kabur
karena masuk ke organ lain
- Patient radiation exposure : penyebaran kemana-mana sehingga paparan
radiasi menyebar
- Kesalahan diagnosis : bukan organ yg rusak tetapi sediaannya yang rusak
 - Efek toksik : logam berat yang digunakan, nilai2 toksisitas tertentu bila
nyebar ke tempat yg tidak kita harapkan

Radiokimia (bentuk kimia lain) pada saat penandaan, contoh DTPA, DMSA,
ECD, dll harus ada reduktor (SnCl2) yang bisa menurunkan valensi Tc untuk
memudahkan reaksi kemudian dicek pH baru ditambahkan sediaan Tc dari
generator, kemudian dikocok dan jadi. Setelah terbentuk kemudian diuji, yg
umum dengan kromatografi misalnya dengan kromatografi kertas atau TLC, kalau
HPLC harus hati-hati. Teknisnya kalau kromatografi kita siapkan kertas
kromatografi/TLC kemudian kertasnya itu kita buat tanda (fragmen) kemudian
dibagi2 dan beri tanda mulai dari bawah (misal per 1 cm), mengapa harus ada -1
dan -2? Pada saat ditotolkan dan dicelupkan, mungkin dia akan meleber ke bawah
artinya penyerapan (ke bawah) jadi dikhawatirkan kalau ditotolkan ke titik 0 maka
ada penyebaran ke bawah, jadi bisa keliatan yang penyebaran ke bawahnya itu.
Kalau untuk sediaan2 baru kita harus tau Rf ada dimana, maka harus
disimulasikan terlebih dahulu. Totolkan ke titik 0 sedikit saja (tidak mungkin
menggunakan penampak noda) karena kadarnya sangat kecil sekali. Kemudian
dikeringkan dan masukan ke bejana kromatografi, celupkan dari mines 2, lalu naik
sampai ujung (jangan lewat dari 10). Potong2 fragmen kemudian diukur di alat
deteksi tentu yang bisa mengukur zat radioaktif, ukur tiap masing2 fragmen. Cara
mengukurnya disebut single channel analyzer (penganalisa saluran tunggal).
Angka yg muncul adalah besaran aktivitas, dicatat. CpM (count per minute).
Jumlahkan hasil cacahan tersebut (angka total) dianggap 100%. LIHAT PPT
PERHITUNGAN PENGOTOR RADIOKIMIA UNTUK LEBIH JELASNYA

Biological Test

- Untuk membuktikan steril kita belajar mikrobiologi = buat perbenihan

pada agar, untuk jamur 1 minggu, untuk mikroba bisa 1 hari
- Tes pyrogen , cara membuat sediaan bebas pyrogen ? pyrogen harus
dipanaskan dan disaring , ditambahkan karbon aktif.
1. Kelinci 3 ekor disuntikan injeksi (intravena) catat bila ada kenaikan
suhu
 2. USP = limulus (LAL) = reaksi pengendapan tetapi sering ada false
positive
- Toxicity = akut, subkronis, kronis, FI, OECD
- Sediaan baru wajib biodistribusi dan farmakokinetik

Konvensional harus mengambil darah yg agak banyak, kalau dengan bantuan

isotop maka setelah menyuntikan kita cukup mengambil 1 tetes darah dari
ekornya yang ditampung di kertas perkamen kemudian ditimbang nanti
dihitung, dikembalikan ke gram, diukur dengan single channel analyzer untuk
mengukur 1 isotop saja. Periode waktu sampling idealnya sampai 72 jam.
Kurva farmakokinetik paruh waktu distribusi dan eliminasi dll.

Biodistribusi harus dibedah untuk mengukur akumulasi di masing2 organ,

diambil masing2 tiap organ, dicacah dengan alat single channel analyzer, per
gram organ / per organ. Makin tinggi penimbunan maka menguntungkan.

Test mutagenic : Ames Test

Pertemuan 13

IN VITRO

NAA (analisis kandungan mineral) dan AAN

RIA dan IRMA

- NAA
Prinsip aktivasi sama dengan membuat isotop. Misal ada bahan di cemaran
lingkungan, kasus toksikologi, masalah gizi pada dasarnya yang bisa
ditentukan dengan NAA adalah kandungan mineral (logam).
“AKTIVASI”, unsur2 yg trdapat dalam sampel diradiasi dengan neutron
=> direaktor, setelah teradiasi sehingga bahan2 tersebut menjadi aktif dan
diukur dengan alat multi channel analyzer. Setiap unsur radioaktif punya
sidik jari yang dinyatakan dengan “energi”, bisa dianalisis baik kualitatif
maupun kuantitatif.
Sampel => neutron => aktif (eksitasi, meluruh, melepaskan gamma) =>
energi => diukur dengan multi channel analyzer
Sampel : makanan, dll, diwadahi dengan polyoxyethylen, bisa
menggunakan aluminium juga tetapi radiasi hanya sebentar
Kurva-kurva yang menunjukkan energi spesifik untuk setiap unsur. Unsur
titanium, dll bisa kelihatan => energi terbuka semua , kalau single channel
hanya bentuk 1 energi saja. Kemudian lihat preference (literatur) maka
bisa menentukan energi apa itu (kualitatif)
Untuk kuantitatif menghitung luas puncak (sama dengan menghitung
AUC). Indonesia termasuk yang terhebat di bidang ini di seluruh Asia
(untuk pengukuran NAA).
Sensitifitas bisa sampai 1 picogram.
Bisa untuk logam, komponen anorganik, hewan, tumbuhan, minyak, air
dll.
- RIA – IRMA => reaksi imunologi
Radioassay = kalau menggunakan radioaktif sebagai unsur penanda,
pengikatnya adalah antibody. RIA pengikatnya antibody, kalau IRMA
pengikatnya kebalikannya. Antigen a antibodinya harus a, harus punya
site, kedudukan (spesifik). Contoh antigen TBC untuk antibody TBC.
Radioreseptor-assay, pengikatnya protein, CPBA dll. RIA-IRMA
digunakan untuk menganalisis hormon dalam tubuh (pico, nano) kalau
memakai konvensional agak sulit.
Jangkauan analisisnya sensitive, RIA bisa 10 nmo/L-100pmol/L.
Aplikasi RIA-IRMA : paling banyak di imunologi. Isotop yang digunakan
berbeda dengan pengerjaan in vivo. Menggunakan WAKTU PARUH
YANG PANJANG karena reaksi kimia yang di luar tubuh, contoh
Yodium, Cobalt, dll. Prinsip : antigen-antibodi.
Hormon di tubuh manusia sangat banyak bisa memakai imunologi yang
lain, tetapi khusus T3 T4, TSH paling baik dalam teknik RIA-IRMA.
Seperti biotest, prodia dll kalau ingin mengetahui fungsi tiroid = T3, T4,
TSH maka menggunakan teknik analisis RIA IRMA.
RIA = teknik analisis untuk kandungan zat senyawa / metode diagnosis IN
VITRO menggunakan prinsip imunologi dengan memanfaatkan
radioisotope sebagai perunut.
1. Metode spesifik, reaksi imunologi (sifat spesifik antara antigen dan
antibodi)
2. Sensitif karena menggunakan radioisotop (dalam jumlah yang sangat2
kecil bisa dideteksi), ordenya hanya nanogram dll jarang2 miligram.

Prinsip RIA

1. Spesifik
2. Reaksi kompetisi, antigen bertanda yang diketahui dengan antigen
yang tidak bertanda, contoh kita ingin menentukan hormon tiroid (T4),
t4 akan bereaksi dengan antibodi tetapi untuk menghitung dan
memudahkan kadar t4 maka kita butuh bantuan senyawa bertanda t4
(jadi t4 lain) untuk bisa bereaksi bersaing memperebutkan antibodi.
 HARUS ADA ANTIGEN RADIOAKTIF. Yang kita akan tentukan itu
antigen tidak bertanda.

Yg bolong2 itu antigen yang ada dalam sampel darah yang akan
ditentukan kadarnya, Ab itu antibodi, antigen tidak bertanda bereaksi
dengan antibody, antigen lain (yang bola kuning itu) ditandai dengan sifat
yang sama kemudian ditambahkan antibody dan bereaksi => sifat antigen
yang ditandai dan tidak itu sama-sama bereaksi (REAKSI
PROPORSIONAL) antigen yang ditangkap harus sama antar antigen
bertanda dan tidak bertanda. Antigen bertanda itu biasanya jumlahnya
sudah diketahui misal 5 mCi.

RIA – IRMA dijual dalam bentuk kit, tergantung apa yang akan dideteksi.
Di dalama kit itu ada standar (pembanding), antigen bertanda, antibody,
serum bebas hormon (agar netral tidak terganggu), pereaksi pemisah (di
contoh reaksi yang atas itu ada yang terikat dan ada yang terikat, maka
harus dipisahkan), QC pool sera / serum kontrol. Serum kontrol tiap
negara bisa berbeda.

Antigen yang ditandai dengan isotop berbeda dengan in vivo. Kalau untuk
in vivo tidak boleh toksik. Kalau in vitro waktu paruhnya rata-rata Panjang
berbeda dengan in vivo. H3 mudah bereaksi tetapi mudah lepas / tidak
stabil, kalau karbon kuat ikatannya namun sulit membuatnya harus dimulai
dari barium karbonat. Yodium131 hanya 8 hari sehingga lebih baik tidak
digunakan karena akan terburu-buru, untuk 1x running harus menunggu
beberapa pasien. Cari isotop yang waktu paruh panjang dan pemancar
gamma. Yang paling banyak digunakan dan mudah adalah yodium125.

Iod125 :

1. Aktivitas tinggi namun bobot kecil, mcCi

2. Mudah bereaksi dengan molekul lain
3. Waktu paruh cukup ideal 60 hari
4. Gamma murni dan mudah dideteksi, energi rendah 35keV.
Keuntungannya paparan bagi pekerja radiasi sangat kecil, selain
 perhatikan ALARA namun karena paparannya sangat kecil sehingga
bisa disesuaikan ALARAnya.

ANTIBODI

T4 disuntikan ke dalam tubuh hewan maka si tubuh hewan akan membuat

antibody terhadap T4, syarat antibody harus punya kedudukan yang
spesifik agar bisa menangkap yang spesifik (harus klop). Biasanya
dilakukan terhadap hewan (booster = suntikan berulang) bisa 3 hari sekali
dalam 1 bulan ½. Tidak semua antigen bisa menumbuhkan cepat antibody,
syarat : molekul besar, contoh T4 BMnya 300-an, sehingga tidak punya
potensi untuk meningkatkan antibody, maka harus dibesarkan molekulnya
dengan adjuvant / dicouplekan dengan serum albumin sehingga
pembangkitan antibody bisa lebih cepat. Setelah terbentuk antibody harus
dicek darah hewan tersebut, titer = kadar, afinitas = penggabungannya
spesifik tidak. Titer antibody adalah pengenceran dimana dihasilkan ikatan
dan total (yang diberikan) harus lebih dari 50% yang diukur B/T. Titer
antibody 1/1000, artinya dengan pengecenceran 1000x dihasilkan B/T
50%.

Antibody harus spesifik dan aviditasnya tinggi.

Prosedur pemisahan :

1. Elektroforesis
2. Kromatografi kolom
3. Adsorpsi = charcoal
4. Pengendapan
5. Imuno-presipitasi
6. Solid phase-antibodi

Pemisahan jangan sampai mengganggu keseimbangan ikatan, pengaruh

matriks harus sekecil mungkin, metode spesifik, tepat dan mudah.

Metode spektrofotometri :
1. membuat kurva kalibrasi, sumbu x (konsentrasi) sumbu y (aktivitas
yang terikat disbanding total/bebas).
2. Cuplikan (darah pasien) sebaiknya plasmanya.
3. Inkubasi pada 37 derajat
4. Dilakukan pemisahan dan diukur radioaktifnya yang diendapkan dan
supernatannya.

Prosedur RIA/IRMA kesalahannya pada design, keterampilan operator,

kalibrasi, masalah pemipetan.

Proses pipettingnya bisa otomatis sekaligus seperti gambar di ppt,

pengukuran memakai alat otomatis. 1 kit untuk 50 sampel – 100. Baik
dengan RIA-IRMA lebih banyak soal pipetting, radiasi kecil sehingga
proteksinya bisa minimal, limbahnya juga sedikit.

Beda RIA IRMA (lihat ppt aja ya)

Proses analisis RIA : preparasi plasma, masukan sampel ke tabung,

masukan senyawa bertanda ke semua tabung beserta antibodi agar
bereaksi, inkubasi setelah inkubasi akan bereaksi masukkan reaksi
pemisah agar terjadi pengendapan (yang mengendap yang terikat dengan
plasma), dilakukan sentrifugal didekantasi (yang disupernatan yang tidak
terikat), dibuat kurva kalibrasi. Sumbu x (konsentrasi antigen) sumbu y
aktivitas (b =binding, t=total yang terikat dan tidak), baru setelah itu
mengerjakan sampel ulang dari awal. Lihat ppt selanjutnya untuk lebih
jelasnya.

Cara penentuan lihat ppt juga

Misal untuk kurva kalibrasi :

Konsentrasi t4 5 Ag (5 nanogram / mL), di tabung kedua 10

nanogram/mL, dst, diplotkan pada sumbu x. kemudian siapkan antibody
yang telah diketahui (contoh 6 semua), agar terjadi reaksi kompetisi maka
kita tambahkan ke dalam tabung itu antigen yang telah ditandai (telah
diketahui jumlahnya contoh 5 mCi) => ke setiap tabung harus sama.
Kemudian reaksikan dengan inkubasi maka akan terbentuk reaksi
proporsional. Yang dibaca yang abu2 contoh yang no 1 itu 3 yang terikat
dan totalnya 5, jadi 3/5. Trus lihat yang tabung lain juga tapi lihat yang
warna abu.

Limbah walaupun kecil harus tetap dikelola

ALARA harus kita pegang

Di RS ada bahaya internal dan eksternal. Kelengkapan prasarana dan

sarana pengelolaan limbah harus terpenuhi, dibekali pengetahuan tentang
radiasi. Prinsipnya :

Radiasi bisa menimbulkan bahaya stokastik dan non. Di tubuh kita banyak
mengandung air, oksidasi terhadap air di dalam tubuh kita.

DELAY, DECAY, MINIMIZE

Gas = menguap, pada saat menguap, pasang filter bertingkat sehingga

filternya menjadi radioaktif dikumpulkan filter padat itu

Cair = perkecil volume dengan diuapkan, pengendapan padat dan filter

Solid = dibakar dan yang tidak bisa dibakar dipisahkan maka yang tidak
bisa dibakar harus dikompaksi (perkecil volume)