HUBUNGAN STRUKTUR-

AKTIVITAS
SENYAWA ADRENERGIK DAN
ANTIADRENERGIK
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
SENYAWA ADRENERGIK
Sistem saraf adrenergik menghasilkan dua tipe respons :
 -adrenergik : menimbulkan vasokonstriksi otot polos,
dan respons hambatan, seperti relaksasi otot polos usus.
Reseptor : -adrenoseptor.
 β-adrenergik : menimbulkan respons hambatan, seperti
relaksasi otot polos dan vasodilatasi otot rangka,
kemungkinan menimbulkan rangsangan, seperti
meningkatkan kontraksi dan kecepatan jantung.
Reseptor : β-adrenoseptor.
 Hubungan struktur dan aktivitas
HO 3
OH 
Struktur umum : HO CH CH NH R
4 
R'

Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas:

1. inti feniletilamin;
2. substituen 3-hidroksi atau 3,4-dihidroksi fenolat pada cincin;
3. gugus β-hidroksi alifatik  stereokimia sebidang dengan gugus
hidroksi fenolat;
4. substituen kecil (R' = H, CH3 atau C2H5) dapat dimasukkan
pada C rantai samping, tanpa mempengaruhi aktivitas agonis;
5. atom N minimal mempunyai satu atom hidrogen (R = H atau
gugus alkil).
 Tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan
berhubungan dengan aktivitas adrenergik.
 Gugus hidroksi fenol memperkuat interaksi obat dengan
reseptor β-adrenergik melalui ikatan H / elektrostatik.
Hilangnya gugus  aktivitas β-adrenergik , aktivitas -
adrenergik tetap.
 Cincin aromatik : terikat reseptor melalui ikatan van der
Waals dan transfer muatan, penting untuk aktivitas β-
adrenergik, tidak penting untuk aktivitas -adrenergik.
 Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer (-)
mengikat reseptor secara serasi  (-) epinefrin 45 x lebih
aktif sebagai bronkodilator dibanding (+) epinefrin, dan
(-) isoproterenol 800 x lebih aktif dibanding isomer (+).
 Atom C- rantai samping feniletilamin dapat
membentuk karbo kation yang menunjang interaksi
obat-reseptor.
 Gugus amino penting untuk aktivitas -adrenergik,
karena dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan
gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik.
Penggantian gugus amino dengan gugus OCH3 
aktivitas adrenergik (-).
 Substituen gugus alkil besar pada atom N meningkatkan
afinitas senyawa terhadap β-reseptor dan menurunkan
afinitas terhadap -reseptor.
 Peran R-stereoselektivitas > pada β-reseptor.
 β-Agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip,
yang terlihat pada struktur isoproterenol, tipe perangsang
β-adrenergik, dan propranolol, tipe pemblok β-adrenergik.

HO
CH3 CH3
HO CH CH2 NH CH O CH2 CH CH2 NH CH
OH CH3 OH CH3

Isoproterenol Propanolol

Pada -agonis dan -antagonis kemiripan struktur kecil,

karena mengikat reseptor pada sisi yang berbeda.
 Lands (1967)  ada dua subtipe β-reseptor : β1
dan β2.
β1-adrenoseptor terdapat pada jantung, arteri koroner,
otot usus atau jaringan adipose, dan berhubungan
dengan efek rangsangan jantung dan lipolisis.
β2-adrenoseptor terdapat pada arteri, paru dan otot
uterus; rangsangan menyebabkan vasodilatasi dan
bronkodilatasi.

 Langer (1974)  ada dua subtipe -reseptor : 1

dan 2.
1-adrenoseptor terdapat pada postsinaptik, merupakan
mediator respons rangsangan, misal vasokonstriksi.
2-adrenoseptor terdapat pada prasinaptik, merupakan
mediator respons hambatan.
 Pada analog dopamine bentuk konformasi trans yang
memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor 1
dan 2-adrenergik dibanding bentuk cis yang tertutup.
Reseptor β-adrenergik pengaruh bentuk konformasi <.

Studi HSA senyawa -agonis didapatkan bahwa :

 Pemasukan gugus metil pada atom C- rangka
feniletilamin  selektivitas terhadap 2-reseptor .
 Penghilangan gugus 4-OH dari cincin aromatik 
selektivitas terhadap 1-reseptor .
 Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik 
selektivitas terhadap 2-reseptor .
 Turunan imidazolin menunjukkan selektivitas lebih baik
terhadap 2-reseptor dan aktivitasnya lebih besar bila
ada substituen pada posisi 2 dan 6 cincin aromatik.
 ADRENERGIK YANG BEKERJA
LANGSUNG
HO
OH

HO CH CH NHCH3

CH3

Epinefrin

Gambaran Struktur:
 Sistem cincin aromatik.

 Atom N pada rantai samping etilamin, yang bermuatan

positif pada pH fisiologis.
 Perluasan rantai samping etilamin selalu berorientasi
tegak lurus dengan sistem cincin aromatik.
 Gugus β-hidroksi, berorientasi pada sisi yang sama (cis)
dengan gugus m-hidroksi fenolat.
 Atom C-β pada konfigurasi R.
Gambaran struktur yang penting :
 Untuk aktivasi -reseptor :
- inti katekol
- gugus amin tidak tersubstitusi atau tersubstitusi
alkil yang kecil (metil).
Aktivasi -reseptor melibatkan ikatan H antara
gugus onium obat dan gugus bermuatan negatif
pada reseptor.
 Untuk aktivasi β-reseptor :
- gugus hidroksi fenolat pada posisi meta,
- gugus β-hidroksi alkohol pada rantai samping,
- gugus amin dengan substituen alkil besar.
Aktivasi β-reseptor merupakan hasil ikatan antara
gugus alkil dan reseptor, sehingga peran gugus alkil
lebih penting dibanding atom N.
 Aktivitas β2-agonis selektif memerlukan gambaran
struktur sebagai berikut :
 hanya diperlukan satu gugus hidroksi fenolat pada
posisi para atau meta cincin aromatik,
 substituen yang agak besar (eg. t-butil) pada atom N,
 bila ada gugus metil atau etil pada posisi  gugus
amino, berperan besar pada efek vaskular.
Contoh: salbutamol dan terbutalin.

HOH2C HO
OH OH
HO CH CH2NHC(CH3)3 CH CH2NHC(CH3)3

HO
Salbutamol Terbutalin
 Contoh obat yang merangsang 1-reseptor :
fenilefrin, prazosin dan metoksamin.
 Contoh obat yang merangsang 2-reseptor :
alinidin, azepeksol, dan yohimbin.
 Contoh obat yang merangsang 1 dan 2-reseptor :
klonidin, epinefrin, guanfasin, nafazolin,
norepinefrin, oksimetazolin dan xilometazolin.
 Contoh obat yang merangsang β1-reseptor :
dobutamin, dopamin, prenaterol dan tazolol.
 Contoh obat yang merangsang β2-reseptor :
albuterol (salbutamol), isoksuprin, fenoterol,
nilidrin, prokaterol, terbutalin dan trimetokuinol.
 Contoh obat yang merangsang β1 dan β2-reseptor :
epinefrin, isoproterenol dan pirbuterol.
Struktur adrenomimetik yang bekerja langsung
R 3 2 OH
Struktur umum : 4 CH CH NH R2
1
5 6 R1

R R1 R2 Reseptor
Nama obat
primer

3,4-diOH H H Norepinefrin 
3,4-diOH H CH 3 Epinefrin 

3-OH H CH 3 Fenilefrin 

3-OH CH 3 H Metaraminol 

3,4-diOH H CH(CH 3)2 Isoproterenol 

3,4-diOH C2H5 CH(CH 3)2 Isoetarin 

3,5-diOH H CH(CH 3)2 Metaproterenol 

 Urutan aktivitas -respons : norepinefrin >
epinefrin > iso-proterenol,
 Urutan aktivitas β-respons : isoproterenol >
epinefrin > norepinefrin.
  tidak ada senyawa yang bersifat spesifik
penuh terhadap salah satu reseptor.
 ADRENERGIK YANG BEKERJA
TIDAK LANGSUNG
R 
CH CH NH R'

CH3

HSA:
 Gugus fenil (+), dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus
alkil dan sikloalkil.
 Gugus OH fenol pada posisi 3 dan 4 (-) -> absorpsi dan penetrasi obat
dalam SSP .
 Gugus -OH alkohol (R), mungkin ada atau tidak. Gugus OH (-)
polaritas   lebih mudah menembus sawar darah-otak  efek
rangsangan SSP .
 Gugus metil pada posisi C memberikan efek halangan ruang terhadap
gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim MAO  aktivitas .
 Gugus N dapat berupa amin primer, sekunder, atau N-heterosiklik.
 Struktur adrenergik yang bekerja
tidak langsung
R1 CH3
R
Struktur umum : CH C NH R3
R2

R R1 R2 R3 Nama obat Dosis

H OH H CH 3 Efedrin 20-50 mg 6-8 dd

H OH H H Fenilpropanolamin 12,5-25 mg 3-4 dd

H H H H Amfetamin 5-20 mg 3 dd

H H H CH 3 Metamfetamin 5-60 mg/hari

H H CH 3 H Fentermin 8 mg 3 dd

p-Cl H CH 3 H Klorfentermin 75 mg/hari

H H CH 3 CH 3 Mefentermin 12,5-25 mg 1-2 dd

 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
SENYAWA ANTIADRENERGIK
Senyawa antiadrenergik, (pemblok adrenergik,
adrenolitik, simpatolitik) : senyawa yang secara
selektif menghambat respons rangsangan simpatetik
atau memblok efek yang dihasilkan oleh senyawa
simpatomimetik.

Pembagian Golongan:
a. Senyawa pemblok -adrenergik,
b. Senyawa pemblok β-adrenergik,
c. β-bloker yang memblok -reseptor,
d. Transmiter katekolamin palsu,
e. Senyawa pemblok saraf adrenergik.
 SENYAWA PEMBLOK -ADRENERGIK

 Guna : meringankan beberapa penyakit perifer seperti

sindrom Raynaud, akrosianosis, flebitis, frosbite dan
flebotrombosis.
Mekanisme kerja :
 Antagonis kompetitif terhadap biogenik amin (norepinefrin),
pada reseptor -adrenergik.
Contoh: alkaloida indoletilamin (dihidroergotamin mesilat,
ergotamin tartrat, ergometrin maleat, metilergometrin
maleat, metisergid maleat, metergolin, nisergolin dan
yohimbin), turunan imidazolin (fentolamin mesilat dan
tolazolin HCl), benzodioksan dan kuinazolin.
 Antagonis nonkompetitif terhadap norepinefrin, contoh : β-
haloetilamin.
 Relaksasi secara langsung otot polos arteriola, contoh :
turunan kuinazolin.
TURUNAN β-HALOALKILAMIN

Bekerja sebagai senyawa pengalkilasi.

Struktur umum : R(R')N-CH2-CH2-X
R,R' = gugus arilalkil
X = halogen, mesil atau tosil.

 Gugus X yang mudah lepas menyebabkan terjadinya

siklisasi, membentuk ion imonium reaktif, yang dapat
mengalkilasi gugus nukleofil, seperti anion fosfat atau
karboksilat, pada reseptor -adrenergik, membentuk
ikatan kovalen yang stabil, tetapi reversibel dengan
peruraian sangat lambat.

 Contoh : dibenamin HCl (R = R' = benzil) dan fenoksi-

benzamin HCl ( R = benzil, R' = 1-metil-2-fenoksietil)
SENYAWA PEMBLOK β-ADRENERGIK
(β-BLOKER)
TURUNAN ARILETANOLAMIN
Hubungan struktur dan aktivitas

R CH3
CH CH2NH C R'
OH CH3

R = cincin lain atau substituen yang dapat meningkatkan

sifat hidrofob dan interaksi obat-reseptor.
R'= atom H atau gugus CH3.
Modifikasi struktur yang telah dilakukan:
 Senyawa N,N-disubstitusi tidak aktif sebagai β-bloker .
 Gugus -metil (+) : aktivitas β-bloker .
 Aktivitas tetap bila gugus fenetil, hidroksifenetil atau
metoksifenetil ditambahkan pada gugus amin.
 Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik
dibandingkan substituen rantai terbuka.
 Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas
sampai total 4 atom C tanpa ujung fenil.
 Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus
lain akan menurunkan aktivitas.
 Perubahan dari posisi -naftil ke β-naftil : aktivitas tetap.
 Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analog
tetralin lain : aktivitas tetap.
 Mengganti gugus fenantren dengan antrasen : aktivitas .
 Mengganti gugus OH katekol dengan Cl  dikloroisoproterenol :
aktivitas β-bloker (+).
 Mengganti 3,4-dihidroksi katekol dengan gugus fenil yang juga kaya
elektron  pronetalol : aktivitas β-bloker > dibanding dikloroiso-
proterenol, tetapi menyebabkan tumor limpoid pada tikus 
memasukkan substituen pada posisi 4 cincin aromatik, contoh :
sotalol, senyawa turunan 4-metilsulfonamido  efek karsinogenik (-).
Cl
CH3 CH3
Cl CH CH2NH C H CH CH2NH C H
OH CH3 OH CH3

Dikloroisoproterenol Pronetalol

CH3
H3CO2SHN CH CH2NH C H
OH CH3

Sotalol
 TURUNAN ARILOKSIPROPANOLAMIN
Hubungan struktur dan aktivitas :
 Naftiloksipropanolamin mempunyai aktivitas β-bloker 10-
20 x > dibanding pronetalol dan efek karsinogenik (-).
Prototip : propranolol, generasi kedua β-bloker.

R
H Naftiloksipropanolamin
OCH2 CH CH2NH R CH3

OH C H Propanolol
CH3

Senyawa selain memblok β-reseptor jantung (β1) juga

memblok β-reseptor bronkus (β2) tidak selektif.
• Banyak turunan ariloksipropanolamin yang mempunyai
cincin fenil tersubstitusi dibanding cincin naftil.
 Gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil
masih menunjukkan aktivitas karena merupakan analog
propranolol dengan cincin yang terbuka.
Contoh : alprenolol dan oksprenolol.

O
CH3 CH3
O CH2 CH CH2 NH CH O CH2 CH CH2 NH CH
OH CH3 OH CH3

Alprenolol Oksprenolol

Contoh β-bloker lain yang bekerja tidak selektif : karteolol,

nadolol, pindolol dan timolol.
 Propranolol mempunyai kelarutan dalam lemak yang
tinggi sehingga dapat menembus jaringan saraf  efek
depresi jantung (+). Untuk menghindari hal tersebut,
pada cincin fenil disubstitusikan gugus yang bersifat polar,
seperti metansulfonamida atau asetamida.
Contoh : praktolol.

O CH3
H3C C HN O CH2 CH CH2 NH CH
OH CH3

Praktolol
 Senyawa antagonis-β1 selektif mempunyai karakteristik
utama yaitu substituen terletak pada posisi para.
Contoh: metoprolol, asebutolol, atenolol dan bisoprolol.

CH3
R = OCH2 CH CH2NH C H
OH CH3

R R R
H 64/52 Metoprolol

CH3

O CH3

O O H2N O

NH O
H3C

R R R

Asebutolol Atenolol Bisoprolol

 Senyawa antagonis-β2 selektif mengandung gugus -
metil dan gugus hidroksil aromatik diganti dengan
substituen lain.

OH CH3
H3C CH CH N(CH3)2 H 35/25


OH CH3
H3CO2SHN CH CH N(CH3)2 Metalol


OCH3
OH CH3
CH CH NH-C(CH3)3 Butoksamin

H3CO