Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Obat penenang / Neuroleptik

(Antipsikotik)
NEPHAR 305
Kimia Farmasi I

SEBUAH PrrHaiHaiff..DB nu K
Drr..basebuahnu Keesssebuahsebuahn
SEBUAHsssssayasayasstt..P nakuakusayasaya
 Obat penenang

Obat penenangadalah obat yang digunakan untuk mengurangi kecemasan, ketakutan, ketegangan,
agitasi, dan keadaan terkait gangguan mental.
Obat penenang terbagi dalam dua kelas utama, mayor dan minor.

Obat penenang utama, yang juga dikenal sebagai agen antipsikotik,

atau neuroleptik, disebut demikian karena digunakan untuk mengobati keadaan utama
gangguan mental pada penderita skizofrenia dan pasien psikotik lainnya.

Obat penenang ringan, yang juga dikenal sebagai agen anti-kecemasan, atau ansiolitik,
digunakan untuk mengobati keadaan kecemasan dan ketegangan yang lebih ringan pada
individu yang sehat atau orang dengan gangguan mental yang kurang serius.
Obat penenang kecil
 Obat penenang kecil

Obat penenang minor utama adalahbenzodiazepin, di antaranya adalah diazepam

(Valium), chlordiazepoxide (Librium), dan alprazolam (Xanax). Obat-obatan ini
memiliki efek menenangkan dan menghilangkan efek fisik dan psikologis dari
kecemasan atau ketakutan.

Benzodiazepin'mekanisme aksimeningkatkan aksi neurotransmitter

gamma-aminobutyric acid (GABA), yang menghambat kecemasan dengan
mengurangi transmisi impuls saraf tertentu di dalam otak.

Obat penenang ringan lainnya yang kurang umum digunakan termasuk:

meprobamate (Equanil, Miltown) dan buspirone (BuSpar).
 Obat Penenang Kecil-Turunan Benzodiazepin

Alprazolam(Xanax) Diazepam(Valium)

8-kloro-1-metil-6-fenil-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

7-kloro-1,3-dihidro-1-metil-5-
fenil-1,4-benzodiazepin-2(3H)-satu
Klordiazepoksida(Librax)

lorazepam(Ativan)
7-kloro-2-metilamino-5-fenil-3H
-1,4-benzodiazepin-4-oksida

7-kloro-5-(o-klorofenil)-1,3-dihidro-3-
hidroksi-2H-1,4-benzodiazepin-2-satu:
Obat Penenang Kecil-Turunan Benzodiazepin

Medazepam

7-kloro-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin

Oxazepam(Serepax)

7-kloro-3-hidroksi-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-satu
Obat Penenang Kecil- Turunan Propandiol Dicarbamate

meprobamat
Itu adalah obat penenang minor terlaris untuk sementara waktu, tetapi sebagian besar
telah digantikan oleh benzodiazepin

[2-(karbamoiloksimetil)-2-metil-pentil] karbamat

Tybamate
Ini adalah prodrug untuk meprobama

[2-(karbamoiloksimetil)-2-metilpentil] N-butilkarbamat
 mi lizers- Turunan Cyclopyrrolones
opiklon(Imovan)
stereoisomer aktifnya adalaheszopiklon(Lunesta) mungkin
ilegal untuk memiliki Zopiclone tanpa resep

(RS)-6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-yl 4-methylpiperazine-1-carboxylate

Perpaduan:Reaksi pyrazine-2,3-dicarboxylic acid anhydride dan 2-amino-5-

chloropyridine diikuti dengan reduksi dengan potassium borohydride dan kemudian
reaksi dengan 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride menghasilkanZopiklon.

N
HAI HAI HAI
N H2N Cl N N KBH4 N N
HAI N Cl N Cl
N okHaidksebuahst.ion N N
HAI HAI OH
HAI
Cl BERSAMA N N CH3 N N
N Cl
N
HAICO N N CH3
 ANTIPSIKOTIK
(Neuroleptik, Ataractic,
obat penenang utama)
 Obat Penenang Utama (Antipsikotik, atau Neuroleptik)

Apa obat antipsikotik?

Mereka adalah berbagai obat yang digunakan untuk beberapa jenis tekanan atau gangguan mental
- terutamaskizofreniadanmanik depresi (gangguan bipolar)). Mereka juga dapat digunakan untuk
membantu yang parahkecemasanataudepresi.

Mereka semua mempengaruhi aksi sejumlah bahan kimia di otak yang disebut neurotransmiter-bahan
kimia yang dibutuhkan sel-sel otak untuk berkomunikasi satu sama lain.

dopaminadalah neurotransmiter utama yang dipengaruhi oleh obat-obatan ini. Ini

terlibat dalam bagaimana perasaan kita: Ini juga terlibat dalam kontrol gerakan otot.

Jika bagian dari sistem dopamin menjadi terlalu aktif, mereka tampaknya berperan
dalam memproduksihalusinasi, delusi dan gangguan pikiran.

Tujuan dasarnya adalah untuk membantu agar merasa lebih baik, tanpa membuat seseorang merasa lambat atau mengantuk.
 Antipsikotik

• Antipsikotik, yang juga dikenal sebagai neuroleptik, dan obat penenang utama, tidak
hanya menenangkan pasien psikiatri yang sangat terganggu tetapi juga meringankan
gejala penyakit mereka.

• Seperti obat psikoaktif lainnya, neuroleptik tidak menyembuhkan penyakit mental,

melainkan hanya mengobati gejala target mereka seperti halusinasi atau mania.

•Neuroleptik biasanya tidak memperpendek durasi fase psikotik pada

skizofrenia, tetapi mengurangi keparahan mania dan depresi.

• Bertentangan dengan efek yang disebabkan oleh hipnotis dan obat penenang, mereka tidak
mengaburkan kesadaran atau menekan pusat vital.
 Antipsikotik
Antipsikotik tipikal
• Kelas obat antipsikotik pertama kali dikembangkan pada 1950-an
• Biasa digunakan tetapi bukan yang terbaik dan tidak terlalu
selektif Contoh:
Senyawa fenotiazin
Senyawa tioksanten
Senyawa butirofenon

Antipsikotik Atipikal
•Juga dikenal sebagai antipsikotik generasi kedua
•Lebih sedikit efek samping (seperti Parkinson), lebih selektif
Contoh:
Klozapin
Risperidon
Olanzapin
Ziprazidon
Quetiapine
Amisulpride
 Antipsikotik

Tipe dasar dariAntipsikotikadalahfenotiazin, thioxanthines,

butyrophenones, clozapine,danalkaloid rauwolfia.

Fenotiazin adalah yang paling banyak digunakan dan termasuk obat

klorpromazin.
Mereka dianggap bekerja dengan memblokir neurotransmitter dopamin di otak. Ini mengarah
pada pengurangan gejala psikotik tetapi juga dapat mengakibatkan efek samping yang tidak
diinginkan

Butirofenon, yang utama di antaranya adalah—haloperidol(Haldol), mirip

dengan fenotiazin.

Obat lain,klozapin, yang cara kerjanya masih belum jelas mengurangi

gejala skizofrenia pada beberapa pasien yang tidak dibantu oleh
fenotiazin.
Clozapine tidak memiliki efek samping fenotiazin tetapi cenderung menyebabkan
penyakit menular yang dikenal sebagai agranulositosis.

Alkaloid rauwolfia, sepertireserpin, tidak lagi umum digunakan.

 Antipsikotik

Mekanisme aksi:
Mekanisme kerja obat antipsikotik hanya sebagian yang diketahui.
Meskipun obat antipsikotik mewakili berbagai macam struktur kimia,
aktivitas farmakologis dan klinisnya sangat mirip.

Teori bahwa sebagian besar agen antipsikotik bertindak sebagai antagonis

pada reseptor dopamin pra dan pasca sinaptik, yaitu dengan memblokir
dopamin dari pengikatan ke situs reseptornya.
 Antipsikotik
DERIVATIF FENOTIAZIN
Pertama kali disintesis pada tahun 1950, klorpromazin adalah obat pertama yang
dikembangkan dengan aksi antipsikotik spesifik, dan akan berfungsi sebagai prototipe
untuk kelas obat fenotiazin.

Turunan fenotiazin secara kimiawi dicirikan oleh sistem trisiklik leburan lipofilik
(nukleus fenotiazin) yang dihubungkan melalui atom nitrogen dari cincin pusat ke
substitusi aminoalkil hidrofilik (rantai samping dasar tersier).

6 5 4
S
7 3
S
8 2
9 10N 1
H N R2
Abstrak Kimiasistem R1 Klorpromazin
 DERIVATIF FENOTIAZIN
Senyawa alifatik

Klorpromazin(Thorazine Sonazine, Chlorprom, Largactil)

3-(2-kloro-10H-fenotiazin-10-il)-N,N-dimetil-propan-1-amina

Triflupromazin(Klinazin, Vesprin)

N,N-dimetil-3-[2-(trifluorometil)-10H-phenothiazin-10-yl]propan-1-amine

Peniup seruling

Tioridazin(melaril)

10-{2-[(RS)-1-Metilpiperidin-2-il]etil}-2-metilsulfanilfenotiazin
 DERIVATIF FENOTIAZIN

Piperazine

Trifluoperazin
(Eskazinyl, Stelazine, Triftazin)

10-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-2-(trifluorometil)-10H-fenotiazin

Flufenazin
(Prolixin, Permitil, Modecate, Moditen)

2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)-10H-fenotiazin-10-il]propil]piperazin-1-il]etanol
 DERIVATIF FENOTIAZIN

Hubungan Struktur-Aktivitas
Dipostulasikan bahwa fenotiazin berinteraksi dengan reseptor
dopamin di tiga tempat berbeda, A, B, C. Urutan kepentingan
dalam hal aktivitas struktur adalah B > C > A.

Fungsionalitas amina independen (

R2 R1 Situs A)
Intervensi rantai alkil antara cincin
N kamu X pusat dan gugus amino terminal (Situs
R3 B)
Sistem cincin trisiklik dengan cincin pusat
beranggota enam atau tujuh (Situs C)
Situs A Situs B
Y=N, X=S
Z
Situs C
 DERIVATIF FENOTIAZIN
Hubungan Struktur-Aktivitas
SITUS B
• Sebuah rantai atom karbon tiga diperlukan untuk aktivitas neuroleptik yang
optimal
•Gugus alkil ini harus terikat pada atom nitrogen
• Substituen pada posisi 2 dari rantai atom karbon 3 ini mempengaruhi
aktivitas. Apa R1adalah atom H aktivitasnya optimal.
•Sedangkan substituen alkil kecil seperti metil ditoleransi pada
karbon C2, substituen yang lebih besar (misalnya R1: fenil,
dimetilamino) yang membatasi de rotasi bebas tik
potensi. Triflupromazin

R2 R1
N kamu X
R3

Situs A Situs B

Z
Situs C

Y=N, X=S
 Hubungan Struktur-Aktivitas Fenotiazin
SITUS C
• Cincin fenotiazin tidak planar. Misalnya, sudut antara dua bidang fenil
adalah 159Haidalam klorpromazin dan 141Haidalam perfenazin.

•Cincin fenotiazin tidak diperlukan untuk aktivitas neuroleptik. Sistem

trisiklik planar lainnya seperti thioxanthenes aktif.

• Substituen pada posisi 2 (X) dari cincin fenil meningkatkan aktivitas.

Substituen penarik elektron seperti halogen, metoksi, asetil, trifluorometil
meningkatkan aktivitas.

• Substituen pada posisi 1, 3, 4 menurunkan aktivitas.

X

6 5 4
CH3 N S
7 3
H R
N S 8 2
C
N CH2 CH 2 9
N
10H 1

SCdiaBeHailgesi Abstrak Kimiasistem

itu
SEBUAHSolg
B SEBUAHesi
SBdiaBeHailgesi
B C
 Hubungan Struktur-Aktivitas Fenotiazin
SITUS A
Sifat gugus amino
• Ukuran dan sifat gugus amino dasar memiliki pengaruh yang cukup besar pada
perilaku neuroleptik fenotiazin, karena molekul harus masuk ke dalam ruang
sempit.

• Amina tersier memiliki aktivitas optimal; adanya gugus alkil yang lebih besar dari metil atau
penggantian gugus metil dengan atom hidrogen menurunkan aktivitas.

• Di sisi lain, jika nitrogen adalah bagian dari cincin heterosiklik (seperti padaN-
senyawa metilpiperazin dan piperidin), potensi neuroleptik tidak dapat dikurangi.
Th ukuran cincin piperazine misalnya, lebih kecil dari itu.
dari diet

R2 R1
N kamu X
R3

Situs A Situs B

Z
Situs C
Klorpromazin
 DERIVATIF FENOTIAZIN

Perpaduan:
S
S
N R1 N R1
H H
• Pemanasan difenilamin yang sesuai (atau difenil amina 3-substitusi) dengan
belerang menghasilkan cincin fenotiazin yang diinginkan
(Bernthsenmetode).
S S
Cl CH2CH2CH2 R2

N R1 NaNH2 N R1
H CH2CH2CH2R2
Alkilasi cincin fenotiazin dengan berbagai amino alkil halogen
melalui natrium amida menghasilkan turunan fenotiazin yang
diinginkan.
 Sintesis Klorpromazin
Sintesis dimulai dengan reaksi 1,4-dichloro-2-nitrobenzene dengan 2-bromobenzenethiol.
Hidrogen klorida dikembangkan sebagai produk sampingan dari langkah ini dan tioeter
terbentuk sebagai produk.

Pada langkah kedua gugus nitro direduksi dengan gas hidrogen. Setelah dipanaskan dalam
pelarut dimetilformamida (DMF), siklisasi cincin terjadi.

2-kloro-10H-fenotiazin yang dihasilkan digabungkan dengan 3-kloro-N,N-

dimetilpropan-1-amina dengan adanya basa natrium amida untuk membentuk
klorpromazin.
 Biotransformasi Turunan Fenotiazin
Fenotiazin mengalami biotransformasi ekstensif yang meliputi:
hidroksilasi aromatik, oksidasi N-, S- dan N-delakilasi. Metabolit
diekskresikan sebagian besar sebagai glukronida.

S S

N Cl N Cl
CH 3 H
CH 2CH2CH2N CH2CH2CH2N
CH 3 CH 3
HO S
HO S
N Cl HAI HAI
CH 3 N Cl
CH2CH2CH2N S CH 3
CH 3 CH2CH2CH2N
CH3
N Cl
CH3
CH2CH2CH 2N
Glu O S CH3
HAI

N Cl HAI HAI
Glu O S
CH3
CH2CH2CH2N S
CH3 HAI
N Cl
N Cl CH 3
CH2CH2CH2N
CH3 CH 3
CH2CH2CH2N
CH3
 Antipsikotik - Butirofenon
Haloperidol, obat antipsikotik klasik yang paling banyak digunakan di kelas ini
Droperidol, sering digunakan untuk anestesi neuroleptanalgesik dan sedasi dalam
perawatan perawatan intensif
Benperidol, antipsikotik paling ampuh yang umum digunakan (200 kali lebih
banyak) azina)

Haloperidol(Haldol)
4-[4-(4-Klorofenil)-4-hidroksi-1-piperidil]
- 1-(4-fluorofenil)-butan-1-satu

Droperidol(inovasi)
1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil]-1,2,5,6-
tetrahidropiridin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-satu

Benperidol

1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil]piperidin-4-il}- 1,3-
dihidro-2H-benzimidazol-2-satu
Struktur Hubungan Aktivitas Butirofenon
Semua turunan butyrophenone yang menunjukkan aktivitas antipsikotik tinggi
memiliki struktur umum berikut:

1234 1'
2' 3'
R2
Fp C CH2CH2CH2 N 4'
HAI R3

•pKerangka -fluorobutyrophenone sangat penting untuk aktivitas neuroleptik.

• Semua senyawa kuat memiliki substituen fluor dalamparaposisi cincin

benzena. Mengganti F dengan gugus lain seperti Cl-, Br-, -OCH3
mengurangi aktivitas
Struktur Hubungan Aktivitas Butirofenon

• Penggantian kelompok keto oleh kelompok tioketon menurunkan

aktivitas neuroleptik.
• Pengurangan gugus keto menjadi alkohol menurunkan potensi.
• Pemanjangan, pemendekan, atau percabangan rantai tiga karbon (propil)
menurunkan potensi neuroleptik.
• Variasi mungkin terjadi pada gugus amino tersier tanpa kehilangan
potensi neuroleptik. Atom nitrogen biasanya dimasukkan ke dalam cincin
beranggota enam (piperidine, tetrahydropyridine, atau piperazine), yang
biasanya memiliki substituen lain di posisi 4.
• Gugus R2 harus aromatik. Gugus R3 membantu aktivitas, dapat berupa
gugus – OH seperti pada haloperidol.
haloperidol

2' 3'
1 2 3 4 1' R2
Fp C CH2CH2CH2 N 4'
HAI R3
 Sintesis Haloperidol
4-chlorobutanoyl chloride 1 direaksikan dengan fluorobenzene di hadapan
aluminium klorida menggunakan karbon disulfida sebagai pelarut pada suhu kamar untuk
menghasilkan 4-kloro-1-(4-fluorofenil)butan-1-satu.
Pemanasan senyawa ini dengan 4-(p-klorofenil)piperadine-4-ol dengan adanya
kalium iodida sebagai katalis dan toluena tidak memberiHaloperidol.

Kondisi:
saya.Fluorobenzene, aluminium klorida, karbon disulfida, suhu kamar, 2 jam,
ii.4-(p-klorofenil)piperadine-4-ol, kalium iodida, toluena, 100 - 110 C
 Antipsikotik – Derivatif Thioxanthene

5 10 4
6
S 3

7 2
8 9 1

• Secara struktural terkait dengan turunan fenotiazin, mereka dihasilkan dari

penggantian isosterik dalam klorpromazin dan analog.

• Tindakan farmakologis dan efek sampingnya sangat mirip dengan

turunan fenotiazin.

• Contohnya termasukchlorprothixene, flupentixol, dan thiothixene.

Struktur Hubungan Aktivitas Derivatif Thioxanthene

Hubungan struktur-aktivitas tioksanten meniru fenotiazin:

• Cincin thioxanthene juga nonplanar: sudut antara dua bidang fenil adalah
142Haidalam klorprotiksen, 150Haidalam flupentixol, dan 142Haidalam
tiotiksen.
α

X
 Turunan Tioksanten
Klorprotiksena(Kloksan,Tarakan,Truxal) adalah obat antipsikotik tipikal
dari kelas thioxanthene dan merupakan seri pertama yang disintesis

Cis thioxanthene analog dari klorpromazin

Klorpromazin
(Z)-3-(2-chlorothioxanthen - pro

Flupentixol

(ZZ)-2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-ylidene]propyl]piperazin-1-yl]ethanol
 Sintesis Derivatif Thioxanthene
2-diganti-9H-tioksanten-9-satu dibuat dengan reaksi asam 2-
merkaptobenzoat dan bromobenzena tersubstitusi 4 dan mengikuti reaksi
Friedel Crafts dengan adanya katalis asam Lewis yang kuat (seperti
aluminium klorida).
Kemudian 2-diganti-9H-tioksanten-9-satu digabungkan dengan alkil magnesium
bromida yang sesuai untuk menghasilkan 9-alkil-2-tersubstitusi-9H-tioksanten-9-ol.
Perawatan dengan agen dehidrasi memberikan turunan 9-propilidena yang sesuai.

SH Br S S
+ K2BERSAMA3
PCl5/AlCl3
COOH R1 COOH R1 R1
HAI
BrMg CH2CH2CH2 R2 S S
POCl3

R1 H2HAI
R1
HO CH2CH2CH2R2 CH CH2CH2 R2
 Antipsikotik Atipikal
Neuroleptik yang memiliki sifat penghambat reseptor dopamin sering
bertanggung jawab atas perkembangan gangguan gerakan.

Antipsikotik atipikaladalah agen antipsikotik baru yang memiliki profil

farmakologis yang berbeda dari obat antipsikotik lama atau tipikal.

Mereka menyebabkanlebih sedikit efek samping ekstrapiramidaldibandingkan dengan obat antipsikotik

tipikal yang lebih tua.

Mereka lebih efektif pada pasien yang resistan terhadap pengobatan dan memiliki kemanjuran
yang lebih besar untuk mengobati gejala negatif, dibandingkan dengan antipsikotik tipikal.

Tiga obat atipikal yang paling diterima adalah;clozapine, risperidone dan

olanzapine
 Antipsikotik Atipikal
Klozapinadalah obat yang digunakan dalam pengobatan hrenia, dan juga r. Ini
kadang-kadang digunakan di luar label untuk pengobatan adalah yang pertama dari
antipsikotik atipikal bip yang akan dikembangkan.

Klozapin(Clozaril, FazaClo) Olanzapin(Zyprexa)

8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)- 5 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)- 10H

H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin -thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin

Risperidon(Risperdal) Oksipertin(Equipertine, Forit)

4-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoksazol-3-il)-
1-piperidil]etil]-3-metil-
6-diazabicyclo[4.4.0]deca-1,3-dien-5-one

Amisulpride(Amipride, Amival, Sulpitac)

5,6-dimetoksi-2-metil-3- [2-(4-
fenilpiperazin-1-il)etil]- 1H
-indole

(RS)-4-amino-N-[(1-etilpirolidin-2-il)metil]- 5-
etilsulfonil-2-metoksi-benzamida
 Sintesis Clozapine
3-kloro-5,11-dihidrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-satu diperlakukan dengan fosforoksiklorida
dengan adanya dimetilformamida sebagai katalis menggunakan kloroform sebagai pelarut untuk
menghasilkan 3,6-dikloro-11H-benzo[b] [1,4]benzodiazepin.
Pengobatan ini dengan N-methylpiperazine dalam refluks dioksan memberiKlozapin.

Kondisi:
saya.Fosforoksiklorida, Dimetilformamida, kloroform, refluks, 2 jam,
ii.N-metilpiperazin, dioksan, refluks, 4 jam
 RESERPIN DAN ALKALOID TERKAIT

Reserpindiisolasi pada tahun 1952 dari akar keringRauwolfia serpentina(

Snakeroot India) dan merupakan antipsikotik alkaloid indol. Sekarang
terutama kepentingan sejarah dalam psikiatri.
Ini kurang efektif sebagai neuroleptik daripada obat lain yang telah dibahas,
dan sekarang hanya digunakan pada saat pasien tidak dapat mentoleransi
obat antipsikotik kelas lain.

Rezerpin

N H
HAI OCH3

N H HAI
CH3HAI
H OCH3
H
H3COOC OCH3 OCH3

Rauvolfia serpentina