OBAT ANTI NEOPLASMA Kanker adalah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur

multiplikasi dan fungsi homeostasis lainnya pada organisme multiseluler. Sifat umum dari kanker adalah : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Pertumbuhan berlebihan (tumor) Gangguan diferensiasi dari sel dan jaringan Bersifat invasif Bersifat metastatik Memiliki heriditas bawaan Pergeseran metabolisme serta peningkatan katabolisme karbohidrat

Selain itu sel kanker dapat menyebabkan : 1. 2. 3. Desakan akibat pertumbuhan tumor Penghancuran jaringan tempat tumor berkembang Gangguan sistemik lain sebagai akibat sekunder dari pertumbuhan sel kanker

Di negara yang telah maju, kanker merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit kardiovaskular. Diagnosa dini - tingkat penyembuhan makin meningkat - pembedahan dan kemoterapi Berhasil bila dapat mematikan sel tumor yang ganas dan tidak terlalu mengganggu sel normal yang berproliferasi Obat antikanker obat spesialistik Agen-agen Kemoterapi Yang Berguna Untuk Penyakit Neoplastik KELAS TIPE AGEN NAMA GENERIK (NAMA LAIN) Mechloretamine PENYAKIT* Penyakit Hodgkin, limfoma nonHodgkin Cyclophosphamide Nitrogen Mustard Alkylating Agents Ifosfamide Leukemia limfositik akut dan kronik; penyakit Hodgkin; limfoma nonHodgkin; mieloma multipel; neuroblastoma; kanker payudara, paru, ovarium; tumor Wilm; kanker serviks, testis; sarkoma jaringan lunak Mieloma multipel; kanker payudara, ovarium

Melphalan (L-sarcolysin) Chlorambucil Leukemia limfositik kronik, makroglobulinemia primer, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin

Ethylenimine dan Methylmelamine

Hexamethylmelamine Thiotepa

Kanker ovarium Kanker kandung kemih, payudara, ovarium

Alkyl Sulfonate

Busulfan Carmustine (BCNU)

Leukemia granulositik kronik Penyakit Hodgkin, limfoma nonHodgkin, tumor-tumor otak primer, mieloma multipel, melanoma maligna

Nitrosourea

Streptozocin (streptozotocin)

Insulinoma pankreatik maligna, karsinoid maligna

Dacarbazine (DTIC; Triazene dimethyltriazenoimidazolecarboxamide) Temozolomide Antimetabolit Analog-analog asam Folat Metothrexate (amethopterin)

Melanoma maligna, penyakit Hodgkin, sarkoma jaringan lunak

Glioma, melanoma maligna Leukemia limfositik akut; koriokarsinoma; mycosis fungoides; kanker payudara, kepala dan leher, paru; sarkoma osteogenik

Analog-analog pirimidin

Fluorouracil (5-fluorouracil; 5FU) Floxuridine (fluorodeoxyuridine; FudR)

Kanker payudara, kolon, lambung, pankreas, ovarium, kepala dan leher; lesi-lesi kulit premalignan (topikal)

Cytarabine (cytosine arabinoside)

Leukemia granulositik kronik dan limfositik akut

Gemcitabine

Kanker pankreas, kanker ovarium

Analog-analog purin dan penghambatpenghambat yang berkaitan

Mercaptopurine (6mercaptopurine; 6-MP)

Leukemia limfositik akut, granulositik akut, dan granulositik kronik

Thioguanine (6-thioguanine; TG) Produk-produk alami Pentostatin (2deoxycoformycin) Cladribine Fludarabine

Leukemia granulositik akut, limfositik akut, granulositik kronik

Leukemia sel berambut, mycosis fungoides, leukemia limfositik kronik, limfoma sel kecil

Alkaloid-alkaloid Vinca

Vinblastine (VLB)

Penyakit Hodgkin, limfoma nonHodgkin, kanker payudara dan testis

Vincristine

Leukemia limfositik akut, neuroblastoma, tumor Wilm, rhabdomyosarkoma, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, kanker paru sel kecil

Taxane

Paclitaxel, Docetaxel

Kanker ovarium, payudara, paru, kepala dan leher

Epipodophylotoxin

Etoposide Teniposide

Kanker testis, kanker paru sel kecil dan kanker paru lainnya, payudara; penyakit Hodgkin, limfoma non Hodgkin, leukemia granulositik akut, sarkoma Kaposi

Camptothecins

Topotecan Irinotecan

Kanker ovarium, kanker paru sel kecil, kanker kolon

Antibiotika

Dactynomycin (actinomycin D)

Koriokarsinoma, tumor Wilm, rabdomiosarkoma, kanker testis, sarkoma Kaposi

Daunorubicin (daunomycin; rubinomycin)

Leukemia granulositik akut dan limfositik akut

Doxorubicin

Sarkoma jaringan halus (soft tissue), osteogenik dan lainnya; penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin; leukemia akut; kanker payudara, genitourinarius, tiroid, paru, lambung; neuroblastoma

Bleomycin

Kanker testis, kepala dan leher, kulit, esofagus, paru dan saluran kencing; penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin

Mitomycin (mitomycin C)

Kanker lambung, serviks, kolon, payudara, pankreas, kandung kemih, kepala dan leher

Enzim-enzim

-Asparaginase

Leukemia limfositik akut

Pemodifikasi respons biologis

Interferon-alfa

Leukemia sel berambut, sarkoma Kaposi, melanoma, karsinoid, sel renal, ovarium, kandung kemih, limfoma nonHodgkin, mycosis fungoides, myeloma multipel, leukemia granulositik kronik Melanoma maligna, kanker sel ginjal

Interleukin 2

Agen-agen Lainnya

Kompleks-kompleks Koordinasi Platinum

Cisplatin (cis-DDP) Carboplatin

Kanker testis, ovarium, kandung kemih, kepala dan leher, paru, tiroid, serviks dan endometrium; neuroblastoma, sarkoma osteogenik

Anthracenedione

Mitoxantrone

Leukemia granulositik akut, kanker payudara dan prostat

Urea terganti

Hydroxyurea

Leukemia granulositik kronim, polisitemia vera, trombositosis esensial, melanoma maligna

Derivatif Methylhydrazine Penekan Adrenokortikal

Procarbazine (Nmethylhydrazine, MIH) Mitotane (o,p-DDD) Aminoglutethimide

Penyakit Hodgkin

Kanker korteks adrenal Kanker payudara Leukemia mielositik kronik

Penghambat tirosin kinase Hormon-hormon dan Antagonisantagonis Adrenokortikosteroid

Imatinib

Prednison

Leukemia limfositik akut dan kronik, limfoma non-Hodgkin, penyakit Hodgkin, kanker payudara

Progestin

Hydroxyprogesteron caproate Medroxyprogesterone acetate Megestrol acetate

Kanker endometrium, payudara

Estrogen-estrogen

Diethylstilbestrol Ethynil estradiol

Kanker payudara, prostat

Antiestrogen

Tamoxifen, Anastrozole

Kanker payudara

Androgen-androgen

Testosterone propionate Fluoxymesterone

Kanker payudara

Antiandrogen Analog Hormon Pelepasan Gonadotropin (GnRH)

Flutamide Leuprolide

Kanker prostat Kanker prostat

SIKLUS SEL Sel tumor berada dalam 3 keadaan, yaitu : 1. Siklus proliferatif (sedang membelah) terdiri dari : 2. 3. Fase mitosis (M) Fase pascamitosis (G1) Fase sintesis DNA (S) Fase pramitosis (G2)

Keadaan istirahat (tidak membelah) G0 Secara permanen tidak membelah

Ditinjau dari siklus sel, obat dapat dibagi dalam 2 golongan : 1. Cell cycle specific (CCS) Obat-obat yang memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel. Misalnya : vinkristin, vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat dan asparaginase. 2. Cell cycle nonspecific (CCNS) Misalnya : alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, plikamisin, mitomisin), sisplatin, prokarbasin dan nitrosourea. S G0 G1 M Gambar Fase Sel Kanker Kerja Antikanker Pada Proses Dalam Sel 1. Alkilator (mustar nitrogen) Berikatan kovalen dengan 2 gugus asam nukleat pada rantai yang berbeda membentuk cross linking sehingga terjadi kerusakan fungsi DNA (sifat sitotoksik dan mutagenik dari alkilator). 2. Antimetabolit Antipurin dan antipirimidin Mengambil tempat purin dan pirimidin dalam pembentukan nukleosida sehingga mengganggu berbagai reaksi penting dalam tubuh (menghambat sintesis DNA sel kanker). Antagonis folat Membasmi sel dalam fase S, terutama pada fase pertumbuhan yang pesat. Efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan protein. 3. Alkaloid Vinka Berikatan dengan tubulin, komponen protein mikrotubulus, spindel mitotik dan memblok polimerisasinya sehingga sel terhenti dalam metafase. 4. Antibiotik Antrasiklin Berinterkalasi dengan DNA sehingga fungsi DNA terganggu dan pita DNA putus. Bereaksi dengan sitokrom P450 reduktase membentuk zat perantara yang bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal bebas yang menghancurkan sel. Aktinomisin Memblok polimerase RNA. Menyebabkan putusnya rantai tunggal DNA. G2

Bleomisin Memecahkan DNA.

Invitro : menyebabkan akumulasi sel pada fase G 2, aberasi kromosom, fragmentasi dan translokasi kromatid.

Asparaginase Menghidrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan amonia kematian sel.

Efek Nonterapi Sistem hemopoetik : anemia, leukopenia, trombositopenia. Sistem gastrointestinal : anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis, ulserasi oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik. Reaksi kulit : eritema, urtikaria, erupsi makulopapuler sampai sindrom Stevens-Johnson. Sifat teratogenik : efek toksik pada janin yaitu pada sistem hemopoeitik, hati dan ginjal.

Efek nonterapi khusus dari beberapa antikanker Alkilator Depresi hemopoetik yang irreversibel terutama bila diberikan setelah pengobatan anti kanker lain atau setelah radiasi. Antimetabolit Depresi hemopoetik & gangguan saluran cerna menyebabkan stomatitis aftosa.

Asparaginase Toksik terhadap hati, ginjal, pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan darah. Dapat menekan sistem imun dan bersifat antigenik; reaksi alergi ringan sampai anafilaksis.

PRINSIP KEMOTERAPI KANKER Suatu tumor ganas harus dianggap sebagai sejumlah sel yang seluruhnya harus dibasmi (total cell-killed).

Hal-hal di bawah ini perlu dipertimbangkan dalam perencanaan pengobatan : 1. 2. Kanker baru dapat dideteksi bila jumlah sel kanker kira-kira 10 9. Jumlah yang dapat dibasmi diperkirakan 99,9%, jadi sel kanker yang tersisa sekurang-kurangnya 10 6 sel. Adanya hubungan dosis respons yang jelas. Berkurangnya sel kanker ternyata berbanding lurus dengan dosis. Efek non terapi juga berbanding lurus dengan dosis. 3. Diperlukan jadwal pengobatan yang tepat. Untuk dosis total yang sama pemberian dosis besar secara intermiten memberikan hasil yang lebih baik dan imunosupresi yang lebih ringan dibandingkan dengan pemberian dosis kecil setiap hari. 4. Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin.. Hal ini didasarkan atas kenyataan bahwa pada keadaan dini jumlah sel kanker lebih sedikit dan fraksi sel kanker yang dalam pertumbuhan (sensitif terhadap obat) lebih besar.

Selain itu kemungkinan terdapatnya klonus resisten terhadap obat (drug resistant clonus) lebih kecil; obat lebih sukar mencapai bagian dalam tumor yang besar karena karena vaskularisasi; dan pasien dengan tumor yang kecil umumnya masih berada dalam kondisi umum yang baik sehingga lebih kemoterapi dan sistem pertahanan tubuhnya masih utuh. 5. Kemoterapi harus tertuju pada sel kanker tanpa menyebabkan gangguan menetap pada jaringan normal. Obat kanker yang ada saat ini umumnya bersifat sitotoksik baik terhadap sel normal maupun sel kanker. Sel sistem imun yang rusak akibat kemoterapi menyebabkan infeksi lebih mudah terjadi dan juga memberi peluang untuk pertumbuhan tumor. Respons imun selular memegang peranan penting penting dalam pertahanan tubuh terhadap kanker. 6. Sifat pertumbuhan tumor ganas harus menjadi pertimbangan. Pertumbuhan tumor mengikuti fungsi Gompertzian, mula-mula bersifat eksponensial kemudian bersifat lambat (banyak sel berada dalam G0). tahan terhadap efek samping

7. Terapi kombinasi. Dasar pemberian dua atau lebih antikanker ialah untuk mendapatkan sinergisme tanpa menambah toksisitas. Selain meningkatkan indeks terapi, kemoterapi resistensi terhadap obat-obat tersebut. Untuk mencapai hasil yang baik terapi kombinasi harus memenuhi syarat-syarat sebagai berikut: Masing-masing obat harus memiliki mekanisme kerja yang berbeda Efek toksik masing-masing obat harus berbeda Masing-masing obat harus diberikan pada masa siklus sel dimana obatnya paling efektif. kombinasi mungkin juga dapat mencegah atau menunda terjadinya

Dosis masing-masing obat pada terapi kombinasi harus ditentukan melalui penelitian atau pengalaman yang disertai pengetahuan mendalam mengenai farmakologi obat maupun penyakitnya.