ANTI CANCER DRUGS

dr.Siti Syarifah, M.Biomed

Dept. Farmakologi dan

Terapeutik,
Fakultas Kedokteran
 SITOSTATIKA
CYTOSTATICS
INTRODUCTION :

Cyto : Cells
Static :
Synonim : - Cancer chemotherapy
- Cytotoxics
- Antineoplastics
The Biology of Cancer
Special characteristics of cancer cells.
1. proliferasi tidak terkendali
2. dedifferentiation dan hilangnya
fungsi.
3. invasif
4. Metastasis
The cell cycle  2 key events :
I. S phase : Synthesis
of DNA
II. M phase : Divisi sel
induk menjadi dua sel anak
G1 (gap) : Sintesismitosis
selama komponen
. seluler
yang diperlukan untuk sintesis DNA
.
G2 : Sintesis komponen seluler
untuk mitosis
IMPORTANCE OF CELL CYCLE KINETICS
Berdasarkan informasi dari siklus sel  obat
sitotoksik dibagi menjadi dua kelas .
1. Cell cycle - specific agents = CCS - agents
2. Cell cycle - nonspecific agents = CCNS-agents
obat CCS paling efektif di ::
-keganasan hematologi
-Tumor padat yang berkembang biak atau
dalam fraksi pertumbuhan .
CCNS obat yang berguna dalam:
- fraksi pertumbuhan rendah tumor padat
Note : Growth fraction = the ratio of the number of
cells that are proliferating to the total number
of cells in the tumor.
CANCER CHEMOTHERAPY
A. Concepts
1. Cell cycle kinetics : Siklus sel khusus ( CGS ) obat
bertindak pada sel tumor selama siklus mitosis dan
biasanya fase tertentu . Kebanyakan obat antikanker
yang siklus sel - nonspesifik ( CCN ) , membunuh sel-
sel tumor di kedua beristirahat dan bersepeda fase .
Log kill :Antitumor terapi obat membunuh proporsi tetap
dari populasi sel kanker daripada nomor konstan sel .
Dosis 3 - log - membunuh obat mengurangi jumlah sel
kanker dengan tiga lipat .
1. Resistance : mekanisme didirikan resistensi sel
tumor terhadap obat antikanker.
2. Toxicities : Drug-specific toxicities.
TOXICITY OF ANTICANCER DRUGS
•Sel-sel normal dengan fraksi pertumbuhan yang tinggi
( sumsum tulang , mukosa gastrointestinal , ovarium ,
dan folikel rambut ) sangat rentan terhadap tindakan
sitotoksik obat antikanker
•penekanan sumsum tulang adalah umum dengan kedua
agen alkylating dan antimetabolites ; sering toksisitas
dosis yang membatasi
•dosis obat biasanya dititrasi untuk menghindari
neutropenia berlebihan ( granulosit < 500 / dl ) atau
trombositopenia ( trombosit < 20.000 / dl ) .
•Penggunaan faktor colony-stimulating menurunkan
tingkat infeksi dan kebutuhan akan antibiotik .
Anticancer drug-specific toxicities.
Drug Specific Toxicities
Bleomycin’ Pulmonary fibrosis, fevers, skin
hardening and blisters, anaphylaxis.
Cisplatin’ Nephrotoxicity, acoustic and
peripheral neurophathy
Cyclophosph Hemorrhagic cystitis-mesna is
amide protective (traps acrolein); ifosfamide
is similar to cyclophosphamide.
Doxorubicin Cardiomyopathy (eg, delayed heart
and failure)-dexrazoxane is protective
daunorubicin (decreases free radical formation);
liposomal forms are less cardotoxic.
Resistance to anticancer drugs
Mechanisms of Resistance Anticancer Drugs Affected
Increased DNA repair Alkylating agents
Formation of trapping agents Alkylating agents

Changes in target enzymes Etoposide, gonadal

or receptors
Decreased activation of
prodrugs
Formation of drug-
inactivating enzymes
Decreased drug
accumulation via increase in
P-glycoprotein transporters.
hormones, methotrexate,
vincristine, vinblastine.
6-Mercaptopurine, 5-
fluorouracil.
Purine and pyrimidine
antimetabolites
Alkylating agents,
dactinomycin, methotrexate
MULTIDRUG RESISTANCE
Resistensi terhadap beberapa obat antikanker
dapat terjadi dari peningkatan ekspresi MDR 1
gen untuk glycopreteins permukaan sel ( P -
glikoprotein ) yang terlibat dalam penghabisan
narkoba .
transporter obat seperti ( tidak terbatas pada sel-
sel kanker ) menggunakan ATP untuk mendorong
molekul obat keluar dari sel melawan gradien
konsentrasi
Verapamil ( kalsium channel antagonis )
menghambat transporter obat ini .
CYTOTOXIC DRUGS
A. Alkylating Agents
1. Mechanisms of action : The alkylating
agents are CCNS drugs.
a.Mereka berinteraksi kovalen dengan basa
DNA , terutama pada posisi N - 7 guanin
b.fungsi asam nukleat terganggu karena
cross-linking , pasangan dasar yang
abnormal , dan DNA untai kerusakan
.
2. Cisplatin and carboplatin form cytotoxic free
radicals; they are used in regimens for cancers
of the bladder, lung, ovary, and testes.
3. Cyclophosphamide is activated via hepatic
cytochrome P-450 (CYP450) enzymes, but
forms acrolein, causing bladder toxicity; it is
used in regimens for breast and ovarian cancers
and non-Hodgkin’s lymphoma.
4. Nitrosureas (carmustine and lomustine) are
highly lipid soluble and penetrate into the CNS;
they are used adjunctively in brain tumors.
B. Antimetabolites
1. Mechanisms of action : Antimetabolites are CCS
drugs.
a. Mereka secara struktural mirip dengan senyawa
endogen.
b. Antikanker dan tindakan imunosupresif akibat dari
gangguan pada fungsi metabolisme asam folat , purin ,
dan pirimidin .
2. Methotrexate (MTX) adalah analog asam folat yang
menghambat dihidrofolat reduktase dan enzim
lainnya dalam metabolisme asam folat .
a) Hal ini digunakan ( secara lisan dan intravena ) di leukemia
akut , kanker payudara , dan non - Hodgkin dan limfoma sel-T
b) Folinic acid (leucovorin)digunakan untuk membalikkan
toksisitas MTX dan hidrasi penuh diperlukan untuk mencegah
kristaluria .
3. Mercaptopurine (6-MP) menghambat metabolisme
purin berikut aktivasi oleh hipoksantin guanin phosphoribosyl
transferase(HGPRT).
a. Resistant cells may lack HGPRT.
b. 6-MP is used mainly in regimens for acute
leukemias.
4. Cytarabine (Ara-C)diaktifkan oleh kinase sel tumor
untuk membentuk nukleotida yang menghambat metabolisme
pirimidin .
a. Resistant cells may lack such kinases.
b. Ara-C is used mainly in regimens for acute
leukemias.
5. Fluorouracil (5-FU)diaktifkan untuk metabolit yang
menghambat timidilat sintase menyebabkan " timin - kurang
kematian " dari sel-sel tumor .
a. Changes in this enzyme may results in resistance.
b. 5 - FU banyak digunakan , terutama untuk pengobatan tumor
padat .
C. Plant Alkaloids (CCS Drugs)
1. Etoposide and teniposide act in late S and
early G2 phases, inhibiting topoisomerases.
a) Mereka digunakan dalam rejimen untuk paru-
paru ( sel kecil ) , prostat , dan kanker testis
b) These agents cause myelosuppression.
2. Paclitaxel and docetaxel act in the M phase
to block mitotic spindle disassembly.
a. They are used in advanced breast and
ovarian cancers.
b. myelosupresi signifikan terjadi , tapi neuropati
perifer yang khas .
3. Vinca Alkaloid
Vinblastine and vincristine act in the M
phase to block mitotic spindle assembly.
a. They are widely used in combination
regimens for acute leukemias, Hodgkin’s and
other lymphomas, Kaposi’s sarcoma,
neuroblastoma, and testicular cancer.
b. Vincristine is neurotoxic
c. Vinblastine suppresses bone marrow.
D. Antibiotics

1. Bleomycin adalah campuran glycopeptide

( CCS ) yang mengubah fungsi asam nukleat
melalui pembentukan radikal bebas.
a. It is used in regimens for Hodgkin’s and other
lymphomas and squamous cell and testicular
cancers.
b. toksisitas paru , penebalan kulit , dan oleh
hipersensitivitas reaksi yang khas .
2. Doxorubicin and daunorubicin
3. adalah anthracyclines ( CCN ) yang intercalate
dengan DNA , menghambat topisomerases ,
dan membentuk radikal bebas .
a. Doxorubicin is widely used in breast,
endometrial, lung, and ovarian cancers and in
Hodgkin’s lymphoma.
b. Daunorubicin is used in leukemias.
c. Myelosupresi ditandai , tapi cardiotoxicity
adalah dosis membatasi .
3. Other antibiotics include dactinomycin and
mitomycin.
a. Dactinomycin (CCNS) inhibits DNA-
dependent RNA synthesis and is used in
melanoma and Wilms’tumors.
b. Mitomycin (CCNS) is biotransformed to an
alkylating agent and is used for hypoxic
tumors.
c. Both of these agents cause bone marrow
suppression.`
THE ABVD REGIMEN IN HODGKIN’S DISEASE

 Kemoterapi pada kanker umumnya melibatkan penggunaan

kombinasi obat untuk meningkatkan tindakan antitumor dan
mencegah perkembangan resistensi .
 The ABVD regimen includes doxorubicin (Adriamycin),
bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (an alkylating
agent).

rejimen obat ini , yang digunakan dalam siklus dengan jumlah

radioterapi nodal , telah mencapai hingga 80 % remisi pada tahap
III dan IV dari penyakit Hodgkin .
 Toxicities, which can be severe, include
alopecia, gastrointestinal distress, neutropenia,
thrombocytopenia, and possible sterility.
 In addition, patients on the ABVD regimen may
suffer the pulmonary toxicity of bleomycin and a
delayed cardiomyopathy caused by doxorubicin.
E. Hormones
1. Glucocorticoids include prednisone, which
is used in combination regimens for
Hodgkin’s lymphoma and leukemias.
2. Gonadal hormones include the palliative use
(rare) of androgens in estrogen dependent
cancers in women and the use of estrogens
in prostate cancer.
3. Gonadal hormone antagonists include
estrogen receptor blockers (tamoxifen and
toremifene) and the androgen receptor
blocker flutamide. They are used for tumors
responsive to gonadal hormones.
4. Gonadotropin-releasing hormone
analogs termasuk leuprolida dan naferelin , yang
menurunkan follicle-stimulating hormone ( FSH )
dan luteinizing hormone ( LH ) jika digunakan
dalam dosis yang konstan .

5. Aromatase inhibitors include

anastrozole, yang menghambat pembentukan
estrogen dari androstenedion dan digunakan pada
kanker payudara stadium lanjut .
F. Miscellaneous Anticancer Agents.
1. Asparaginase menghabiskannya serum asparagin
dan digunakan dalam leukemia T - cell auksotrofik
dan limfoma . Hal ini menyebabkan perdarahan ,
reaksi hipersensitivitas , dan pankreatitis .
Interferons termasuk interferon - alfa , yang digunakan
dalam tahap awal leukemia myelogenous kronis ,
kanker sel berbulu , dan limfoma sel-T . Interferon
menyebabkan myelosupresi dan neurotoksisitas .
antibodi monoklonal .
1. Monoclonal antibodies.
a. Gemtuzumab interacts with the CD33 antigen
and is used in CD33+ myloid leukemias; severe
myelosuppression is the major toxicity.
 Rituximab berinteraksi dengan protein permukaan sel
limfoma non - Hodgkin ; toksisitas termasuk reaksi
myelosupresi dan nypersensitivity .

b.Trastuzumab is used for breast tumors that

overexpress the HER2 protein; toxicity includes
cardiac dysfunction.
c.Alemtuzumab, which targets the CD52 antigen,
is used for treatment of B-cell chronic lymphocytic
leukemia (CLL).
4. Imatinib adalah protein yang dirancang untuk
menghambat tirosin kinase yang abnormal diciptakan oleh
kromosom Philadelphia kelainan pada leukemia
myelogenous kronis ( CML ) ; toksisitas termasuk diare ,
mialgia , dan retensi cairan
HORAS