Obat Antineoplastik

Strategi Pengobatan Kanker

Bedah dan radioterapi adalah terapi lokal tumor
padat; bila sel tumor sudah menyebar ke
jaringan sekitar, terlebih dahulu lakukan
kemoterapi atau/dan radiasi.
Kemoterapi diindikasikan utk tiga kondisi: 1)
induksi primer untuk kanker lanjut; 2)
neoadjuvant, pelengkap terapi lokal utk tumor
lokal, diberikan serentak atau begantian;
3)adjuvant, utk cegah kekambuhan, setelah
terapi lokal.
Kinetika Siklus Sel Kanker dan
Efek Obat Antikanker
Pd hewan coba sel kanker tumbuh exponensial;
efek obat antikanker ikuti log cell-kill hypothesis,
artinya bila daya-bunuh suatu obat 3 log, maka
jumlah sel kanker turun dari 10
10
menjadi 10
7

atau dari 10
5
menjadi 10
2
.
Kinetik sel kanker manusia ikuti model
Compertzian, bukan eksponensial, dimana
dengan berjalannya waktu, pertumbuhan sel
tumor diperlambat secara eksponensial, karena
keterbatasan suplai darah dan ruang tumbuh.

Kinetika Siklus Sel Kanker dan
Efek Obat Antikanker
Puncak pertumbuhan terlihat sewaktu besar tumor 37%
dari maksimal, sesudah itu melambat, hanya sebagian
yang aktif bermitosis.
Ketika sudah besar, pertumbuhan melambat,fraksi sel
tumor yang dibunuh oleh obat juga menurun.
Model pertumbuhan Compertzian mengindikasikan
bahwa respons thd kemoterapi terutama ditentukan
tahap kurva pertumbuhan sel tumor.
Berdasarkan kinetik siklus sel, obat antikanker terbagi
atas cell-cycle specific (CCS) dan cell-cycle-nobspecific
(CCNS). Pembagian ini adalah gayut (relevant) dengan
mekanisme kerja, indikasi, dan penjadwalan
penggunaan.
CCS Agents
Antimetabolites ( S-phase): capecitabine,
clandribine, clofarabine, cytarabine, fludarabine,
5-FU, gemcitabine, 6-mercaptopurine,
methotrexate, 6-thioguanine.
Epipodophylotoxine (topoisomerase II
inhibitor/M-phase): etoposide.
Taxane (M-phase): docetaxel, paclitaxel).
Vinca alkaloids (M-phase): vinblastine,
vincristine, vinorelbine.
Antimicrotubule Inhibitor (M-phase): Ixabepilone.
Antitumor AB (G
2
-M): bleomycin
CCNS Agents
Alkylating agents: altretamine, bendamustine, busulfan,
carmustine, chlorambucil, cyclophosphamide,
dacarbazine, lomustine, mechlorethamine, melphalane,
temolozomide, thiotepa.
Anthracycline: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin,
idarubicin, mitoxanthrone.
Antitumor ABs: dactinomycin, mitomycin.
Camptothecins (topoisomerase inhibitors): irinotecan,
topotecan.
Platinum analogs: carboplatin, cisplatin, oxaliplatin.
Klasifikasi Antineoplastik
Alkylating agents: cyclophosphamide, ifosfamide, cisplatin,
carboplatin, oxaliplatin, dacarbazine.
Antimetabolites: methotrexate, pemetrexed (FA analog); 5 FU,
capecitabine (analog pyrimidine), gemcitabine, cytarabine (analog
cytidine); mercaptopurine (analog purine).
Natural products: vinblastine, vincristine, vinorelbine; etoposide,
teniposide; irinotecan; actinomycin D, daunorubicin, doxorubicin;
epirubicin, bleomycin, mitomycin C; paclitaxel, docetaxel.
Hormones & antagonists: prednisone; medroxyprogesterone
acetate, megesterol acetate; diethylstilbesterol, ethinyl estradiol;
tamoxifene, roloxifene; anastrozole, letrozole, exemestane;
flutamide; leuprolide.
Monoclonal Antibodies: rituximab,
alemtuzumab, trastuzumab, cetuximab,
bevacizumab.
Tyrosine kinase inhibitors: imatinib,
gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib,
dasatinib.
Lain-lain: hydroxyurea, lenalidomide,
thalidomide, bortezomib.
Prinsip Dasar Kemoterapi Kanker
Satu obat mudah timbulkan resistensi.
Berikan kombinasi dua atau lebih dalam
dosis bunuh sebanyak mungkin sel
kanker, tetapi hindari efek toksik
berat/fatal.
Pemberian obat berdasarkan interval
beberapa minggu, utk pulih dari efek
toksik.
Terapi harus capai sanctuary site.
Prinsip Kombinasi Obat
Obat yang berbeda tempat kerja.
Obat dengan mekanisme kerja yang
berbeda
Obat yang efek toksiknya tak sama
Obat yang turunkan resistensi
Obat yang distribusinya berbeda.
Obat yang bekerja pada metabolic
pathway yang sama.
Terminologi Kemoterapi
Induksi
Konsolidasi
Intensifikasi
Maintenance
Adjuvant
Neo-adjuvant
Palliative
4 Tingkat Objektif Kemoterapi
Tumor regression
Tumor remission
Improved quality of life
Normal life expectancy
Resistensi
Sebab kegagalan kemoterapi.
Primer atau sekunder.
Mitosis berlebihan mudah timbulkan mutasi spontan.
Kanker terdiri dari populasi sel yang heterogen.
Kombinasi kemoterapi perlambat resistensi sekunder.
Cell burden yg tinggi (std lanjut), sel makin heterogen,
resitensi mudah terjadi.
Antar natural products dapat timbul resistensi kolateral.
Prioritaskan penggunaan kemoterapi yang paling tinggi
responnya.
Cyclophosphamide
Alkylating agent yg paling luas digunakan.
Khasiat sitotoksik: hambat sintesis DNA dan
mitosisphase-nonspecific.
Sbg obat tunggal mudah resistenselalu dalam
kombinasi.
Kombinasi dgn doxorubicin dan 5 FU sbg adjuvant
therapy pascabedah Ca mammae.
Indikasi lain: ALL, CLL, limfoma Hodgkin dan non-
Hodgkin, MM, neuroblastoma, ovarium, paru, Wilms
tumor, cervix, testis, soft-tissue sarcoma.
Eefek toksik: depressi sumsum tulang, mucositis,
nausea dan muntah.
Ifosfamide
Analog cyclophosphamide.
Perlu hydrasi dan mesna utk cegah
hematuria.
Luas digunakan pada anak utk
pengobatan Wilms tumor.
Efek neurotoksik dikurangi dgn methylene
blue.
Cisplatin
Alkylating agent paling kuat dari sesama senyawa
platinum, phase-nonspecific.
Obat dasar utk kanker: testes, ovarium, leher-kepala,
kandung kemih, esofagus, paru, colon.rectum, dan anak.
Kombinasi dgn bleomycin, etoposide, ifosfamide, atau
viblastine sembuhkan 90% kanker testes.
Kombinasi dgn paclitaxel hasilkan complete response
sebagian besar ca ovarii.
Radiosensitizer Ca lanjut: paru, esofagus, leher-kepala.
Hydrasi cegah efek toksik ginjal.
Efek toksik lain: tinnitus, nausea dan muntah, depresi ss
tl ringan-sedang.
Carboplatin
Lebih ringan efek sampingnya dari cisplatin,
tetapi lebih sering timbulkan trombositopenia.
Sama efektifnya dgn cisplatin pd kanker:
ovarium, NSCLC, SCLC; tetapi kurang efektif pd
kanker: germ cell, kepala-leher, dan esofagus.
Merupakan alternatif bila kurang toleran dgn
efek sampin cisplatin.
Izin FDA: kombinasi dgn paclitaxel atau
cyclophosphamide pada kanker ovarium lanjut
dan kanker paru lanjut.
Dosis ganguan ginjal: AUC X (GFR + 25) mg.
Oxaliplatin
Spektrum anti tumornya luas dan berbeda
dari cisplatin, yang mencakup kanker
lambung dan kanker colon.
Dikombinasikan dgn 5 FU utk kanker
colon lanjut.
Efek toksik: neuropati perifer, nausea dan
muntah.
Dacarbazine
Methylating agent, phase-nonspecific.
Diindikasikan bersama obat lain utk
malignant melanoma, limfoma Hodgkin,
soft-tissue carcinoma, glioma, melanoma.
Efek toksik: nausea dan muntah >90%
penderita, depresi ss tl ringan-sedang, flu-
like syndrome, alopecia, dan hepar.
Methotrexate dan Permetrexed
Antimetabolit/S-phase-specfic antagonis/analog asam
folat.
Tonggak keberhasilan antineoplastik pertama kali
timbulkan remisi leukemia dan sembuhkan tumor solid
choriocarcinoma.
Terapi kombinasi utk LLA, sistemik dan intratekal.
Terapi dosis tinggi dgn folinic acid rescue utk limfoma
SSP, osteogenic sarcoma, dan leukemia.
Indikasi lain: ca payudara, kepala-leher, paru, kd kemih.
Permetrexed, turunan MTX, utk: mesothelioma, ca paru.
Efek toksik: depresi ss tl, mucositis,
5 Fluorouracil (5FU) dan
Gemcitabine
Antimetabolit/S-phase-specific analog/antagonis pyrimidine
hambat fungsi DNA dan RNA.
Partial response pd 10-20% ca: colon, saluran cerna atas,
payudara.
Respon naik dgn kombinasi: cyclophosphamide dan MTX sbg
adjuvant therapy pd ca payudara; oxaliplatin atau irinotecan sbg
terapi standar pd ca colon; cisplatin pd ca leher-kepala.
Sbg radiosensitizer pd ca: esofagus, lambung, pankreas, cervix,
kepala-leher, dan anus.
Efek toksik: mucositis, depressi ss tl, rambut rontok, hand-foot
syndrome. Rescue dgn leucovorine.
Gemcitabine: analog 5FU, peroral, utk ca payudara metastatik yg
tak responsif thd taxanes dan anthracyline dan ca colon. Lebih
sering timbulkan hand-foot syndrome.

Cytarabine (Cytosine Arabinoside;
Ara-C) dan Gemcitabine
Antimetabolit/S-phase-specific
analog/antagonis cytidine.
Terapi dasar AML utk induksi remisi dan
maintenance therapy. Terapi intratekal utk
leukemia meningeal. Diindikasikan pula pd blast
phase ALL, CML.
Efek toksik: depresi ss tl berat, mucositis.
Gemcitabine utk ca: pankreas metastatik,
NSCLC, ovarium, kd kemih, leher-kepala;
radiosensitizer kuat, sebaiknya tak
dikombinasikan dgn radiotherapy.

Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine
Asal dari alkaloid vinca, antimitotik/M phase--
specific.
Dgn kortikosteroid merupakan obat terpilih utk
induksi remisi LLA anak.
Obat standar pd protokol pengobatan limfoma
Hodgkin dan non-Hodgkin, Wilms tumor,
neuroblastoma, rhabdomyosarcoma.
Efek toksik: neurotoksik, rambut rontok, depresi
ss tl sangat ringan.

Vincristine, Vinblastine, Vilnorebine
Bersama bleomycin dan cisplatin utk terapi kuratif tumor
testis metastatik; tetapi sekarang sudah digantikan oleh
etoposide atau ifosfamide.
Bersama dacarbazine, doxorubicine, dan bleomycin sbg
obat standar limfoma Hodgkin.
Salah satu obat utk sarcoma Kaposi, neuroblastoma,
ca. payudara, dan choriocarcinoma.
Efek toksik: depresi ss tl, mucositis, rambut rontok.
VilnorebineL indikasi sama dgn vinblastine; bersama
cisplatin utk NSCLC; granulocytopenia sbg efek toksik
utama.
Etoposide dan Teniposide
Dari tt podophyllum peltatum, antimitotik /M phase -
specific.
Bersama bleomycin dan cisplatin utk tumor testis;
bersama cisplatin dan ifosfamide utk SCLC; juga utk
limfoma non-Hodgkin, acute nonlymphocytic leucemia,
sarcoma Kaposi.
Relatif kurang toksik, eskalasi dosis dapat dilakukan.
Efek toksik: alopecia, leukopenia, trombocytopenia.
Teniposide: bersama cytarabine utk ALL pd anak; indiksi
lain: leukemia monositik pd anak, glioblastoma,
neuroblastoma, metastasis otak SCLC; efek toksik:
depressi ss tl, mucositis.
Doxorubicin dan Epirubicin;
Daunorubicin dan Idarubicin
Antibiotik anthracyclin,dari Str paucetius, antineoplastik
terkemuka, phase-nonspecific, terutama utk tumor solid:
thyroid, paru, kd kemih, lambung, saraf.
Bersama cyclophosphamide, vincristine, efektif utk
limfoma malignum, adjuvant terapi ca payudara dan
SCLC. Indikasi lain utk berbagai sarcoma.
Epirubicin: indikasi sama seperti doxorubicin, harga 4
kali lebih mahal.
Efek toksik: depressi ss tl, mucositis, cardiomyopathy.
Daunorubicin: bersama Ara-C utk AML dan ALL,
idarubicin lebih disukai.
Irinotecan
Analog dari camptothecin, ektrak dari
Camptotheca acuminata, s-phase-specific.
Bersama 5 FU utk ca: colon, ovarium,
sclc, paru.
Efek toksik: diarrhea dgn/tanpa
neutropenia, depresi ss tl, cholinergic
syndrome krn hambat aktifitas
acetcholinesterase, mucositis
Actinomycin D
Antibiotik dari Streptomyces, phase-
nonspecific.
Utk rhabdomyosarcoma dan Wilms tumor
pd anak bersama vincristine dan
cyclophosphamide sbg adjuvant therapy;
utk choriocarcinoma lanjut, bersama MTX;
sarcoma Kaposi.
Efek toksik: mucositis, pancytopenia,
alopecia.
Bleomycin
Dari Str verticillus, phase-nonspecific.
Utk germ cell tumors testis atau ovarium; utk ca
testis bersifat kuratif bersama cisplain dan
vinblastine atau bersama cisplatin dan
etoposide; utk limfoma non Hodgkin bersama
dacarbazine, vinblastine, doxorubicin.
Efek toksik: fibrosis paru, depresi ringan ss tl,
hiperpigmentasi, hiperkeratosis, mucositis
Mitomycin
Dari Streptococcus caesitosus, phase-
nonspecific.
Bersama 5FU, cisplatin atau doxorubicin utk ca
cervix, lambung, payudara, kd kemih, anus,
leher-kepala, dan paru. Penggunannya
berkurang, diganti dgn obat yang lebih efektif
dan aman.
Efek toksik: ektravasasi timbulkan nekrosis;
depresi ss tl sbg efek toksik utama, mucositis,
fatal hemolytic uremic syndrome, fibrosis paru,
gagal jantung.
Hydroxyurea
Hambat nucleoside diphosphate
reductase, S-phase-specific.
Sbg myelosuppressive agent pada
berbagai myeloproliferative syndromes,
khususnya CML, policythemia vera, dan
essential thrombocytosis.
Efek toksik: leukopenia, anemia
megaloblastik, thrombocytopenia
Paclitaxel dan Docetaxel
Dari kulit kayu pinus, hambat mitosis/M- phase-
specific.
Obat standar terapi ca.: ovarium, payudara,
patu, esofagus, kd kemih, kepala-leher.
Docetaxel bersama estramustine utk kanker
prostat yang refrakter thd hormon.
Efek toksik: paclitaxel timbulkan neutropenia,
hipersensitifitas, , nyeri otot dan neuropati;
docetaxel timbulkan acute and short-lived
neutropenia, oedema.
Tamoxifen
Adalah selective estrogen-receptor modulator:
antagonis estrogen pada payudara, agonis
estrogen pada jaringan lain.
Utk ca payudara metastatik yg ER positif, atau
adjuvant therapy bersama obat lain atau sendiri.
Sbg adjuvant therapy digunakan maksimal 5
tahun.
Efek samping: hot flushes, atrofi vagina, rambut
rontok, nausea dan muntah, tromboembolism.
Penggunaan >2 thn pascamenopause
tingkatkan insiden ca endometrium waspadai
perdarahan pervaginam.
Anastrozole dan Letrozole
Adalah penghambat arotamase, enzim pengubah
androstenedione dan testosterone menjadi estrogen,
estrone, estradiol produksi estrogen turun drastis.
Pd menopause enzim ini kerja di jaringan perifer; pd
premenopause kerja di ovarium.
Utk ca payudara std awal, dgn ER dan PR positif, lebih
efektif dari tamoxifen utk cegah kekambuhan.
Utk ca payudara std lanjut, PR dan ER positif, dgn time
to disease progression yang lebih panjang.
Namun harga kedua macam antiestrogen ini puluhan
kali lebih mahal, karena masih berada dalam masa
paten.

Trastuzumab (Herceptin)
Humanized MAB thd HER2/neu (epidermal
growth factor), overexpressed sampai 30% ca
payudara, resisten thd sitotoksik dan terapi
hormon.
Timbulkan downregulation HER2/neu, hambat
proliferasi dan tingkatkan apoptosis sel kanker
payudara.
Bersama kemoterapi timbulkan respon
sinergistik pda ca payudara yg HER2/neu positif.
Dalam masa paten, harga mahal.
Protein Kinases dan Keganasan
Aktifitas protein kinase sangat berlebihan pd sel kanker. Kelompok enzim ini
rupakan komponen terpenting dalam signal transduction pathway (jalur
hantaran isyarat), yang atur pertumbuhan sel dan adaptasi thd lingkungan
luar sel. Penyampaian isyarat ini pengaruhi transkripsi gen, sintesis DNA,
dan aktifitas
2
lainnya dalam sitoplasma.
Genom manusia kandung 550 protein kinases dan 130 phosphoprotein
phosphatases yang atur fosforilasi molekul
2
penting pembawa isyarat.
Protein kinases terbagi atas 3 kelompok, yaitu masing
2
fosforilasikan residu
tyrosine, serine dan threonine, dan ketiganya. Tyrosine kinases dibagi lagi
menjadi protein reseptor di luar sel (receptor protein kinases) dan enzim
yang ada di sitoplasma atau intisel (non receptor tyrosine kinases).
Growth factors dan berbagai ligand mengikat dan aktifkan reseptor tyrosine
kinases dalam kondisi fisiologik.
Pd berbagai keganasan terlihat mutasi yg aktifkan tyrosine kinases yg
terlibat dalam transformasi sel mejadi ganas.


Penghambat BCR-ABL Kinase:
Imatinib,Dasatinib,Nilotinib.
Translokasi 9:22, fusi Abelson proto-oncogene
binase (ABL) dengan breakpoint cluster region
(BCR), hasilkan protein kinase aktif yang
rangsang keganasan.
Imatinib, dasatinib, dan nilotinib spesifik
hentikan proliferasi sel myeloid monositik yang
ekspresikan protein BCR-ABL fusion. Indikasi
lain: GI stromal tumors, hypereosinofilia,
dermatofibrosarcoma, atas dasar hambat
aktifitas platelet-derived growth factor receptor
(PDGFR)

Penghambat Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR): Gefitinib, Erlotinib, Cetuximab, Panitumumab,
Trastuzumab, Lapatinib
EGFR/Erb1/HER1, zat esensial utk pertumbuhan dan diferensiasi sel epitel.
Aktifasi reseptor ekstraselular aktifkan bagian intraselular protein kinase,
timbulkan otofosforilasi beberapa residu tyrosin intrasel, rangsang
keganasan sel epitel.
Dua gol. penghambat EGFR: 1) hambat fungsi enzimatik intrasel (erlotinib,
gefitinib); 2) hambat reseptor ekstrasel (cetuximab, panitumumab), tekan
aktifitas EGFR dan timbulkan efek sitotoksik.
Erlotinib/Gefitinib: hambat pengikatan ATP, indikasi utk keganasan krn
ekspresi EGR tyrosine kinase pada metastatic NSCLC.
Cetuximab: ikat/hambat EGFR ektrasel, target sama spt erlotinib tapi
indikasi dan SE beda. Indikasi: kanker leher-kepala, kolon metastatik.
Trastuzumab: hambat overekspresi HER2/neu pada 30% kanker payudara,
timbulkan heart failure.
Lapatinib: juga utk kanker payudara dengan overekspresi HER2/neu.
Penghambat Angiogenesis
Sel kanker sekresikan faktor-faktor angiogenesis yg induksikan
pembentukan pembuluh darah, guna jamin aliran nutrien ke sel
tumor: VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast
growth factor), dan PDGF (platelet-derived growth factor).
VEGF ikat VEGFR, aktifkan tyrosine kinase intrasel, timbulkan
signal mitogenik dan anti-ptotik.
Bevacizumab, penghambat faktor angigenesis, diindikasik pd Ca
colon. SE: kerusakan pembuluh darah, trombosis, perdarahan.
Sunitinib: GIST, renal-cell carcinoma. Sorafenib: hambat berbagai
faktor angiogenik, utk Ca hepatoseluler, metastatic renal-cell
carcinoma.

Trastuzumab/Cetuximab/
Bevacizumab/Dll
Antibodi monoklonal (-mab) bunuh sel tumor dgn cara
hambat fungsi reseptor di permukaan sel dan hadirkan
sel imun dan komplemen pd kompleks antigen-antibodi.
Efek sitotoksik dapat diperkuat dengan memperkayanya
dengan toksin dan radionukleat.
Umumnya bekerja spesifik pada reseptor saja, punya
waktu paroh panjang, diberikan intermittent.
Trastuzumab ikat domain luar HER2/neu sel kanker
payudara. Ekspresi berlebihan dari reseptor ini terlihat
pd lebih dari 1/3 sel kanker payudara, sebabkan tumor
ini kurang responsif thd terapi hormon dan
sitostati,kecuali anthracyclin. Trastuzumab diindikasikan
utk Ca payudara, yg pada pemeriksaan PA ditemukan
overekspresi HER2/neu. ES: gagal jantung.

Cetuximab: MAB thd domain ektrasel epidermal
growth factor receptor (EGFR), diindikasikan utk
head and neck squamous cell carcinoma
(HNSCC), dan Ca colon metastatik. ES: reaksi
alergi, cardiopulmonary arrst, radang interstitial
paru.
Bevacizumab: MAB thd vascular endothelial
growth factor (VEGF)-A,hambat angiogenesis
kanker ginjal, paru, colon dan rektum, payudara.
ES: kerusakan pembuluh darah dan
perdarahan, hipertensi, tromboemboli.