FARMAKOLOGI&TOKSIKOLOGI II Apt.

Irianti Bahana Maulida

ANTI TUMOR Reyaan, M.Si

 APA ITU KANKER?
§Kanker : Pertumbuhan sel yang tidak terkontrol karena kerusakan DNA (mutasi), dan terkadang karena
gen pembawa untuk perkembangan tumor
§Pada dasarnya, kanker adalah penyakit dimana terjadinya pergeseran mekanisme untuk mengontrol
proliferasi dan diferensiasi sel
§Dapat menyebabkan kelainan kromosom (kualitatif atau kuantitatif)
§Memiliki kemampuan untuk:
ümenjalani siklus proliferasi berulang
übermigrasi ke organ lain -> metastasis
ü dapat mengekspresikan kemampuan klonogenik atau pembentukan koloni
ümemiliki kelainan kromosom yang mencerminkan ketidakstabilan genetiknya
ü dapat lebih mudah bertahan dalam lingkungan multiseluler inang
PENYEBAB KANKER
Banyak faktor
à Paparan lingkungan paling berpengaruh

Karsinogen kimia:
Asap rokok, azo dyes, aflatoxins,
asbestos, dan benzene
Virus: HBV, HCV (kanker hepatik), HIV (hodgkin, non hodgkin lymphoma), HPV
(kanker serviks)
PRINSIP TERAPI
•Umumnya, obat antitumor bekerja dengan menghambat proses mitosis (pembelahan sel), dan
efektif terhadap sel yang membelah secara cepat.
•Obat antitumor → sitotoksik (menyebabkan kerusakan pada sel)
•Beberapa obat menyebabkan sel mengalami apoptosis
•Obat kemoterapi lebih mempengaruhi jaringan dengan high growth fraction (seperti AML,
limfoma, termasuk Hodgkin’s disease) → lebih sensitif terhadap kemoterapi sebab sel target
dalam proporsi lebih luas untuk melalui pembelahan sel → sel yang membelah dengan
cepat juga dipengaruhi (pertumbuhan rambut)
 PRINSIP TERAPI
•Metode terapi : kemoterapi (obat), operasi, radiasi, terapi adjuvant
•Pemilihan terapi bergantung pada jenis kanker (pahami juga mengenai siklus sel)
•Problems :
1. Toksisitas terhadap sel normal
– dose limiting
– sulit menemukan terapi spesifik kanker
– sel dengan ‘high growth fraction’ dipengaruhi : sumsum tulang, epitel GI, folikel rambut
2. Cure requires 100% kill rate
3. Gagal pada deteksi awal : Jarang dan sulit
4. Terapi solid tumor (low growth fraction) → agen kemoterapi tidak semuanya dapat mencapai inti sel tumor →
solusi : Terapi radiasi dan operasi
5. Resistensi obat: p-glycoprotein pump
6. Heterogenitas sel kanker
7. Akses obat terhadap sel tumor terbatas
 STRATEGI TERAPI
1. Terapi Kombinasi
– Mekanisme berbeda (memberikan rentang/spektrum yang lebih luas
dalam interaksi antara obat dan sel tumor)
– Menurunkan efek samping
– Menurunkan kerusakan sel normal
– Mencegah resistensi terapi
2. Penjadwalan dosis optimum
3. Pemberian terapi regional : Intra arterial, intrathecal, dll
HAL YANG PERLU DIPERTIMBANGKAN-KOMBINASI
•Efikasi
•Toksisitas
•Penjadwalan yang optimal
•Mekanisme interaksi
•Avoidance of arbitrary dose changes
LIFE CYCLE
• 4phases of growth (G1, S, G2, M)à high growth fraction
• 1 resting phase (G0)à low growth fraction

§The first phase called G1, is when the cell prepares to replicate its
chromosomes.
§The second stage is called S, and in this phase DNA synthesis occurs and
the DNA is duplicated.
§The next phase is the G2 phase, when the RNA and protein duplicate.
§The final stage is the M stage, which is the stage of actual cell division.

In this final stage, the duplicated DNA and RNA split and move to separate
ends of the cell, and the cell actually divides into two identical, functional
cells.
 JENIS KEMOTERAPI
1. Neoadjuvant chemotherapy (preoperative treatment → kemoterapi awal ditujukan untuk
mengecilkan tumor primer, sehingga terapi lokal (pembedahan atau radioterapi) menjadi
lebih efektif.
2. Adjuvant chemotherapy pasca operasi): dapat digunakan bila ada sedikit bukti kanker,
tetapi ada risiko kekambuhan. Dapat membantu mengurangi kemungkinan
berkembangnya resistensi jika tumor berkembang, berguna dalam membunuh sel kanker
yang telah menyebar ke bagian lain dari tubuh, seringkali efektif karena tumor yang
baru tumbuh membelah dengan cepat, dan karenanya sangat rentan.
3. Palliative chemotherapy → bukan untuk tujuan menyembuhkan (cure), namun untuk
menurunkan tumor load dan meningkatkan harapan hidup pasien. Lebih diutamakan obat
yang profil toksisitas lebih baik
4. Radiosensitizing →kemoterapi +terapi radiasi : boosting efek terapi radiasi
NON SPESIFIC CYCLE DRUGS
 ALKYLATING AGENTS
•Mekanisme kerja: Forms DNA cross-links. Alkilasi DNA pada nukleus
merepresentasikan interaksi yang dapat menyebabkan inhibisi sintesis dan
fungsi DNA → kematian sel tumor
•Efek samping : Umumnya dose-related dan terjadi pada jaringan dengan
pertumbuhan yang cepat: sumsum tulang, GI (umum : mual dan
muntah), dan sistem reproduksi. Obat golongan ini bersifat karsinogenik
(alami) → meningkatkan risiko secondary malignancies (khususnya acute
myelogenous leukemia/AML)
•Siklofosfamid (paling banyak digunakan) → keuntungan : bioavaibilitas
oral tinggi → dapat diberikan via oral dan IV (efikasi seimbang). Parent
drug (inaktif) dan harus diaktivasi oleh enzim mikrosomal hati menjadi
bentuk sitotoksik
 ALKYLATING AGENTS-NITROGEN MUSTARDS
1. Siklofosfamid 2. Ifofasmide
•Diabsorbsi (oral) baik dan teraktivasi menjadi 4-hydroxy •Analog siklofosfamid
intermediate
•Penggunaan : relapsed germ cell testicular
•Dapat diberikan dalam dosis penuh pada pasien disfungsi ginjal cancer, dan sering digunakan untuk terapi
(eliminasi utama: metabolisme hepatik)→pasien dengan (pertama kali) pada pasien anak dan dewasa
disfungsi hepatik (signifikan) harus diturunkan dosisnya yang menderita sarkoma.
•Diberikan oral/IV. Rekomendasi dosis bervariasi (sesuai •Efek samping: Mirip dengan siklofosfamid.
protokol/literatur terkait dengan dosis dan jadwal bersama Namun, efek pada supresi platelet,
dengan agen kemoterapi lainnya) neurotoksisitas, nefrotoksisitas, dan kerusakan
urothelial lebih tinggi. Pada regimen dosis
•Spektrum klinis luas. Efektif dalam kombinasi untuk kondisi tinggi (total dosis 12–14 g/m2 )→toksisitas
non-Hodgkin lymphomas, other lymphoid malignancies, neurologi (parah): halusinasi, koma, kematian
kanker payudara (dalam kombinasi dengan doxorubisin dan dengan gejala yang muncul 12 jam-7 hari
taxane pada umumnya sebagai terapi adjuvant setelah operasi), setelah pemberian infus Ifosfamide.
kanker ovarium, dan tumor solid pada anak-anak.
•Efek samping : GI, pulmonari, renal, hepatik, toksisitas jantung
(hemorrhagic myocardial necrosis) dapat terjadi setelah terapi
dosis tinggi (>200 mg/kg)
 ALKYLATING AGENTS-NITROGEN MUSTARDS
3. Melphalan
•Penggunaan : multiple myeloma (diberikan oral, selama
4-7 hari setiap 28 hari, dengan dexamethasone atau
thalidomide. Terapi diulangi pada interval 4 minggu
(berdasarkan respon dan toleransi).
•Pengaturan dosis berdasarkan tes darah. Dapat juga
digunakan dalam regimen myeloablative yang diikuti
dengan rekonstitusi stem cell (sumsum tulang atau perifer).
•Farmakokinetik: 10-15% dari dosis dieksresikan (bentuk
tetap) via urin. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal
dapat mengalami myelosupresi yang parah.
4. Chlorambucil
•Penggunaan : CLL (diberikan 1 kali per hari dan
dilanjutkan untuk 3-6 minggu).
•Efek samping: Marked hypoplasia (dosis berlebih),
efek myelosupresi (moderat, gradual, dan
reversibel), gangguan GI, azoospermia,
amenorrhea, pulmonary fibrosis, kejang, dermatitis,
dan hepatotoksisitas (jarang)
 ALKYLATING AGENTS-NITROGEN MUSTARDS
5. Bendamustine
•Penggunaan : CLL (chronic lymphocytic leukemia), hodgkin& non-Hodgkin lymphoma
•Diberikan Infus IV (30 menit) pada hari ke-1 dan 2 (siklus : 28 hari)
•Secara cepat didegradasi melalui interaksi sulfhydryl; kurang dari 5% (parent drug)
dieksresi via urin. N-Demethylation dan oksidasi→ metabolit (aktivitas antitumor, namun
dibawah parent drug)
•Efek samping: myelosupresi (reversibel) dan mukositis (tolerable), mual&muntah
(ringan), reaksi hipersensitivitas, ruam kulit
 ALKYLATING AGENTS- ETHYLENEIMINES AND
METHYLMELAMINES
1. Altretamine 2. Thiotepa
•Penggunaan : Terapi paliatif kanker ovarium •Farmakokinetik : CYPs (hepatik) secara cepat
(persisten dan recurrent) mengikuti terapi mengkonversi tiotepa menjadi metabolit utama (TEPA).
kombinasi berbasis cisplatin. Dosis terapi (single Thiotepa dan TEPA membentuk DNA cross-links.
agent) pada kanker ovarium : 260 mg/m2 /d
dalam 4 dosis terbagi, selama 14 atau 21 hari •Efek samping : myelosupresi, mucositis. Gejala
berturut-turut dari siklus 28 hari (hingga 12 siklus) neurotoksik (dosis tinggi): coma dan kejang
•Efek samping : myelosupresi, neurotoksisitas
(ataxia, depresi, kebingungan, mengantuk,
halusinasi, sakit kepala, vertigo), mual&muntah
(dose limiting). Ruam, alopecia, toksisitas hepatik
(jarang). Hipotensi ortostatik (parah) dapat terjadi
pada pasien yang menerima MAO inhibitor,
amitriptilin, imipramine, atau phenelzine
bersamaan dengan altretamine.
ALKYLATING AGENTS- ALKYL SULFONATE
1. Busulfan
•Farmakokinetik : Bioavaibilitas oral baik
•Penggunaan : CML, dosis awal busulvan bervariasi (bergantung pada total leukosit
dan keparahan penyakit- dosis harian bergantung pada parameter hematologi dan
respon klinis)
•Efek samping: myelosupresi : prolonged thrombocytopenia. Terkadang : mual,
muntah, diare. Jangka panjang : Impotensi sterility, amenorrhea, dan fetal
malformation.
 ALKYLATING AGENTS- NITROSOUREA
1. Carmustine
•Diberikan IV (selama 1-2 jam, diulangi
setiap 6 minggu).
•Kemampuan menembus BBB → malignant
gliomas
•Carmustine (implant) tersedia sebagai terapi
adjunctive terhadap operasi untuk recurrent
glioblastoma multiforme.
2. Streptozocin
•Farmakokinetik : Cepat didegradasi (setelah pemberian IV)
•Penggunaan : Terapi human pancreatic islet cell carcinoma
dan carcinoid tumors. Diberikan IV (1x/hari untuk 5 hari-
diulangi setiap 6 minggu). Alternatif dosis lebih tinggi dapat
diberikan per minggu untuk 2 minggu (dapat ditingkatkan
sesuai toleransi).
•Efek samping: Mual (sering), toksisitas renal atau ginjal
(ringan, reversibel-2/3 kasus). Sebaiknya tidak diberikan
dengan obat lain yang nefrotoksik. Toksisitas hematologi
(anemia, leukopenia, thrombocytopenia) terjadi pada 20%
pasien.
 ALKYLATING AGENTS- TRIAZENES
1. Dacarbazine 2. Temozolomide
•Farmakokinetik Diberikan IV. Hampir 50% •Farmakokinetik : Diberikan oral (bioavaibilitas
senyawa dieksresi via urin. mencapai 100%)
•Penggunaan : Hodgkin disease (kombinasi •Penggunaan : Agen standar dalam kombinasi dengan
dengan obat lain). Diberikan pada hari ke-1 dan radiasi untuk pasien malignant glioma dan
14 (diulang setiap 4 minggu hingga 6 siklus). astrocytoma. Temozolomide (seperti dacarbazine)
membentuk MTIC (metabolit) dan membunuh sel tumor
•Efektivitas sedang terhadap malignant pada semua tahap di siklus
melanoma (selama 10 hari, diulangi setiap 28
hari; alternatif : diberikan selama 5 hari, diulangi •Efek samping: Mirip dengan Dacarbazine. Pemeriksaan
setiap 3 minggu) dan sarkoma (dewasa) hematologi perlu dilakukan untuk adjustment dosis
•Efek samping : mual&muntah (>90%); muntah
biasanya terjadi dalam 1-3 jam setelah terapi
dan bertahan hingga 12 jam. Myelosupresi
(leukopenia dan trombositopenia)→ ringan dan
reversibel dalam 1-2 minggu. flu-like syndrome
 ALKYLATING AGENTS- METHYLHYDRAZINES
1. Procarbazine
•Mekanisme Kerja: Aktivitas antineoplastik procarbazine terjadi dari konversi (dimediasi CYP) hepatik
menjadi alkylating species that methylate DNA. Procarbazine (aktif) dapat menyebabkan kerusakan
kromosom termasuk kerusakan chromatid dan translokasi.
•Penggunaan : Malignant brain tumors, Hodgkin disease (regimen kombinasi).
•Efek samping: leukopenia and trombositopenia, yang terjadi selama 2 minggu terapi dan akan
reversibel dalam 2 minggu terapi dihentikan. Efek GI : mual dan muntah (umum); diare dan ruam (5%–
10%). Gangguan perilaku; Obat ini adalah inhibitor MAO lemah→ memblok metabolisme
catecholamines, sympathomimetics, dan dietary tyramine → hipertensi pada pasien yang menggunakan
zat tersebut. Procarbazine mempunya disulfiram-like actions → Hindari konsumsi alkohol;
Procarbazine adalah agen imunosupresan poten → infertilitas (terutama pada pria), peningkatan
risiko kanker sekunder pada leukemia akut.
 PLATINUM
1. Cisplatin
• Farmakokinetik: Hanya diberikan IV.
• Untuk mencegah toksisitas renal, penting untuk
memberikan diuresis Cl melalui infus (1-2 L) normal
salin. Sejumlah cisplatin dilarutkan dalam larutan
mengandung dekstrosa, salin, manitol dan diberikan via
IV selama 4-6 jam.
• Alumunium menginaktivasi cisplatin → hindari kontak
obat dengan jarum suntik atau alat infus yang
mengadung alumunium pada penyiapan atau
pemberiannya
• Penggunaan: Kanker testikular (cures 90% pasien dalam
kombinasi dengan bleomycin, etoposide, atau ifosfamide
dan vinblastin); kanker ovarium (kombinasi dengan
paclitaxel); kanker kandung kemih, kepala, leher,
serviks, endometrium, paru-paru, anal dan rektal, dan
neoplasma (anak-anak). Obat ini juga meningkatkan
sensitivitas sel terhadap terapi radiasi.
• Efek samping: Nefrotoksisitas, mual&muntah
2. Carboplatin
•Farmakokinetik : Mayoritas obat dieliminasi via ginjal, t1/2 :
2 jam
•Penggunaan : kanker ovarium, non–small cell lung cancer,
dan extensive-stage small cell lung cancer; efektivitas
dibawah cisplatin untuk terapi kanker germ cell, kepala dan
leher, serta esofagus. Carboplatin merupakan terapi
alternatif terhadap cisplatin pada pasien yang tidak dapat
mentolerir cisplatin (gangguan ginjal, mual refraktori,
gangguan pendengeran yg signifikan, atau neuropati).
•Carboplatin diberikan via IV (minimum 15 menit, setiap 21-
28 hari). Pasien dengan ClCr<60 mL/min →adjustment dosis
(Calvert formula)
•Efek samping: Ditoleransi dengan baik. Efek samping mual,
neurotoksisitas, ototoksisitas, dan nefrotoksisitas lebih
rendah dari cisplatin. The dose-limiting toxicity
:myelosupresi (terutama thrombocytopenia); reaksi
hipersensitivitas)
 PLATINUM
3. Oxaliplatin
•Penggunaan : Memiliki spektrum aktivitas antitumor yang berbeda dengan agen platinum lainnya
(kanker kolorektal dan gastrik). Dalam kombinasi dengan 5FU & Leucovorin (FOLFOX)
direkomendasikan untuk terapi kanker kolorektal
•Efek samping: The dose-limiting toxicity of oxaliplatin :peripheral neuropathy→ 75% pasien
yang menerima dosis kumulatif 1560 mg/m2 mengalami neurotoksisitas sensori yang progresif
: , dysesthesias, ataxia, dan numbness (extremities). Toksisitas hematologi ringan-sedang; mual
yang umumnya terkontrol dengan antagonis reseptor 5HT3; leukemia dan pulmonary fibrosis
(bulan-tahun setelah administrasi; respon alergi akut dengan urtikaria, hipotensi, dan
bronkokonstriksi
Cyclophosphamide metabolism
 ANTHRACYCLINES
•Isolated from Streptomyces peucetius var caesius.
•Mekanisme kerja: (1) inhibisi topoisomerase II; (2) Berikatan dengan DNA → menghambat sintesis
DNA dan RNA, pemotongan strand DNA; (3) Membentuk semiquinone free radicals dan oxygen
free radicals; (4) Berikatan dengan membran sel lalu mengubah fluiditas dan transpor ion
•Diadministrasikan via IV. Metabolisme utama : hati. Hingga 50% obat dieliminasi di feses.
Adjustment dosis diperlukan pada pasien dengan gangguan hati
•Efek samping: myelosupresi, neutropenia lebih sering dari trombositopenia; mukositis (dose-
limiting); aritmia, perubahan EKG, perikarditis, dan myokarditis; ES kronik (dose-dependent) →
cardiomyopathy associated with heart failure. Manajemen : Penggunaan dosis mingguan lebih
rendah, terapi dengan ironchelating agent dexrazoxane (ICRF-187) → ditambahkan pada terapi
metastatic breast cancer yang menerima dosis kumulatif doksorubisin 300 mg/m 2 .
 ANTHRACYCLINES
1. Doxorubicin
•Penggunaan : kanker payudara,
endometrium, ovarium, testikel, thyroid,
lambung, kandung kemih, hati, dan paru-
paru; soft tissue sarcomas; kanker pada
anak-anak, termasuk neuroblastoma, Ewing’s
sarcoma, osteosarcoma, dan
rhabdomyosarcoma. Memiliki efek pada
kanker hematologi, termasuk acute
lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, and
Hodgkin’s dan non-Hodgkin’s lymphomas.
Umum digunakan dalam kombinasi dengan
anti kanker lain (eg, cyclophosphamide,
cisplatin, dan 5-FU)
2. Daunorubicin
•Penggunaan: acute myeloid leukemia.
Berbeda dengan doxorubicin, efikasinya pada
tumor solid terbatas.
3. Idarubicin
•semisynthetic anthracycline glycoside analog of
daunorubicin
•Penggunaan: Kombinasi dengan cytarabine
dalam terapi induksi acute myeloid leukemia.
Ketika dikombonasi dengan cytarabine,
idarubicin lebih aktif dari daunorubicin dalam
menghasilkan remisi lengkap dan survival
pada pasien dengan acute myelogenous
leukemia.
 ANTHRACYCLINES
4. Epirubicin
•anthracycline analog
•Penggunaans: Awalnya diterima sebagai
komponen terapi adjuvant pada early-
stage, node-positive breast cancer;
metastatic breast cancer,
gastroesophageal cancer.
5. Mitoxantrone (dihydroxyanthracenedione)
•anthracene compound whose structure resembles
the anthracycline ring
•Mekanisme kerja : Berikatan dengan DNA
→memecah strand DNA → menghambat sintesis
DNA dan RNA.
•Penggunaan: Advanced, hormone-refractory
prostate cancer, low-grade nonHodgkin’s
lymphoma; kanker payudara; acute myeloid
leukemias.
 ANTIBIOTIK
2. Mitomycin
•Mekanisme kerja: Menghambat sintesis DNA, cross-links
DNA pada posisi N6 adenine dan pada posisi O6 dan N7
guanine → pemecahan strand DNA
•Diberikan IV. <10% obat dieksresikan pada urin dan
empedu
•Penggunaan : Pemberian single bolus (6–20 mg/m2 ) setiap
6–8 minggu. Adjustment dosis berdasarkan parameter
hematologi. Mitomycin dikombinasikan dengan 5FU dan
cisplatin untuk terapi kanker anal; kombinasi dengan
kemoterapi lain untuk squamous cell carcinoma serviks
dan payudara, gastrik, dan kanker pankreas. Pemberian
khusus: intravesical pada kanker kandung kemih
superfisial.
•Efek samping: myelosupresi, ditandai dengan leukopenia
dan thrombocytopenia; Mual,muntah, diare, stomatitis,
ruam, demam, dan malaise; Hemolytic-uremic syndrome,
ditandai dengan anemia hemolitik mikroangiopati,
thrombocytopenia, dan gangguan ginjal; pneumonitis
interstitial
3. Mitotane
•Secara kimiawi mirip dengan insektisida DDT dan DDD, digunakan
dalam terapi adrenal cortex carcinoma.
•Mekanisme kerja: belum sepenuhnya dipastikan. Secara selektif
mendestruksi sel adrenokortikal, normal atau neoplastik,. Pemberian
obat menyebabkan penurunan (cepat) kadar adrenokortikosteroid
dan metabolitnya pada darah dan urin
•Farmakokinetik : Sekitar 40% mitotane diabsorpsi setelah administrasi
oral. Sekitar 60% dosis oral dieskresi di feses.
•Penggunaan : Dosis inisial 2–6 g, umumnya dalam 3-4 dosis terbagi.
Maksimum dosis yang dapat ditoleransi : 2-16 g/hari. Terapi
dilanjutkan minimum 3 bulan. Mitotane digunakan dalam terapi
adrenal cortex carcinoma.
•Efek samping: anorexia dan mual (umum), somnolen dan lethargy
(34%), dermatitis (15%–20%). Karena obat ini bertarget pada
korteks adrenal, administrasi penggantian dosis adrenokortikosteroid
diperlukan.
 MISCELLANEOUS AGENTS
1. Imatinib : Inhibitor domain tyrosine kinase dari onkoprotein BcrAbl → mencegah fosforilasi substrat
kinase oleh ATP; Penggunaan : chronic myelogenous leukemia (CML)
2. Dasatinib : inhibitor beberapa tyrosine kinase (Bcr-Abl, Src, c-kit, dan PDGFR-α). Penggunaan:
CML dan Philadelphia (Ph) chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) yang resisten
atau intoleran terhadap imatinib
3. Nilotinib : second-generation phenylamino-pyrimidine yang menghambat Bcr-Abl, c-kit, dan
PDGFR-β tyrosine kinases. Afinitas ikatan lebih tinggi (hingga 20-50 kali) terhadap Abl kinase
dibandingkan imatinib. Penggunaan : first-line therapy of chronic phase CML.
4. Bosutinib : inhibitor Bcr-Abl tyrosine kinase. Penggunaan : adult patients with chronic, accelerated,
or blast phase Ph chromosomepositive CML with resistance or intolerance to prior therapy.
SPESIFIC CYCLE DRUGS
 ANTIMETABOLITES-ANTIFOLATES
1. Methotrexate
•Folic acid analog.
•Mekanisme kerja : Antagonis folat membunuh sel tumor pada Fase S
di siklus sel dan paling efektif pada sel yang berproliferasi secara
cepat. Berikatan dengan sisi katalitik aktif dihidrofolat reduktase
(DHFR) → menghambat sintesis tetrahydrofolate (THF, pembawa
untuk proses enzimatik pada sintesis de novo timidilat, nukleotida
purin, asam amino serin, dan methionine → menghambat
pembentukan DNA, RNA, dan protein selular
•Efek toksik bisa dihentikan dengan pemberian leucovorin (juga pada
kasus overdosis)
•Penggunaan &Farmakokinetik: Diberikan via IV, intrathecal, atau
rute oral. Rute eksresi utama via ginjal → adjustment dosis
diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal. Penanganan perlu
diberikan jika bersamaan aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory
agents, penicillin, dan cephalosporins (menghambat eksresi MTX).
•Penggunaan : childhood ALL. adults with AML, kecuali untuk terapi
dan pencegahan leukemic meningitis.
 ANTIMETABOLITES-ANTIFOLATES
2. Pemetrexed
•pyrrolopyrimidine antifolate analog. Aktivitas pada fase S di siklus sel
•Mekanisme kerja: Ditransport ke sel via reduced folate carrier dan membutuhkan aktivasi oleh FPGS
menjadi yield higher polyglutamate forms. While this agent targets DHFR and enzymes involved in
de novo purine nucleotide biosynthesis, mekanisme utama : menghambat thymidylate synthase (TS)
• Farmakokinetik : Utama : urin→ adjustment dosis untuk pasien gangguan ginjal
•Penggunaan: mesothelioma (kombinasi dengan cisplatin), NSCLC (second-line therapy, tunggal), NSCLC
(first line, kombinasi dengan cisplatin), terbaru : NSCLC (whose disease has not progressed after four
cycles of platinum-based chemotherapy).
•Efek samping: myelosupresi, ruam kulit, mukositis, diare, kelelahan, dan hand-foot syndrome
(manifestasi : painful erythema dan pembengkakan pada tangan dan kaki). Suplementasi asam volat
dan vitamin B12 → menurunkan toksisitas Pemetrexed tanpa mempengaruhi efikasi klinis.
dexamethasone : menurunkan insidensi dan keparahan toksisitas.
 ANTIMETABOLITES-ANTIFOLATES
3. Pralatrexate
•10-deaza-aminopterin antifolate analog
•Mekanisme kerja: Ditranspor ke sel via reduced folate carrier (RFC) dan membutuhkan aktivasi oleh
FPGS. Molekul ini lebih poten terhadap RFC-1 carrier protein. Menghambat DHFR, menghambat
enzim yang terlibat dalam biosintesis nukleotida purin de novo, dan menghambat TS.
•Farmakokinetik: Utama : urin→ adjustment dosis untuk pasien gangguan ginjal
•Penggunaan : Awal → NSCLC, saat ini → relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma.
•Efek samping: myelosupresi, ruam kulit, mukositis, diare, kelelahan. Suplementasi asam volat dan
vitamin B12 → menurunkan toksisitas pralatrexate, tanpa mempengaruhi efikasi klinis.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PYRIMIDINE
4 base DNA : dua pirimidin (thymine dan cytosine) dan dua purin (guanin dan adenine).
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PYRIMIDINE
1. 5-Fluorouracil
•Mekanisme kerja: membutuhkan konversi enzimatik (ribosylation and p lation) menjadi
nukleotida untuk meningkatkan aktivitas sitotoksik.5-Fluorouracil berinkorporasi dengan
RNA dan DNA. In 5FU-treated cells, both FdUTP and dUTP (which accumulates behind
the blocked TS reaction) incorporate into DNA in place of the depleted physiological TTP.
Presumably, such incorporation into DNA calls into action the excision-repair process, which
can lead to DNA strand breakage because DNA repair requires TTP, which is lacking as
a result of TS inhibition. 5FU incorporation into RNA also causes toxicity as the result of
major effects on both the processing and the functions of RNA.
•Farmakokinetik : Diberikan parenteral (bioavaibilitas oral tidak dapat diprediksi). Waktu
paruh sangat pendek (10-15 menit) → pemberian melalui bolus. Hingga 80-85% 5-FU
yang diadministrasikan dikatabolisme oleh enzim dihydropyrimidine dehydrogenase
(DPD).Hanya 5-10% dosis IV 5-FU dieksresi via urin. Tidak perlu adjustment dosis pada
pasien gangguan hepatik.
•Penggunaan : Berbagai tumor solid : kanker payudara, lambung, pankreas, esofagus,
hati, kepala dan leher, anus. 5FU dalam kombinasi dengan leucovorin dan oxaliplatin
atau irinotecan (FOLFOX atau FOLFIRINOX) sebagai terapi adjuvant untuk kanker
kolorektal.
•Efek samping: anorexia dan mual, diikuti oleh stomatitis dan diare. Thrombocytopenia
dan anemia, kerontokan rambut (dapat menyebabkan alopecia total), nail changes,
dermatitis, peningkatan pigmentasi dan atrophy kulit; Hand-foot syndrome.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PYRIMIDINE
2. Floxuridine
•Mekanisme kerja : Fluorodeoxyuridine diubah
langsung menjadi FdUMP
•Farmakokinetik : Diberikan via infus (continuous
infusion) ke arteri hepatik pada pasien dengan
metastatic carcinoma pada kolon atau setelah
resection of hepatic metastases.
•Penggunaan : Terapi harus dihentikan jika terdapat
manifestasi awal toksisitas (biasanya stomatitis
dan diare), karena efek maksimum dari supresi
sumsum tulang dan toksisitas GI tidak akan terlihat
hingga hari ke 7-14
3. Capecitabine
•Mekanisme kerja: diberikan oral; prodrug dari 5-FU
•Farmakokinetik : Absorpsi oral baik. capecitabine inaktif (parent form) dan
perlu melalui metabolisme hepatik dengan enzim karboksilesterase is
menjadi bentuk intermediate (5ʹ-deoxy5-fluorocytidine). Metabolit ini
kemudian diubah menjadi 5ʹ-deoxy5-fluorouridine oleh enzim cytidine
deaminase. 2 tahap utama ini terjadi di hati. Metabolit 5ʹ-deoxy-5-
fluorouridine akhirnya dihidrolisis oleh thymidine phosphorylase menjadi 5-
FU langsung di sel tumor.
•Penggunaan : (1) kanker payudara metastasis yang tidak merespon regimen
paclitaxel dan anthracycline; (2) kanker payudara metastasis (kombinasi
dengan docetaxel pada pasien yang sebelumnya menggunakan regimen
anthracycline); dan (3) kanker kolorektal metastasis. Regimen dosis
diberikan dalam 2 dosis terbagi dengan makanan untuk 2 minggu, diikuti
periode istirahat selama 1 minggu.
•Efek samping : Spektrum toksisitas mirip dengan 5-FU (diare, myelosupresi),
tapi hand-foot syndrome terjadi lebih sering dan dapat memerlukan
penurunan dosis atau penghentian terapi.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG CYTIDINES
1. Cytarabine
•The most important antimetabolite used in the therapy of AML
•Mekanisme kerja: Bekerja spesifik pada fase S. Cytarabine diubah oleh deoxycytidine kinase menjadi 5ʹ-
mononucleotide (ara-CMP). Ara-CMP selanjutnya dimetabolisme menjadi metabolit diphosphate dan
triphosphate. ara-CTP triphosphate merupakan metabolit yang paling sitotoksik. Ara-CTP secara
kompetitif menghambat DNA polymerase-α dan DNA polymerase-β → blokade sintesis dan
perbaikan DNA. Metabolit ini juga berinkorporasi dengan RNA dan DNA. Inkorporasi dengan DNA
mempengaruhi chain elongation dan defective ligation of fragments of newly synthesized DNA.
•Farmakokinetik : Tersedia dalam rute IV. Kurang dari 10% obat dieksresi via urin dalam 12–24 jam;
mayoritas sebagai inactive deaminated product, Ara-U.
•Penggunaan : Aktivitas klinis bergantung pada jadwal pemberian; degradasi secara cepat → continous
infusion dalam periode 5-7 hari. Aktivitasnya terbatas pada kanker hematologi , seperti AML dan non-
Hodgkin’s lymphoma. Tidak memiliki aktivitas pada tumor solid.
•Efek samping: myelosupresi, mukositis, mual&muntah, neurotoksisitas (dosis tinggi).
 ANTIMETABOLITES-ANALOG CYTIDINES
2. Gemcitabine
•difluoro analogue of deoxycytidine (dFdC). Untuk kanker pankreatik metastasis, non-squamous, non–small cell
lung; ovarium, dan kanker kandung kemih
•Mekanisme kerja : Menghambat ribonucleotide reductase oleh gemcitabine diphosphate→ menurunkan kadar
deoxyribonucleoside triphosphates yang dibutuhkan untuk sintesis DNA; Inhibisi DNA polymerase-α dan DNA
polymerase-β → blokade sintesis dan perbaikan DNA; Inkorporasi dengan DNA → Inhibisi sintesis dan
fungsi DNA.
•Farmakokinetik : Diberikan dalam infus (IV). Produk eliminasi utama (urin) adalah dFdU
•Penggunaan : Jadwal pemberian gemcitabine pada hari ke-1, 8, dan 15 pada setiap siklus 21- sampai 28 hari,
bergantung pada indikasi. Gemcitabine memiliki spektrum kerja pada tumor solid dan kanker hematologi.
Awalnya diterima untuk terapi advanced pancreatic cancer, namun saat ini digunakan luas untuk NSCLC, kanker
kandung kemih, kanker rahim, soft tissue sarcoma, dan non-Hodgkin’s lymphoma.
•Efek samping: Myelosupresi (neutropenia): doselimiting toxicity. Mual&muntah (70%), flu-like syndrome. Renal
microangiopathy syndromestermasuk hemolytic-uremic syndrome dan thrombotic thrombocytopenic purpura
(jarang). Gemcitabine merupakan radiosensitizer yang sangat poten, sehingga jangan digunakan bersama
dengan radioterapi.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PURIN
1. 6-Thiopurine Analog
•6-Mercaptopurine (6-MP) adalah analog tiopurin pertama yang ditemukan efektif pada
terapi kanker.
•6-MP dalam parent form (inaktif), dan harus dimetabolisme oleh hypoxanthine-guanine
phosphoribosyl transferase (HGPRT) menjadi monophosphate nucleotide 6-thioinosinic
acid, yang akan menghambat beberapa enzim pada sintesis nukleotida purin de novo.
Bentuk monofosfat berikutnya akan dimetabolisme menjadi trifosfat, yang akan
berinkorporasi dengan DNA dan RNA. thioguanylic acid dan 6-methylmercaptopurine
ribotide (MMPR) juga terbentuk dari 6-MP. Metabolit ini berkontribusi terhadap efek
sitotoksik.
•Farmakokinetik : Absorpsi oral 6-MP tidak lengkap (10%–50%); obat ini mengalami first
pass metabolism oleh xanthine oxidase. Makanan atau antibiotik oral menurunkan absorpsi
6-MP. Allopurinol menghambat xantin oksidase → Konsumsi allopurinol dan 6-MP dapat
menyebabkan peningkatan kadar 6-MP → toksisitas → dosis 6-MP harus diturunkan
sebesar 50–75%.
•Penggunaan : Terapi maintenance ALL, dosis awal 6-MP berdasarkan pada kadar WBC
dan platelet. Kombinasi MTX dan 6-MP bersifat sinergis
•Efek samping: myelosupresi, Thrombocytopenia, granulocytopenia, atau anemia tidak
akan terlihat dalam beberapa minggu. Anorexia, mual&muntah (25%pasien dewasa);
stomatitis dan diare (jarang); manifestasi GI lebih sering pada pasien dewasa dibandingkan
anak. Jaundice dan peningkatan enzim hepatik (1/3 kejadian pasien dewasa, teratasi
dengan penghentian terapi. 6MP teratogenik selama trimester pertama kehamilan.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PURIN
2. Fludarabine
•Mekanisme kerja : Obat didefosforilasi ekstraselular menjadi nucleoside
fludarabine, yang masuk pada sel dan mengalami refosforilasi oleh dCK to
menjadi trifosfat (aktif). Obat ini menghambat DNA polymerase, DNA pri
mase, DNA ligase, dan RNR, serta berinkorporasi dengan DNA dan RNA.
The nucleotide is an effective chain terminator when incorporated into DNA.
Inkorporasi fludarabin ke RNA menghambat fungsi & pemrosesan RNA,
srta translasi mRNA.
•Farmakokinetik : Administrasi IV atau oral. Mayoritas ekresi via renal
•Penggunaan : CLL dan low-grade lymphomas, merupakan imunosupresan
poten.
•Efek samping: myelosupresi (50%), mual dan muntah, menggigil dan
demam, malaise, anorexia, neuropati perifer, kelemahan. Lymphopenia
dan thrombocytopenia. Perubahan status mental, kejang, neuritis optik, dan
coma (dosis tinggi, pasien lansia). Reaksi autoimun. Pasien dengan CLL :
acute hemolytic anemia atau pure red cell aplasia. Perlu adjustment dosis
pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal
3. Cladribine
•ADA-resistant purine analogue
•Mekanisme kerja : Memasuki sel melalui transport
nukleosida aktif→ Setelah fosforilasi oleh dCK dan
konversi menjadi cladribine triphosphate → inkorporasi
pada DNA → DNA strand breaks dan depletion of NAD
and ATP → apoptosis. Inhibitor poten RNR. Obat tidak
memerlukan pembelahan sel untuk menghasilkan efek
sitotoksik
•Farmakokinetik : Absorpsi oral (55%), namun umum
diberikan IV. Dieksresi via ginjal (t1/2 terminal plasma
6,7 jam). Perlu adjustment dosis pada pasien gangguan
ginjal
•Penggunaan : Diberikan setiap hari selama 7 hari
(continuous intravenous infusion). Obat pilihan untuk hairy
cell leukemia. Dapat juga digunakan pada CLL; low-
grade lymphomas;
•Efek samping : myelosupresi. Cumulative
thrombocytopenia (pemberian berulang). Infeksi
oportunistik (disertai penurunan CD4 + cell counts). Efek
toksik lain : mual, infeksi, demam tinggi, sakit kepala,
fatigue, ruam kulit, tumor lysis syndrome.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PURIN
4. Clofarabine 5. Nelarabine (6-Methoxy-arabinosyl-guanine)
(2-Chloro-2ʹ fluoroarabinosyladenine)
• only guanine nucleoside in clinical use.
• The analogue clofarabine (2-chloro-2ʹ -fluoro-arabinosyladenine)
incorporates the 2-chloro, glycosylase-resistant substituent of • Memiliki aktivitas selektif terhadap acute T-cell leukemia (20% respon lengkap)
cladribine and a 2ʹ-fluoro-arabinosyl substitution→ menambah dan T-cell lymphoblastic lymphoma, serta pasien dengan relapsed/refractory
stabilitas serta meningkatkan uptake dan fosforilasi disease.
• Mekanisme kerja: Uptake dan aktivasi metabolik clofarabine pada sel • Mekanisme kerja: Mekanisme dasar sama dengan analog purin lainnya.
tumor memiliki jalur yang sama dengan Cladribin dan analog purin Berinkorporasi dengan DNA → terminasi sintesis DNA
lainnya, namun clofarabine lebih siap difosforilasi oleh dCK. Memiliki
t1/2 yang panjang (24 jam). Berinkorporasi dengan DNA → • Farmakokinetik : Obat dan metabolitnya (Ara-G) utamanya dieliminasi melalui
terminasi sintesis DNA → apoptosis; clofarabine juga menghambat metabolisme menjadi guanine, dan sebagian kecil dieksresi via renal. Perlu
RNR. monitoring pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CL Cr < 50 mg/mL). Pasien
dewasa L infus selama 2 jam pada hari ke- 1, 3, dan 5 dalam siklus setiap 21 hari,
• Penggunaan: Terapi ALL (pediatrik, setelah gagal dengan 2 terapi Anak-anak : dosis lebih rendah untuk 5 hari, diulangi setiap 21 hari.
utama). Clofarabine menghasilkan remisi lengkap pada 20%–30%
pasien. Memiliki aktivitas pada AML dan myelodysplasia. Pada • Efek samping: myelosupresi, abnormalitas tes fungsi hati, neurologi (kejang,
anak, clofarabine diberikan dalam infus selama 2 jam untuk 5 hari delirium, somnolen, neuropari perifer, atau Guillain-Barré syndrome. Efek
Mayoritas obat dieksresikan via renal. Adjustment dosis diperlukan samping neurologis tidak selalu reversibel.
bila terdapat penurunan ClCr.
• Efek samping : Toksisitas utama adalah myelosupresi; sindrom klinis
hipotensi, tachyphemia, pulmonary edema, disfungsi organ, dan
demam, semuanya menunjukkan capillary leak syndrome dan
pelepasan sitokin sehingga obat perlu dihentikan; peningkatan enzim
hepatik dan bilirubin, mual, muntah, diare; hipokalemia dan
hipofosfatemia.
 ANTIMETABOLITES-ANALOG PURIN
6. Pentostatin (2ʹ-Deoxycoformycin)
•Mekanisme kerja: Menghambat ADA oleh pentostatin → akumulasi adenosis dan deoxyadenosine intrasel → blokade
sintesis DNA dengan menghambat RNR. Deoxyadenosine juga menginaktivasi S-adenosyl homocysteine hydrolase.
Akumulasi S-adenosyl homocysteine menyebabkan efek toksik pada lymphocytes. Pentostatin juga menghambat
sintesis RNA, serta bentuk trifosfat berinkorporasi dengan DNA → strand breakage.
•Farmakokinetik : Diberikan IV setiap minggu. Setelah hidrasi dari 500–1000 mL dari 5% dextrose pada (0.45%)
saline, obat diberikan melalui injeksi cepat atau IV selama 30 menit atau kurang, diikuti dengan 500 mL cairan.
Mayoritas obat dieksresi via renal. Adjustment dosis diperlukan pada pasien dengan penurunan ClCr.
•Penggunaan : Menghasilkan remisi lengkap (58%) dan respon parsial (28%) pada pasien dengan hairy cell
leukemia.
•Efek samping : myelosuppresi, efek GI, ruam kulit, abnormalitas fungsi hati. Penurunan sel T normal : neutropenic
fever dan infeksi oportunistik. Efek imunosupresi dapat menetap setelah beberapa tahun terapi. Pada dosis tinggi :
Efek renal dan neurologi.
 VINCA ALKALOIDS
1. Vinblastine
•alkaloid derived from the periwinkle plant Vinca rosea
•Mekanisme kerja : Menghambat pada fase M. Menghambat polimerisasi tubulin → menghambat perakitan (assembly)
mikrotubul (bagian penting sitoskeleton dan mitotic spindle)→menghambat fase mitosis, menghambat pembelahan sel
→kematian sel
•Farmakokinetik : Dimetabolisme secara luas oleh CYPs hepatik, metabolit dieksresikan di empedu. Hanya sebagian kecil
dosis (<15%) dieksresikan (tetap) di urin. Pada pasien dengan gangguan hepatik (bilirubin > 3 mg/dL), diperlukan
penurunan dosis sebesar 50%–75%. t 1/2 : 23 jam
•Penggunaan : Diberikan IV; Untuk kanker testikular (diberikan setiap 3 minggu; Dosis harus diturunkan sebesar 50% pada
pasien denganplasma bilirubin > 1.5 mg/dL); kanker testikular metastasis (dengan bleomycin dan cisplatin. Regimen ABVD
untuk Hodgkin lymphoma. Vinblastine juga efektif terhadap Kaposi sarcoma, neuroblastoma, Langerhans cell histiocytosis,
kanker kandung kemih, karsinoma pada payudara, dan choriocarcinoma
•Efek samping : leukopenia. Efek lainnya : manifestasi neurologis (ringan); Gangguan GI (mual, muntah, anorexia, dan
diare); Rambut rontok, stomatitis, dan dermatitis (jarang). Extravasasi selama injeksi → cellulitis dan phlebitis.
 VINCA ALKALOIDS
3. Vinorelbine
2. Vincristine
•semisynthetic derivative of vinblastine
•alkaloid derivative of V rosea. Struktur mirip
vinblastine •Mekanisme kerja : Mirip vinblastine dan vincristine
menghambat mitosis sel pada fase M melalui inhibisi
•Mekanisme kerja : Mirip vinblastine polimerisasi tubulin.
•Penggunaan : leukemias, lymphomas, dan tumor solid •Penggunaan : NSCLC, kanker payudara, kanker ovarium
seperti , Wilms tumor, neuroblastoma, dan
rhabdomyosarcoma; large cell non-Hodgkin •Efek samping : Myelosuppression dengan neutropenia
lymphomas (regimen CHOP); childhood leukemia (dose-limiting toxicity), mual dan muntah, abnormalitas
(kombinasi dengan glukokortikoid); pediatric sarcomas fungsi hati,, neurotoksisitas, dan SIADH.
(kombinasi dengan alkylating agent). Dosis IV 2
mg/m2. Lebih ditoleransi pada anak-anak
dibandingkan pasien dewasa. Perlu adjustment dosis
pada pasien dengan peningkatan kadar bilirubin
•Efek samping : Neurologi (perlu penurunan dosis bila
terjadi disfungsi motorik); Konstipasi parah (dapat
dicegaj dengan laksatif atau bulk-forming agents)-
biasanya pada dosis > 2 mg/m2. Reversible alopecia
(20%); Modest leukopenia ; Thrombocytopenia,
anemia; SIADH
TAXANES
1. Paclitaxel
• alkaloid ester derived from the Pacific yew (Taxus brevifolia) and the European yew (Taxus baccata).
• Mekanisme kerja : Menghambat di fase M. Inhibitor mikrotubul, berikatan langsung dengan β-tubulin pada mikrotubul
→ menghambat disassembly → apoptosis sel
• Farmakokinetik : Metabolisme hepatik via CYP (utama: CYP2C8, sekunder CYP3A4). Metabolit utama adalah 6-OH
paclitaxel (inaktif) ; <10% dosis dieksresi lewat urin. Adjustment dosis (50-75%) pada pasien dengan metastasis hepatik
>2 cm atau kadar bilirubin serum abnormal. Obat yang menginduksi CYP2C8 atau CYP3A4 (contoh: phenytoin dan
phenobarbital, atau inhibitor CYP2C8 atau CYP3A4 (contoh: antifungal imidazoles) → manajemen. Hampir 80% obat
dieksresikan di feses (rute hepatobiliary).
• Penggunaan : spektrum yang luas pada tumor solid: kanker ovarium, payudara (advance), NSCLC dan small cell lung
cancer (SCLC), kepala dan leher, esofageal, prostat, kandung kemih, dan AIDS-related Kaposi’s sarcoma.
• Efek samping : Reaksi hipersensitivitas (5%) : penanganan → premedikasi dengan dexamethasone, diphenhydramine,
dan H2 blocker; myelosupresi, bradikardia, mukositis
• Pengembangan obat : A novel albumin-bound paclitaxel formulation (Abraxane) → metastatic breast cancer. (+) ; reaksi
hipersensitivitas minimum (tidak perlu premedikasi), myelosupresi rendah, neurotoksik (reversibel)
 TAXANES
2. Docetaxel
•semisynthetic taxane derived from the European yew tree.
•Mekanisme kerja, metabolisme, dan eliminasi: Identik
dengan paclitaxel.
•Penggunaan: kanker payudara (advanced) dan NSCLC
(second-line); kanker kepala dan leher, small cell lung
cancer, kanker gastrik, advanced platinum-refractory
ovarian cancer, kanker kandung kemih.
•Efek samping: Neutropenia (lebih tinggi dari paclitaxel),
neuropati perifer dan asthenia (lebih rendah dari
paclitaxel) ; Hipersensitivitas; Retensi cairan→ edema
perifer, pleural and peritoneal fluid, edema pulmonari →
manajemen : dexamethasone (oral), 1 hari sebelum infus dan
dilanjutkan selama 3 hari.
3. Cabazitaxel
•semisynthetic taxane produced from a precursor
extracted from the yew tree.
•Mekanisme kerja, metabolisme, dan eliminasi:
Identik dengan golongan taxane lainnya→
berguna untuk multidrug-resistant tumors.
•Penggunaan : hormone-refractory metastatic
prostate cancer (second-line dengan
prednison) yang sebelumnya diterapi dengan
regimen docetaxel
•Efek samping: myelosupresi, neurotoksisitas,
reaksi alergi.
 TAXANES
4. Ixabepilone 5. Eribulin
•semisynthetic epothilone B analog •synthetic analog of halichondrin B
•Mekanisme kerja: Inhibitor mikrotubul, berikatan langsung •Mekanisme kerja: Menghambat fungsi
dengan β-tubulin pada mikrotubul, inhibisi mikrotubul mikrotubul, menyebabkan blokade fase G
normal. Aktif pada fase M di siklus sel 2 -M dari siklus sel
•Farmakokinetik : Diberikan IV; reaksi infus→ Premedikasi •Penggunaan : kanker payudara metastasis
dengan antagonis H1 dan H 2
•Penggunaan : kanker payudara metastasis ( kombinasi
dengan oral fluoropyrimidine capecitabine atau sebagai
monoterapi).
•Efek samping: myelosupresi, reaksi hipersensitivitas,
neurotoksisitas (neuropati sensori perifer).
 CAMPTOTHECIN ANALOGUES
1. Topotecan
•Mekanisme kerja: Menghambat aktivitas topoisomerase I
(the key enzyme responsible for cutting and religating single
DNA strands)→ kerusakan DNA
•Farmakokinetik : administrasi IV. 30%–40% dosis
dieksresikan di urin. Adjustment dosis diperlukan pada
pasien dengan penurunan CLCr .
•Uses : advanced ovarian cancer (second-line therapy
following initial treatment with platinum-based
chemotherapy). small cell lung cancer (second line therapy).
•Efek samping: neutropenia, dengan atau tanpa
thrombocytopenia. Pada pasien dengan kanker hematologi,
efek GI seperti mukositis dan diare (dose limiting). Lainnya :
mual dan muntah, peningkatan transaminase hati,
demam, kelelahan, dan ruam.
2. Irinotecan
•a prodrug that is converted mainly in the liver by the
carboxylesterase enzyme to the SN-38
•Farmakokinetik : irinotecan dan SN-38 terutama dieskresi di
empedu dan feses, diperlukan adjustment dosis pada pasien
dengan gangguan fungsi hati.
•Penggunaan: Awalnya diterima sebagai second-line monoterapi
pada pasien dengan kanker kolorektal metastasis yang gagal
menggunakan regimen fluorouracil. Saat ini diterima sebagai
first-line therapy dalam kombinasi dengan 5-FU dan
leucovorin.
•Efek samping: delayed diarrhea (35%), dengan atau tanpa
neutropenia →manajemen : pemberian loperamide;
myelosupresi. Neutropenia parah (14%–47%) ; Febrile
neutropenia (3%); sindrom kolinergik karena penghambatan
asetilkolinesterase (Gejala : diare akut, diaphoresis,
hipersalivasi, kram abdominal, visual accommodation
disturbances, lakrimasi, rhinorrhea, dan bradikardia-jarang);
mual dan muntah, fatigue, vasodilatasi atau skin flushing,
mukositis, peningkatan transaminase hati, and alopecia.
 EPIPODOPHYLLOTOXINS
•Mekanisme kerja: Membentuk kompleks dengan topoisomerase II dan DNA →menginduksi pemecahan strand DNA dan
menghambat perbaikannya→akumulasi pemecahan DNA dan kematian sel. Target : fase S and G2 di siklus sel (paling
sensitif)

1. Etoposide
•semisynthetic derivative of podophyllotoxin, which is extracted from the mayapple root (Podophyllum peltatum).
•Available : IV dan oral
•Bioavaibilitas oral 50%, membutuhkan 2x dosis oral untuk hasil yang seimbang dengan dosis IV. Hingga 30–50% obat
dieksresi di urin. Dibutuhkan adjustment dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal
•Penggunaan : germ cell cancer, small cell dan NSCLC, Hodgkin’s dan non-Hodgkin’s lymphomas, kanker gastrik.
•Efek samping: leukopenia (dose limiting, nadir pada 10–14 hari, membaik dalam 3 minggu). Trombositopenia (tidak
sering, ringan). Mual, muntah, stomatitis, dan diare (15%) ; Alopecia (umum, reversibel); Toksisitas hepatik (dosis tinggi).

2. Tenoposide
•Diberikan IV
• Sekitar 45% obat dieksresi di urin
•Antikonvulsan seperti fenitoin meningkatkan metabolisme teniposide. Dibutuhkan adjustment dosis untuk pasien dengan
gangguan ginjal
•Penggunaan: refractory ALL (anak-anak, sinergis dengan cytarabine). Diberikan IV (5 hari, 2x seminggu). Diberikan
terutama untuk acute leukemia (anak-anak), monocytic leukemia (bayi), glioblastoma, neuroblastoma, brain metastases
from small cell carcinomas of the lung.
•Efek samping: Myelosupresi, mual,muntah
 ANTIBIOTIK
1. Bleomycin
•unusual group of DNA-cleaving antibiotics
•Produk fermentasi dari Streptomyces verticillus
•Mekanisme kerja : Berikatan dengan DNA → Pemecahan single- dan doublestrand diikuti pembentukan
radikal bebas dan inhibisi sintesis DNA. Fragmentasi DNA dari oksidasi oleh kompleks DNA-bleomycin-Fe(II)
dan menyebabkan kerusakan kromosom. Bleomycin adalah cell cycle-specific drug yang mempengaruhu fase
G2 di siklus sel
•Penggunaan : Hodgkin’s dan nonHodgkin’s lymphomas, germ cell tumor, kanker leher dan kepala, dan
squamous cell cancer pada kulit, serviks, dan vulva. Keuntungan obat : Dapat diberikan lewat rute subkutan,
IM, atau IV. Eliminasi bleomycin mayoritas via renal→ adjustment dosis pada pasien dengan gangguan ginjal
•Efek samping: pneumonitis dengan batuk, dyspnea, dry inspiratory crackles pada pemeriksaan fisik, dan
infiltrasi pada x-ray dada. Insidensi toksisitas pulmonari meningkat pada pasien di atas 70 tahun, menerima
dosis kumulatif lebih dari 400 units, mengalami penyakit pulmonari, dan yang sebelumnya menerima iradiasi
mediastinal atau dada; lain-lain: hiperpigmentasi, hyperkeratosis, erythema, ulserasi.
IMUNOTERAPI
ANTIBODI MONOKLONAL
 ASPARAGINASE
•Asparaginase (l-asparagine amidohydrolase) : enzim untuk penanganan acute lymphoblastic leukemia
(ALL). Menghidrolisis l-asparagine menjadi aspartic acid dan ammonia. Karena sel tumor pada ALL
tidak memiliki asparagine synthetase, mereka membutuhkan sumber eksogen l-asparagine. Penurunan
l-asparagine → menghambat sintesis protein.
•Efek samping : Reaksi hipersensitivitas (demam, menggigil, mual&muntah, ruam kulit, urtikaria). Kondisi
parah : bronchospasm, gagal pernafasan, hipotensi
TERAPI LAINNYA
TERAPI HORMONAL
•Beberapa kanker membutuhkan terapi hormonal
•Kanker timbul dari jaringan tertentu, termasuk kelenjar payudara dan prostat, yang dapat
distimulasi atau diinhibisi dengan perubahan keseimbangan hormon
•Kanker prostat sensitif terhadap finasteride (agen yang menghambat perubahan testosteron
menjadi dihidrotestosteron)
•Kanker payudara, reseptor estrogen dan/progesteron sering tinggi dieskpresikan→ dihambat
dengan inhibitor aromatase atau tamoxifen (adjunct therapy)
PREMEDIKASI
1. Steroid→manajemen hipersensitivitas, edema, sinergis dengan antiemetik
2. H2RA
3. Anti emetik (5HT3 antagonist : ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron
(prevent delayed nausea &vomitting)
 CONTOH PRINSIP TERAPI KANKER
1. Leukemia
•Acute myelogenous leukemia (AML) adalah jenis yang paling umum
•Agen yang paling efektif untuk AML : cytarabine; lebih baik dikombinasi dengan anthracycline
(terutama Idarubicin, memberikan remisi lengkap pada 70% pasien)
•Intensive supportive care : platelet transfusions to prevent bleeding, the granulocyte colony-
stimulating factor filgrastim to shorten periods of neutropenia, and antibiotics to combat infections.
Younger patients (eg, age < 55) who are in complete remission and have an HLA-matched donor are
candidates for allogeneic bone marrow transplantation. The transplant procedure is preceded by
high-dose chemotherapy and total body irradiation followed by immunosuppression. This
approach may cure up to 35–40% of eligible patients.
CONTOH PRINSIP TERAPI KANKER
2. Kanker Payudara
•Staging : TNM
• ER/PR positif : terapi hormonal
•HER-2 positif : Trastuzumab
CONTOH REGIMEN TERAPI-
KANKER PAYUDARA
 CONTOH PRINSIP TERAPI KANKER
3. Kanker Prostat
•Terapi hormonal : Presently, the use of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists
including leuprolide and goserelin agonists, alone or in combination with an antiandrogen (eg,
flutamide, bicalutamide, or nilutamide)—is the preferred approach. Hormonal treatment reduces
symptoms—especially bone pain—in 70–80% of patients and may cause a significant reduction
in the prostatespecific antigen (PSA) level, which is now widely accepted as a surrogate marker for
response to treatment in prostate cancer. Although initial hormonal manipulation is able to control
symptoms for up to 2 years, patients usually develop progressive disease. Second-line hormonal
therapies include aminoglutethimide plus hydrocortisone, the antifungal agent ketoconazole plus
hydrocortisone, or hydrocortisone alone.
 CONTOH PRINSIP TERAPI KANKER
4. Kanker Otak
Given their ability to cross the bloodbrain barrier, the nitrosoureas have historically been the most
active agents in this disease. Carmustine (BCNU) has been used as a single agent, or lomustine
(CCNU) can be used in combination with procarbazine and vincristine (PCV regimen). In addition, the
alkylating agent temozolomide is active when combined with radiotherapy, It is now well-established
that the anti-VEGF antibody bevacizumab alone or in combination with chemotherapy has
documented clinical activity in adult GBM.
5. Kanker Testikular
Over 50% of patients achieving complete remission are cured with chemotherapy. In patients with good
risk features, three cycles of cisplatin, etoposide, and bleomycin (PEB protocol) or four cycles of
cisplatin and etoposide yield virtually identical results. In patients with high-risk disease, the
combination of cisplatin, etoposide, and ifosfamide can be used as well as etoposide and bleomycin with
high-dose cisplatin.