KEMOTERAPI

LEUKEMIA

Ratih Dewi Yudhani, dr., M.Sc.

Bagian Farmakologi, Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret
 Kanker
 Sel Abnormal
 Membelah tanpa kontrol
 Dapat menginvasi jaringan lain 
metastasis
Sel Normal Vs Sel Kanker
 Leukemia

Keganasan hematologi pada jalur leukosit,

dengan karakterisasi adanya peningkatan
jumlah sel darah putih di dalam sumsum
tulang dan atau pada peredaran darah tepi

Biswas, R. Acute Leukemia., Hofbrand AV et al. Esseential Hematology. 4th ed. Oxford. UK
 Hematopoesis
Adalah proses pembentukan sel-sel darah di
dalam sumsum tulang

WBCs (white blood cells / leukosit) terdiri

dari :
 Jalur Limfoid
 Jalur Myeloid
Jalur Hematopoesis

Daugherty, DW
 Klasifikasi Leukemia

Klasifikasi  didasarkan pada tipe sel (jalur

seluler) yang terlibat, derajad diferensiasi sel
dan gejala klinik yang muncul
1. Akut:
• ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia)
• AML (Acute Myeloblastic Leukemia)
2. Kronik :
• CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia)
• CML (Chronic Myelocytic Leukemia)
ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia)

Definisi :
Keganasan hematologi  proliferasi sel-sel limfoblast pada
sumsum tulang, aliran darah perifer maupun organ lain

Epidemiologi :
 1,7 : 100.000 (US)
 75 – 80 % pada anak-anak

Klinis :
 Akumulasi sel limfoblast ganas di sutul  sel-sel Normal di
darah kurang  anemia, infeksi dan perdarahan

Ilmu Penyakit Dalam, Hematologi, PAPDI

 TERAPI ALL
1. Induksi Remisi (4-6 minggu)
 mencapai hematologic complete remission
(eradikasi sel leukemia dan hematopoiesis kembali
normal)  65-85% pasien
Agen Dosis Rute Waktu Pemberian
Kemoterapi
Vinkristin 1,5 mg/m2 Intravena Hari 1 (max 2 minggu)

Daunorubisin 30 mg/m2 Intravena Hari 1,2,14,21,28

Prednison 40 mg/m2 Peroral Hari 1-28  tap.off 2 minggu

L-Asparaginase 10.000 U/m2 Intravena Selama 4 hari, saat mendekati

remisi komplit (5 minggu)
2. Terapi Intensifikasi (Konsolidasi)
a. Early Intensification (setelah remisi komplit)
 eliminasi sel leukemia residual, mencegah relaps dan
mencegah sel resisten obat
b. Late Intensification (6 bulan kemudian)
Protokol Regimen
dexamethasone, vincristine, doxorubicin
(Adriamycin)  mulai minggu ke-20 diikuti
cyclophosphamide, Ara-C, dan 6-thioguanine

3. Profilaksis Relaps SSP

 50-75% ALL relaps SSP
 Kemoterapi Intratekal + radiasi kranial + kemoterapi
sistemik dosis tinggi
 Preparat : Metotreksat intratekal 10 mg/m2
(2x/minggu, sebanyak 5 dosis), diberikan setelah remisi
komplit
4. Pemeliharaan Jangka Panjang
Agen Kemoterapi Dosis Rute Waktu dan lama
pemberian
6 Merkaptopurin 70-90 mg/m2 Peroral Tiap hari, selama 2-3
tahun

Metotreksat 15 mg/m2 Peroral 1x/minggu, selama 2-3

tahun
Terapi Lain :
1. Transplantasi Sumsum Tulang
 untuk risiko tinggi relaps (kromosom Philadelphia,
hiperleukositosis, gagal remisi komplit setelah 4 minggu)
2. Terapi Antibodi
 supresi target sel blas leukemia sesuai ekspresi antigen
Contoh : Untuk B-ALL  anti CD 19, anti CD 20 (Rituximab)
 AML
Definisi :
Keganasan hematologi  proliferasi sel blast jalur myeloid
(myeloblast) yang tidak terkontrol dan gagal berdifferensiasi

Epidemiologi :
85% leukemia akut pada dewasa merupakan jenis AML

Klinis :
- Bone Marrow replacement  Infeksi, Anemia
trombositopenia (perdarahan)
- Infiltrasi organ  hepatosplenomegali, limfadenopati,
hipertrofi ginggival
- Efek metabolik  penurunan berat badan, hiperurisemia, dll
 TERAPI AML
1. Induksi Remisi (3+7)
 Anthracycline (Idarubicin) selam 3 hari
 Cytosine arabinoside (Ara-C) selama 7 hari
Hari ke 14 dan 28  pemeriksaan Sutul  status
remisi
Remisi Komplit :
 Peripheral blood counts normal
 Sutul : Normoseluler, blast < 5% dan maturasi sel-sel
sutul normal
2. Terapi Konsolidasi
High dose cytosine arabinoside (HiDAC), 3-4 siklus,
setiap 5-6 minggu.
 CLL
Definisi
Keganasan hematologik, proliferasi klonal dan penumpukan
limfosit B neoplastik dalam darah, sutul, limfonodi, limpa, hati
dan organ lain.
Epidemiologi
 Usia rerata saat dignosis 65 tahun
 Resiko meningkat seiring dengan meningkatnya usia
Klinis
 Asimptomatik
 Limfadenopati, splenomegali, hepatomegali
 Limfositosis (> 5000/uL)  95% pasien
 GDT : limfosit kecil matur dominan
 TERAPI CLL

Pilihan Kemoterapi Tunggal :

Agen Kemoterapi Dosis Rute Waktu dan lama pemberian
Klorambusil 0,4-0,7 mg/kg BB Peroral Intermiten setiap 2-4 minggu
•Agen Kemoterapi Diberikan sepanjang terdapat
respon (8-12 bulan)
Siklofosfamid 200 mg/m2• Dosis
Peroral Selama 5 hari
Siklofosfamid 500-750 mg/m • Rute
Intravena Pada Hari 1
2

Intermiten setiap 3-4 minggu

• Waktu dan lama pemberian
Kemoterapi Kombinasi
Agen Kemoterapi Dosis Rute Waktu dan lama pemberian
Siklofosfamid 300 mg/m2 Peroral Hari 1-5
Vinkristin 2 mg Intravena Hari 1
Prednison 40 mg/m2 Peroral Hari 1-5
Doksorubisin 25-50 mg/m2 Intravena Hari 1
TERAPI BARU CLL :

1. Antibodi anti CD 20 (Rituximab)

2. Antibodi anti CD 52 (Alentuzumab)

Ilmu Penyakit Dalam, Hematologi, PAPDI

 CML (Chronic Myeloisitic Leukemia)

 15-20% leukemia pada usia dewasa

 Jarang ditemui pada usia ≤ 19 tahun (1-2
kasus / 1 juta), tersering pada usia 55-56
tahun
 CML  kanker pertama yang diketahui
disebabkan abnormalitas genetik (Fusi Bcr-
Abl)
 Terkait Ph Chromosom (Philadelpia
Chromosom)  translokasi kromosom 9 & 22
 Fusi Bcr-Abl (pada 95% pasien CML)
 Pilihan Terapi CML

1. Tirosin Kinase Inhibitor  IMATINIB

2. Allogenic Stem Cell Therapy
3. Kemoterapi dengan Hydroxyurea atau
Busulphan
 Agen Kemoterapi Leukemia
1. Vinkristin 9. 6-thioguanin
2. Daunorubisin 10. Idarubisin
3. Doxorubisin (Adriamisin) 11. Metotreksat
4. Prednison / Dexamethason 11. Klorambusil
5. L-Asparaginase 12. Busulfan
6. Siklofosfamid 13. Hidroksiurea
7. Ara-C (Cytosine Arabinose)
8. 6-Merkaptopurin
 FARMAKOLOGI
AGEN KEMOTERAPI
LEUKEMIA
 Kemoterapi
 Agen Sitotoksik
 Umumnya diberikan secara
Intravena maupun Oral
 Sebagian besar obat kemoterapi
 bekerja dengan cara :
1.Merusak DNA
2.Menghambat sintesis DNA
3. Mentarget mikrotubul 
Menghambat pembelahan sel
Prinsip Kemoterapi
1. Sangat Toksik  Dosis sangat dibatasi
2. Sel Kanker Cenderung Mengalami
Resistensi
3. Setiap 1 siklus  efektif jika
membunuh < 99,9 % sel kanker

 Pemberian Secara Kombinasi

 Diberikan dalam siklus berulang
Tujuan Pemberian Kombinasi
Kemoterapi :

 Mendapatkan efek sinergistik

 Meminimalisasi efek samping
 Menyerang sel leukemia pada
beberapa tahap yang berbeda
selama pembelahan
 Menunda onset resistensi
 Dasar Pemilihan Agen
Kombinasi Kemoterapi
 Agen yang dikombinasi memiliki efek
samping yang berlainan  memungkinkan
masing-masing agen diberikan full dose
 Agen yang memiliki mekanisme aksi yang
berlainan  kecenderungan cross-resistant
lebih kecil
 Ada selang waktu  memberi kesempatan
sel normal untuk recovery
Agen Kemoterapi
SIKLUS SEL
 KLASIFIKASI AGEN KEMOTERAPI

Cancer Chemotherapy. Chapter 55. B.G.Katzung

ALKYLATING AGENTS
 Alkylating Agents
(Covalent DNA binding drugs)

1. Agen Kemoterapi yang pertama

kali digunakan
2. Alkylating Agents menghentikan
pertumbuhan tumor 
membentuk cross-linking guanine
nucleobases pada untai ganda
DNA  merusak struktur DNA.
3. Untai ganda DNA tidak bisa
terpisahkan
4. Proses replikasi DNA terganggu
 sel tidak bisa melakukan
pembelahan secara lanjut
5. Termasuk Cell-cycle nonspecific
6. Alkylating agents  mutagenik
dan karsinogenik
 Alkylating agents
sebagai anti leukemia :

1. Siklofosfamid
2. Klorambusil Nitrogen Mustard

Alkyl Sulfonates
3. Busulfan
 1. Siklofosfamid
 Alkylating agent yang tersering digunakan di klinis
 Rute : I.V maupun Oral  efikasi sama
 Mekanisme aksi : DNA cross-linking  hambatan
sintesis (replikasi) DNA
 Aplikasi Klinis : CLL, ca mammae, ca ovarium,
WT, neuroblastoma
 ES (target : organ yang aktif membelah)
a. Depresi Sutul (jalur myelopoesis : platelet,
granulosit) PBL count turun, bleeding
b. GI tract  Nausea, Vomitus
c. Epidermis  Skin pigmentation
d. Rambut  hair loss, alopecia
e. Hemoraghic Cystitis
 Metabolisme Siklofosfamid

Kishore Wary, Ph.D . Pharmacology of Antineoplastic Agents

Mekanisme Aksi Siklofosfamid
 2. Klorambusil
 Rute : Secara Oral
 Mekanisme aksi : DNA cross-linking 
hambatan sintesis (replikasi) DNA
 Aplikasi Klinis : CLL
 ES (target : organ yang aktif
membelah)
a. Depresi Sutul (jalur myelopoesis :
platelet, granulosit) PBL count
turun, bleeding
b. GI tract  Nausea, Vomitus
c. Epidermis  skin pigmentation
d. Rambut  hair loss, alopecia
e. Hemoraghic Cystitis
 3. Busulfan
 Rute : Secara Oral
 Aplikasi Klinis :
Spesifik untuk keganasan
granulosit (CML)
 ES (target : organ yang aktif
membelah)
a. Depresi Sutul
b. Fibrosis Pulmoner
c. Skin pigmentation
 Mekanisme Resistensi
Alkylating Agents

 Meningkatnya kemampuan DNA repair

 Penurunan permaebilitas seluler terhadap
Alkylating Agents
 Peningkatan sintesis Gluthatione
 inaktivasi alkylating agents
melalui reaksi konjugasi yang dikatalisis
oleh gluthatione S-transferase
ANTIMETABOLIT
 ANTIMETABOLIT
 Senyawa menyerupai struktur
metabolik normal (asam folat, purin
atau pirimidin)
 cell cyle specific
 Asam folat  kofaktor  sangat
penting untuk reaksi yang dikatalisis
enzim pada proses transfer gugus metil
selama sintesis purin dan timidilat
 Antimetabolit
sebagai Terapi Leukemia
 Antagonis Asam Folat : Metotreksat
Rute : I.V, Intratekal, Oral
Mekanisme :
Menghambat kerja enzim
1. Dihidrofolat reduktase (DHFR)
2. Timidilat Sintase (TS)

Memblok sintesis timidilat, nukleotida purin dan asam amino

(serine, methionine)

Menghambat sintesis DNA, RNA dan protein

Untuk ALL  Profilaksis SSP & Terapi Pemeliharaan jangka

panjang
Mekanisme Aksi Metotreksat
Farmakokinetik Metotreksat
 Transporter spesifik untuk memasuki sel (RFC1)
 Sulit menembus blood brain barrier  intratekal
 Diabsorbsi di dalam GI tract
 50% berikatan dengan protein plasma
 40-90% diekskresikan melalui urin dalam bentuk
aslinya
 Perhatian : pemberian bersama obat yang
menurunkan aliran darah ke ginjal (misal: AINS) 
meningkatkan resiko toksisitas
 Resistensi Metotreksat
1. Penurunan transport obat ke dalam sel
2. Peningkatan eksport obat ke luar sel  multidrug resistance
P170 glycoprotein transporter
3. Peningkatan konsentrasi
enzim DHFR di dalam sel
4. Penurunan afinitas enzim DHFR
5. Penurunan pembentukan
poliglutamat
 Toksisitas Metotreksat
Akut :
1. Supresi Sumsum tulang  spontaneous
hemorrhage , infeksi
2. Kerusakan epitel dan gastrointestinal 
mucositis, diare
Kronis :
3. Pneumonitis (batuk, demam, infiltrat
intersisial)
4. Fibrosis Hepar
5. Alopecia, dermatitis
 Antagonis Purin
6-Merkaptopurin & Thioguanine
Rute : Peroral
Untuk terapi ALL
Ekskresi melalui urin
Aktivasi: 6-Merkaptopurine HGPRT
(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase)
6-thioinosinic acid  menghambat enzim untuk
sintesis purin
Inaktivasi: 6-Merkaptopurine Xanthin Oxidase
6-thiouric acid
6-Merkaptopurine berinteraksi dengan Allopurinol dosis
dikurangi 25%
Thioguanine tidak berinteraksi dengan Allopurinol
Metabolisme 6-Merkaptopurin

XO 6-thiouric acid (Inactive)

 Antagonis Pirimidin
Cytarabine (Ara C – Cytosine Arabinoside)
 Rute : I.V
 Bekerja secara spesifik pada fase S
 Untuk terapi AML, ALL (terapi konsolidasi)
 Bentuk aktif : Ara-CTP
 Mekanisme Aksi :
1. Menghambat enzim DNA polymerase 
menghambat elongasi DNA
2. Menyatu dengan untai DNA  mutasi
 Inaktivasi secara deaminasi, dikatalisis oleh enzim
cytidine deaminase
Ara-CTP (active form)
competes with dCTP
-inhibits DNA polymerases
-incorporation into DNA
produces strand breaks;
triggers apoptosis
 Toksisitas Ara-C
 Ditentukan keseimbangan antara enzim
deoxycytidine kinase dan enzim cytidine
deaminase
 Toksisitas :
1. Nausea dan Vomitus
2. Depresi Sumsum Tulang
3. Stomatitis
4. Ataxia Cerebellar
 PRODUK NATURAL
1. MICROTUBULE INHIBITOR
ALKALOID VINKA : Vinkristin
TAXANE : Paclitaxel
2. TOPOISOMERASE INHIBITOR
 ANTITUMOR ANTIBIOTIK
(ANTHRACYCLINE):
Doxorubisin, Daunorubisin, Idarubisin
3. ENZIM
L-asparaginase
 1. ALKALOID VINKA : Vinkristin
 Derivat Alkaloid dari Vinca Rosea
 Rute : I.V
 Terapi : ALL dan CLL
 Bekerja spesifik pada fase M (tahap
metafase)
 Mekanisme Aksi :
Berikatan dengan Tubulin (mikrotubul) 
komplek obat & tubulin 
Inhibisi migrasi kromatid
Mitotic arrest
 How it works ?
 Stops division of cells
 Enters cell during mitosis and blocks formation of
microtubules of the mitotic spindle during metaphase
 Toksisitas
 Sering terjadi reaksi
neurotoksik  Arefleksia,
muscle weakness, neuritis
perifer
 Depresi Sutul  Jarang
 2. TOPOISOMERASE INHIBITOR
(Antitumor Antibiotik)
DOXORUBISIN & DAUNORUBISIN, IDARUBISIN

 ANTHRACYCLINE, diisolasi dari Streptomyces

 Rute : I.V
 Daunorubisin pertama diisolasi, narrow spectrum 
AML
 Doxorubisin, broad spectrum  keganasan hematologi
dan solid tumor
 Idarubisin
Idarubisin+cytarabine lebih efektif menginduksi
remisi komplit pada AML dibanding daunorubisin
 Mekanisme aksi Anthracycline
 Inhibisi Topoisomerase II
 Interkalasi dengan afinitas tinggi pada DNA 
menghambat sintesis DNA dan RNA

 Berikatan pada inner membran mitokondria sel

otot jantung  Membentuk radikal bebas
semiquinone dan ROS melalui proses reduksi
 peroksidasi lipid inner membran mitokondria
 cardiac toxicity
 Mechanism of Anthracycline Cardiac Toxicity

• As well as intercalating into DNA, daunorubicin avidly binds

mitochondrial inner membrane of cardiac muscle
• Daunorubicin chelates iron, which catalyzes formation of the free
radical semiquinone
• Redox cycling transfers high energy electron to oxygen, generating
oxygen free radicals
• Produce lipid peroxidation damage to mitochondrial membranes
 Toksisitas Anthracycline
 Supresi Sumsum Tulang
 Cardiac toxicity  aritmia (akut), Kardiomiopati
(kronis)
 Ekskresi rute hepatobillier  pada pasien
gangguan liver, dosis diberikan 50% 
mengurangi toksisitas
 Toksisitas GIT
mukositis, nausea, vomitus, diare
 3. Enzim (L-Asparaginase)

 Diisolasi dari E.Coli

 spesifik pada sel Tumor
 Mekanisme aksi :
L-Asparagine
L-asparaginase

Amonia

Karakteristik sel Tumor :

aktivitas Asparagine synthase minimal  sintesis Asparagine sangat
bergantung pada L-Asparagine dari luar
 Selektif pada sel tumor karena aktifitas
enzim asparagine synthetase minimal
(perlu sumber L-asparagine dari luar untuk
sintesis protein)
 Klinis : terapi kombinasi ALL
 Efek samping : reaksi hipersensitivitas
 demam, menggigil, skin rash, urtikaria
nause dan vomitus
MISCELLANEOUS :

1. Hydroxiurea
2. Hormon (Prednison,
Dexamethasone)
 Hidroksiurea

 Rute : Oral, I.V

 Masuk ke dalam sel secara difusi pasif
 Bekerja secara spesifik pada fase S  sel
terakumulasi pada fase S  Apoptosis
 Untuk Terapi CML
Farmakokinetik Hidroksiurea
a. Bioavailibilitas Oral : 80-90%
b. Distribusi luas  ASI, LCS
c. Metabolisme : belum diketahui
d. Ekskresi : 80-90% dlm bentuk asli melalui
ginjal
Pasien dengan CC : 10-50 mL/jam 
dosis 50%
Resistensi Hidroksiurea :
Peningkatan aktivitas seluler enzim
Ribonucleotide Reductase (RR)
 AGEN HORMONAL :
STEROID HORMON
(PREDNISON, DEXAMETHASON)

Kortikosteroid  melewati membran plasma

 berikatan dengan reseptor intraseluler
(family nuclear receptor)  membentuk
kompleks dengan reseptor glukokortikoid yang
teraktivasi  ditransport ke dalam nukleus 
berikatan pada transcription factor di DNA 
mempengaruhi ekspresi gen-gen di dalam
leukosit  Efek antiinflmasi
 Meningkatkan
Menekan Ekspresi Kortikosteroid Aktivitas
Molekul Adhesi
Endonuklease

Efek Antiinflamasi Induksi Apoptosis

Leukosit

Meningkatkan Ekspresi Gen

Antiinflamasi (Anexin 1) Menekan Ekspresi Gen
Menekan Proinflamasi
ekspresi NOS

Menekan Phospholipase A2
Menghambat Produksi Sitokin
ProInflamasi (IL1, TNF α, IL 3, IL
Prostalglandin & Leukotrien 4 dan IL5)
Produksi NO
Menurun dihambat
 Efek Samping
 Retensi Air
 Meningkatkan berat badan
 Peningkatan Glukosa
 Bone Mineral Loss
 Penipisan Kulit