Kelompok 6

Anticancer Natural Product

- Doxorubicin -

Arini Septaningtyas - 512605

Zulva Amalia - 513205
Hafifah Ernawati - 514488
Tjang Ricky Chandra - 524775
Nurhasna Sushmita Sari - 525431
Nur Zuhelna - 525795
Annafi’ Nanda Rohmah Utami - 527363
Pendahuluan
 Doxorubicin
Di antara agen kemoterapi dan obat antikanker yang
berhasil, banyak yang berasal dari produk alami (natural
products). Salah satu sumber produk alami adalah mikroba.
Doxorubicin, antibiotik antikanker/antitumor antrasiklin,
diisolasi dari Streptomyces peucetius dan pertama kali
diperkenalkan secara komersial di AS pada tahun 1974,
merupakan salah satu obat antikanker turunan mikroba
yang paling sukses, dan telah digunakan untuk pengobatan
berbagai jenis kanker, terutama kanker payudara, kanker
kandung kemih, sarkoma Kaposi, limfoma, dan leukemia
limfositik akut. Doxorubicin memperlambat dan/atau
menghentikan pertumbuhan sel kanker dengan memblokir
enzim topoisomerase 2, yang penting untuk pembelahan
dan pertumbuhan sel kanker (Sarker, et al., 2020).
 Mekanisme Kerja
Doxorubicin memiliki beberapa
mekanisme kerja sebagai antikanker
seperti interkalasi DNA,
penghambatan topoisomerase II,
mengganggu fungsi mitokondria,
potensiasi pembentukan radikal
bebas, hingga kerusakan oksidatif.

Patel & Kauffman., 2012

 1. Induksi Kerusakan DNA
a. Pembentukan produk DOX-DNA dan interkalasi DNA
DOX menginterkalasi DNA melalui pembentukan ikatan hidrogen dengan
guanin pada pasangan basa GC yang berdekatan → Interkalasi DOX ke dalam
DNA menguraikan molekul dan menghasilkan superkoil positif pada heliks
DNA → pelepasan DNA akibat interkalasi DOX memberikan sejumlah besar
tekanan torsional positif yang mengganggu kestabilan nukleosom.
b. Topoisomerase Trapping
Topoisomerase memiliki peran
penting untuk menjaga struktur DNA.
DOX mengganggu fungsi normal
pemecahan dan penyatuan kembali
untaian DNA oleh topoisomerase
(khususnya topoisomerase II) →
terjadi pembentukan kompleks terner
DOX-DNA-topoisomerase yang
gagal, sehingga meracuni kerja enzim.
Kompleks terner ini menyebabkan
terjadinya religasi kerusakan pada
dsDNA. Topoisomerase II yang
penting untuk fungsi normal sel
sekarang bertindak sebagai racun
mematikan bagi sel dan mengarahkan
sel ke apoptosis.
 2. Apoptosis (via Reactive oxygen species (ROS))
Doxorubicin menginduksi ROS dan
terjadinya apoptosis dengan mekanisme
sebagai berikut

1. Interaksi DOX dengan Cardiolipin

(CL) meningkatkan kadar ROS yang
memiliki peran dalam kerusakan nukleus
dan mitokondria DNA
2. DOX akan meningkatkan protein pro
apoptosis dan menurunkan antiapoptosis
sehingga membantu terjadinya apoptosis
sel
Kciuk, dkk., 2023
 3. Senescence Induction
Senescence Induction pada anti
kanker berhubungan dengan
cell-cycle arrest (proses
berhentinya siklus sel) dan hal
ini juga dimiliki oleh
doxorubicin.

Doxorubicin memiliki
kemampuan untuk
menghentikan pertumbuhan sel
dan sekresi beberapa faktor
termasuk kemokin dan faktor
inflamasi seperti IL-6, dan IL-8. Battram, dkk., 2020
 4. Other Types of Cell Death
a. Induksi Ferroptosis
DOX menyebabkan peningkatan kumpulan besi (Fe) labil dalam sel, yang berkontribusi
terhadap sitotoksisitasnya.
DOX dan metabolitnya berpotensi mengganggu homeostasis zat besi melalui
kemampuannya menonaktifkan protein pengatur zat besi 1 dan 2 (IRP1 dan IRP2).
Ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme zat besi dapat diubah akibat pengikatan IRP
yang tidak aktif dengan elemen respons besi (IRE). Dengan menghambat GPX4 di sitosol
dan mitokondria, DOX menyebabkan peroksidasi lipid, yang pada gilirannya menyebabkan
ferroptosis (kematian sel yang bergantung pada zat besi).
b. Induksi Pyroptosis
Dalam sel melanoma dengan ekspresi DFNA5 yang tinggi, doxorubicin memfosforilasi
regulator autophagy eEF-2 K dan memotong DFNA5 melalui caspase-3 untuk
meningkatkan pelepasan laktat dehidrogenase (LDH), yang menyebabkan pyroptosis.
 Indikasi Off-label uses
• Solid tumors (bladder, breast, • Bladder carcinoma
lung, stomach, and thyroid • Carcinoid tumors
• Cervical, endometrial, head, neck,
cancers; malignant pancreatic, prostatic, or testicular
lymphomas, including carcinoma
Hodgkin’s disease; acute • Chronic lymphocytic leukemia
leukemia; Wilms’ tumor; • Germ-cell tumors
• Islet-cell carcinoma
neuroblastoma) • Multiple myeloma
• Ewing’s sarcoma • Primary hepatocellular carcinoma
• Retinoblastoma
• Carcinoma adalah istilah umum yang digunakan dalam kedokteran
untuk mengacu pada jenis kanker yang berasal dari sel-sel epitel
• Myeloma, yang juga dikenal sebagai multiple myeloma, adalah
jenis kanker yang mempengaruhi sumsum tulang, yaitu jaringan
yang terdapat di dalam tulang dan bertanggung jawab untuk
memproduksi sel darah, termasuk sel darah merah, sel darah putih,
dan trombosit
• Solid tumors (bladder, breast, lung, stomach, and thyroid cancers) : tumor yang
tumbuh sebagai benjolan di dalam tubuh (kanker kandung kemih, payudara, paru-paru,
lambung, dan tiroid)
• malignant lymphomas : kanker yang tumbuh dan berkembang secara tidak terkendali
dalam sistem limfatik (ada 2, Hodgkin lymphoma (HL) dan non-Hodgkin lymphoma
(NHL).
• acute leukemia
• Wilms’ tumor : nefroblastoma, adalah jenis kanker yang berkembang dalam ginjal,
terutama pada anak-anak
• Neuroblastoma : kanker yang berkembang dalam sel-sel saraf yang masih belum
matang, terutama dalam sistem saraf simpatis, yang merupakan bagian dari sistem
saraf otonom.
• Ewing’s sarcoma : kanker tulang yang jarang terjadi, dan biasanya terjadi pada anak-
anak dan remaja
In combination with vincristine and cyclophosphamide, alternating with ifosfamide,
mesna, and etoposide, 40 to 60 mg/m2 I.V. by slow I.V. infusion q 21 to 28 days
• Bladder carcinoma :kanker yang berkembang dalam kandung kemih
• Carcinoid tumors : tumor neuroendokrin yang dapat muncul di berbagai bagian tubuh, terutama dalam sistem
pencernaan dan sistem pernapasan
• Cervical, endometrial, head, neck, pancreatic, prostatic, or testicular carcinoma : Karsinoma serviks, endometrium,
kepala, leher, pankreas, prostat, atau testis.
• Chronic lymphocytic leukemia : kanker darah yang memengaruhi sel-sel darah putih, khususnya sel-sel limfosit
• Germ-cell tumors : Tumor ini dapat terjadi pada berbagai organ dan jaringan, termasuk ovarium (indung telur) pada
wanita dan testis pada pria. Germ-cell tumors juga dapat berkembang di luar organ reproduksi, seperti otak,
mediastinum (ruang di antara paru-paru), dan sacrococcygeal area (daerah pangkal ekor).
• Islet-cell carcinoma : kanker yang berasal dari sel-sel yang terdapat dalam pankreas dan disebut sel-sel islet. Sel-
sel islet adalah sel-sel yang menghasilkan hormon seperti insulin,
• Multiple myeloma : kanker darah yang memengaruhi sel-sel plasma dalam sumsum tulang, dan kadang-kadang
juga dapat mempengaruhi tulang dan organ lain dalam tubuh
• Primary hepatocellular carcinoma
• Retinoblastoma : kanker mata yang berasal dari sel-sel retina
 Efek Samping Obat
Cardiovascular kardiotoksik, takikardi, aritmia, cardiac failure

Central nervous system Malaise (perasaan umum tidak enak, tidak nyaman, atau tidak sehat yang
dapat mencakup gejala seperti kelelahan, kelemahan, ketidaknyamanan, atau
penurunan semangat)

Dermatologic Alopecia, discoloration of sweat, pruritus, skin photosensitivity, skin rash;

urticaria

Endocrine & metabolic Amenorrhea, dehydration, hyperuricemia

Gastrointestinal Abdominal pain, anorexia, diarrhea, discoloration of saliva, gastrointestinal

ulcer, mucositis, nausea, vomiting

Genitourinary Urine discoloration, infertility(may be temporary)

Hematologic & oncologic Leukopenia, neutropeniaanemia, thrombocytopenia

Local Post-injection flare

Lexicomp, 2023
Ophthalmic Discoloration of tears
 Emetic Potential
Pediatrics:
≥30 mg/m2/dose or when used in certain combinations: High (>90%)
25 mg/m2/dose: Moderate (30% to 90%)
10 mg/m2/dose: Minimal (<10%)

Adults:
≥60 mg/m2 or when used in combination with cyclophosphamide: High (>90%)
<60 mg/m2 : Moderate (30% to 90%)

Lexicomp, 2023
 Dosis & Regimen Terapi Kombinasi
Axillary node-positive breast cancer as an adjuvant:

● 60 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day cycle. Use with cyclophosphamide. Patients should
receive 4 cycles.

Leukemia monotherapy:

● 60 to 75 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day cycle. The maximum cumulative dose is 550
mg/m2. (ALL or AML)

Leukemia combination therapy:

● 40 to 75 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day or 29-day cycle. The maximum cumulative dose is 550
mg/m2. (ALL or AML)
 Dosis & Regimen Terapi Kombinasi
Lymphoma monotherapy:
● 60 to 75 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day cycle. The maximum cumulative dose is 550 mg/m 2.
(Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma)
Lymphoma combination therapy:
● 40 to 75 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day or 29-day cycle. The maximum cumulative dose is
550 mg/m2. (Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma)
Solid tumors, monotherapy:
● 60 to 75 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day cycle. The maximum cumulative dose is 550 mg/m 2.
Solid tumors, combination therapy:
● 40 to 75 mg/m2 IV once on the first day of a 21-day or 29-day cycle. The maximum cumulative dose is
550 mg/m2.
 Dosis & Regimen Terapi Kombinasi
Bladder Cancer
Variasi II
Terapi Kombinasi :
1. Methotrexate: IV: 30 mg/m2 day 1
Variasi I
Vinblastine: IV: 3 mg/m2 day 2
Methotrexate: IV: 30 mg/m2 day 1
Doxorubicin: IV: 30 mg/m2 day 2
Vinblastine: IV: 3 mg/m2 day 2
Cisplatin: IV: 70 mg/m2 day 2
Doxorubicin: IV: 30 mg/m2 day 2
Filgrastim: SubQ: Days 3 to 7 (dose not specified)
Cisplatin: IV: 70 mg/m2 day 2
Repeat cycle every 14 days until disease progression or
Filgrastim: SubQ: 240 mcg/m2 days 4 to 10 (discontinue unacceptable toxicity
if ANC >30,000/mm3 or may extend up to a total of 14
days if needed)
Repeat cycle every 14 days until disease progression or
unacceptable toxicity

(Lexicomp, 2023)
 Dosis & Regimen Terapi Kombinasi
Bone Sarcoma (Ewing Sarcoma)
Cycle A: (Odd numbered cycles) Cycle B: (Even numbered cycles)

Cyclophosphamide: IV: 1200 mg/m2 day 1 (followed by Ifosfamide: IV: 1800 mg/m2/day days 1 to 5 (given with
mesna; dose not specified) mesna)

[total dose/cycle = 1200 mg/m2] [total dose/cycle = 9000 mg/m2]

Vincristine: IV: 2 mg/m2 (maximum dose: 2 mg) day 1 Etoposide: IV: 100 mg/m2/day days 1 to 5

[total dose/cycle = 2 mg/m2; maximum: 2 mg] [total dose/cycle = 500 mg/m2]

Doxorubicin: IV: 75 mg/m2 day 1, for 5 cycles (maximum Alternate Cycles A and B, administering a cycle every 3 weeks
cumulative dose: 375 mg/m2) (alternating in the following sequence: ABABAB) for 17
cycles
[total dose/cycle = 75 mg/m2; maximum cumulative
dose: 375 mg/m2]
Dactinomycin: IV: 1.25 mg/m2 day 1, begin cycle 11 (after
reaching maximum cumulative doxorubicin dose)
(Lexicomp, 2023)
[total dose/cycle = 1.25 mg/m2]
 Dosis & Regimen Terapi Kombinasi
Lung Cancer (Small Cell)
Endometrial Cancer
Terapi Kombinasi :
Terapi Kombinasi :
Cyclophosphamide: IV: 1000 mg/m2 day 1
Doxorubicin: IV: 45 mg/m2 day 1
[total dose/cycle = 1000 mg/m2; maximum: 2000 mg]
[total dose/cycle = 45 mg/m2]
Doxorubicin: IV: 45 mg/m2 day 1
Cisplatin: IV: 50 mg/m2 day 1 over 1 hour
[total dose/cycle = 45 mg/m2; maximum: 100 mg]
[total dose/cycle = 50 mg/m2]
Vincristine: IV: 2 mg day 1
Paclitaxel: IV: 160 mg/m2 over 3 hours day 2
[total dose/cycle = 2 mg]
[total dose/cycle = 160 mg/m2]
Repeat cycle every 21 day

(Lexicomp, 2023)
 FARMAKOKINETIK
Farmakokinetik menggambarkan bagaimana konsentrasi
obat dalam dosis dan metabolitnya dalam cairan tubuh
dan jaringan berubah seiring waktu.
● Distribusi
Waktu paruh distribusi ~ 5 menit. Volume Distribusi (Vd) pada kondisi tunak berkisar
antara 809 hingga 1.214 L/m2 menunjukkan serapan jaringan yang luas. Pengikatan
doxorubicin dan metabolit utamanya doxorubicinol ke protein plasma adalah ~75%
Doxorubicin tidak melewati sawar darah otak
● Klirens
Bayi dan Anak-anak <2 tahun: 813 mL/menit/m2
Anak-anak dan Remaja >2 tahun: 1.540 mL/menit/m2
Dewasa: 324 hingga 809 mL/menit/m2. Perbedaan jenis kelamin pada doksorubisin
juga diamati, dimana laki-laki memiliki klirens lebih tinggi dibandingkan perempuan
(1088 mL/min/m 2 versus 433 mL/min/m 2
 FARMAKOKINETIK
● Metabolisme
Doxosuribicin adalah Substrat dari CYP2D6 (utama), CYP3A4
(utama), P-glikoprotein/ABCB1 (utama). Penunjukan status
substrat sebagai utama/sekunder didasarkan pada potensi interaksi
obat yang relevan secara klinis. (Lexicom,2023)

Prosed metabolisme terjadi di hati, menghasilkan doxorubicinol

(DOXOL) sebagai metabolit utama yang bersifat sitotoksik dan
metabolit aglikon seperti doxorubicinone, 7-deoxydoxorubicinone
dan 7-deoxyrubicinolone yang tidak menunujkkan efek sitotoksik.
Namun, berhubungan dengan karditoksisitas.
 FARMAKOKINETIK

● Half-life
Half-Life: 1-3 hours
Terminal Half-life elimination :20 to 48 hours

● Eksresi
Doxosuribicin dan metabolitnya terutama diekskresikan dalam feces
~40% setelah eksresi di empedu, dan hanya 5% - 12% obat dieksresikan
melalui ginjal.
Pada Populasi Tertentu
● Obesitas:
Klirens sistemik secara signifikan akan berkurang pada wanita dengan berat badan ideal >130%.
Terdapat penurunan klirens yang signifikan tanpa perubahan pada Vd pada pasien-pasien ini jika
dibandingkan dengan pasien sehat dengan berat badan ideal <115%.
● Wanita Hamil
Doxorubicin dapat menyebabkan kerusakan janin jika diberikan kepada seorang wanita hamil.
● Gangguan Fungsi Hati
Clearance doxorubicin berkurang pada pasien dengan kadar bilirubin serum yang tinggi. Diperlukan
pengurangan dosis doxorubicin pada pasien dengan kadar bilirubin serum lebih dari 1.2 mg/dL .
Doxorubicin dilarang digunakan pada pasien dengan gangguan hati berat (kadar bilirubin serum lebih
dari 5 mg/dL)
Farmakokinetik Doxorubicin
● Terdapat hasil penelitian doxorubicin farmakokinetik pada 24
pasien limfoma berturut-turut yang diberikan infus short term.
Data menunjukkan cukup besar variasi dalam farmakokinetik
plasma dan konsentrasi obat seluler Doxorubicin dan metabolitnya,
bahwa metabolisme doksorubisin bersifat interindividual perbedaan
yang mungkin disebabkan oleh polimorfisme genetik. (Andersen et
al, 1999)
Profil farmakokinetik doxorubicin
dan metabolitnya (doxorubicinol,
7-deoxydoxorubicinone dan 7-
deoxydoxorubicinolone) dari 24
pasien setelah pemberian
doxorubicin (50 mg/m2
) setelah infus 10 menit
(mean + 1 SD). SD Standar Deviasi
(Andersen et al, 1999)
Farmakodinamik Doxorubicin

Gambaran dari gen yang terlibat

dalam farmakodinamik
doxorubicin dalam sel kanker.
(Thorn et al, 2011)

Mekanisme yang mungkin terjadi,

Doxorubicin bekerja dalam sel kanker
dengan :
i. interkalasi ke dalam DNA dan
gangguan perbaikan DNA yang
dimediasi topoisomerase-II.
ii. pembentukan radikal bebas dan
kerusakannya pada membran sel,
DNA dan protein. (Thorn et al, 2011)
Efek samping kardiotoksisitas
● Meskipun Doxorubicin telah menunjukkan kemanjuran pada terapi
kanker, reaksi toksik yang umum terhadap pemberian sistemik pada
dosis terapeutik termasuk mielosupresi, alopecia, muntah, diare,
kerusakan hati, dan kerusakan ginjal, selain reaksi yang lebih serius
yaitu kardiotoksisitas (He P et al, 2022)
● Mekanisme pasti kardiotoksisitas doksorubisin masih
kontroversial. Ada dua teori utama (i) radikal bebas terkait zat
besi dan pembentukan metabolit doxorubicinol dan (ii) gangguan
mitokondria, yang agak saling terkait (Thorn et al, 2011).
Gambaran dari kandidat yang terlibat
dalam kardiotoksisitas Doxorubicin
Sistem penghantaran spesifik targeted - tumor
● Banyak penelitian berfokus pada peningkatan sistem penghantaran
obat untuk meningkatkan efek terapeutik Doxorubicin dan mengurangi
efek samping sistemik/ kardiotoksik.
● Terdapat metode baru pemberian obat intratumoral pelepasan
berkelanjutan yang memiliki manfaat ganda yaitu mengurangi
toksisitas sistemik sekaligus meningkatkan kemanjuran terhadap sel
ganas. Dalam penelitian ini, pengembangan implan berisi Doxorubicin
yang secara langsung menargetkan lokasi tumor untuk
memperpanjang pelepasan obat, mengurangi toksisitas sistemik, dan
meningkatkan kemanjuran antitumor Doxorubicin (He P et al, 2022)
Kurva konsentrasi-waktu plasma dan jaringan untuk implan DOX dan larutan DOX. (A) Konsentrasi obat dalam plasma pada interval waktu yang
berbeda. (B) Konsentrasi obat dalam jaringan tumor pada interval waktu yang berbeda. (C) Konsentrasi obat di jaringan jantung pada interval
waktu yang berbeda. (D) Konsentrasi obat dalam jaringan hati pada interval waktu yang berbeda. (E) Konsentrasi obat dalam jaringan limpa pada
interval waktu yang berbeda. (F) Konsentrasi obat di jaringan paru pada interval waktu yang berbeda. (G) Konsentrasi obat dalam jaringan ginjal
pada interval waktu yang berbeda. (He P et al, 2022)
● Dari profil kurva diatas dapat disimpulkan bahwa system
penghantaran obat (implant) yang berkelanjutan dan stabil,
menunjukkan retensi obat yang lebih lama di dalam tumor,
dan toksisitas yang rendah terhadap jaringan sel normal,
terutama kardiotoksisitas jantung (He P et al, 2022)
Resistensi

● Meskipun doxorubicin adalah agen antineoplastik klinis yang berharga,

selain masalah kardiotoksisitas, resistensi juga merupakan masalah
yang membatasi penggunaannya.
● Mekanisme resistensi melibatkan ABCB1 (MDR1, Pgp) dan ABCC1
(MRP1) dan transporter lainnya (ABCC2, ABCC3, ABCG2, dan RALBP1).
Mekanisme lain dari resistensi doksorubisin adalah amplifikasi TOP2A,
yang telah terbukti mempengaruhi respon pengobatan. Amplifikasi
TOP2A memiliki hubungan yang rumit dengan gen tetangganya HER-2
(ERBB2), yang digunakan sebagai penanda pengobatan kanker
payudara khususnya trastuzumab yang ditargetkan HER-2.
● Amplifikasi gen ERBB2 juga mempengaruhi respon doxorubicin.(Thorn
et al, 2011)
Farmakogenomik
● Ada variasi antarindividu yang cukup besar dalam parameter
farmakokinetik doxorubicin dan doxorubicinol.
● Dosis kumulatif antrasiklin adalah satu-satunya faktor risiko
signifikan yang dikonfirmasi untuk kardiotoksisitas akibat
doksorubisin.
● Sejauh ini, sebagian besar penelitian telah mengamati efek variasi
pada PK atau resistensi, dan hanya sedikit yang meneliti outcome
klinis seperti kardiotoksisitas atau survival.
 Daftar Pustaka
Andersen A, Holte H, Slørdal L. Pharmacokinetics and metabolism of doxorubicin after short-term infusions in
lymphoma patients. Cancer Chemother Pharmacol. 1999;44(5):422-6. doi: 10.1007/s002800050999.
PMID: 10501917.
Battram, dkk., 2020, Senescence in the Development and Response to Cancer with Immunotherapy: A Double-
Edged Sword, Int. J. Mol. Sci, https://doi.org/10.3390/ijms21124346
He P, Xu S, Guo Z, Yuan P, Liu Y, Chen Y, Zhang T, Que Y, Hu Y. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of
PLGA-based doxorubicin-loaded implants for tumor therapy. Drug Deliv. 2022 Dec;29(1):478-488. doi:
10.1080/10717544.2022.2032878. PMID: 35147071; PMCID: PMC8843208.
Kciuk, M., dkk, 2023, Doxorubicin—An Agent with Multiple Mechanisms of Anticancer Activity, Cells 2023,
12, 659, https://doi.org/10.3390/cells12040659
Patel, Anand., dan Kaufmann, S., 2012, Cancer: How does doxorubicin work?,
https://elifesciences.org/articles/00387, diakses pada 23 Oktober 2023
Sarker, S. D., Nahar, L., Miron, A., & Guo, M., 2020, Anticancer natural products, Annual Reports in Medicinal
Chemistry, (55): 45-75.
Thorn CF, Oshiro C, Marsh S, Hernandez-Boussard T, McLeod H, Klein TE, Altman RB. Doxorubicin
pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics. 2011 Jul;21(7):440-6. doi:
10.1097/FPC.0b013e32833ffb56. PMID: 21048526; PMCID: PMC3116111.
TERIMA KASIH