Tujuan Belajar
1. Menjelaskan prinsip imunomodulator 2. Mengetahui aplikasi penggunaan imunomodulator 3. Memilih jenis imunomodulator yang sesuai untuk berbagai kelainan imunologi
Pendahuluan
Istilah terkait imunomodulasi : Imunosupresi : penurunan sistem imun Imunogenisitas : kemampuan suatu substansi untuk menimbulkan imun Hipersensitivitas : sensitisasi sistem imun Autoimun : reaksi imun terhadap self-antigen Imunostimulasi : aktivasi mekanisme efektor sistem imun
Imunomodulator
Ada 2 jenis :
Imunostimulan mengaktivasi sistem imun Imunosupresan/obat imunosupresif menekan sistem imun
IMUNOSUPRESAN
Penggunaan Klinik :
cegah reaksi penolakan pada transplantasi organ terapi pada penyakit autoimun
Klasifikasi :
glukokortikoid inhibitor calcineurin antiproliferatif/antimetabolit antibodi
Glukokortikoid
Berdifusi secara mudah melalui membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitoplasma kompleks steroid-reseptor translokasi ke nukleus berikatan dengan elemen dalam DNA mengganggu elemen regulatorik dalam DNA (transkripsi) hambat ekspresi gen untuk respon imun dan inflamasi
Glukokortikoid
Contoh : prednison, prednisolon, metilprednisolon Merupakan imunosupresan dan antiinflamasi Mekanisme kerja :
Sel limfoid : kurangi jumlah, distribusi, dan fungsi semua jenis lekosit (limfosit T dan B, granulosit, makrofag, monosit) Sel non limfoid : penurunan produksi faktor kemotaktik dan enzim proteolitik dan lipolitik, pelepasan lipokortin (penghambat fosfolipase A2)
Glukokortikoid
Sel limfoid
hambat sel T sitotoksik cegah proliferasi sel T hambat pembentukan IL-2 dari sel T kurangi pembentukan IL-1 dan IL-6
Glukokortikoid
biasanya digunakan kombinasi dengan imunosupresan lain cegah efek samping efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ autoimun : artritis rematoid, dermatomiositis sistemik, SLE, asma dan reaksi alergi lain, gangguan autoimun hematologik
Glukokortikoid
Jaringan tubuh sangat kaya reseptor steroid Toksisitas :
retardasi pertumbuhan hambatan thd. GF nekrosis tulang avaskuler osteopenia risiko infeksi tinggi gangguan imun penyembuhan luka terhambat gangg. endotel hiperglikemia hipertensi
Glukokortikoid
Pencegahan toksisitas dan efek samping : dosis dikurangi kombinasi dengan obat lain tappering dose pengurangan dosis perlahan-lahan, sampai obat dihentikan
Inhibitor Calcineurin
Contoh : siklosporin dan tacrolimus Hambat transduksi sinyal sel T normal target kerja jalur signalling intraseluler cegah aktivasi reseptor sel T (melalui nuclear factor of activated T lymphocyte/NFAT sitosol) NFAT harus masuk ke dalam nukleus
NFAT untuk induksi gen pembentuk sitokin, termasuk IL-2 (prototipe faktor diferensiasi dan pertumbuhan sel T)
Syarat : NFAT harus terdefosforilasi (oleh calcineurin)
Siklosporin (CSA)
terutama efektif terhadap sistem imun terkait sel T (reaksi transplantasi dan autoimun), meski dapat bekerja terhadap sel imun humoral cegah transduksi signal dalam limfosit T limfosit T tidak teraktivasi hambat ekspresi limfokin (termasuk IL-2) hambat ekspresi protein antiapoptotik
Siklosporin (CSA)
Mekanisme Kerja
Membentuk kompleks dengan cyclophilin (protein reseptor sitoplasma di sel target)
Kompleks berikatan dengan calcineurin (fosfatase, katalisator defosforilasi NFAT) hambat defosforilasi komponen NFAT sitosol
NFAT tidak dapat masuk nukleus transkripsi gen terhambat limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
Tacrolimus (TAC)
Antibiotika dari Streptomyces tsukubaensis
Tacrolimus berikatan dengan protein intraseluler, FK506-binding protein-12 (FKBP-12) Terbentuk kompleks tacrolimus-FKBP-12, kalsium, kalmodulin, calcineurin hambat aktivitas fosfatase/calcineurin hambat defosforilasi NFAT
NFAT tidak masuk nukleus transkripsi gen terhambat Limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
Tacrolimus (TAC)
efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ Toksisitas :
nefrotoksik, neurotoksik (tremor, nyeri kepala, gangguan motorik, kejang), keluhan gastrointestinal, hipertensi, hiperkalemia, diabetes perlu monitoring kadar obat dalam plasma (therapeutic drug monitoring/TDM)
Azatioprin (AZA)
merupakan prodrug 6-merkaptopurin (oleh esterase plasma atau glutation) konversi lagi menjadi tio-inosinmonofosfat (metabolit aktif)
dikonversi menjadi analog purin diinkorporasi dalam DNA hambat sintesis DNA
Azatioprin (AZA)
Penggunaan Klinik : biasanya kombinasi dengan steroid dan inhibitor calcineurin Efek samping : mielosupresi (supresi sumsum ulang) lekopenia, anemia, trombositopenia dose-dependent, biasanya pulih dalam 7-10 hari (setelah dosis dikurangi) pankreatitis, hepatitis, gangguan vena jarang
ditoleransi baik efikasi sebanding dengan AZA, efek mielosupresi lebih kecil efek samping utama : nausea, vomitus, diare (dosedependent) toksisitas terutama diperankan oleh kadar dalam darah Therapetic Drug Monitoring risiko infeksi oportunistik > AZA
Sirolimus (rapamycin)
berinteraksi dengan FKBP-12
berikatan dan hambat aktivitas kinase mamalia target of rapamycin (mTOR) enzim kunci untuk siklus sel perkembangan G1 S terganggu aktivasi dan proliferasi limfosit T ke arah IL-2 terhambat
Antiproliferatif lain
Obat-obat sitotoksik dan antimetabolit kemoterapi kanker (ada efek ke limfosit) Contoh :
metotreksat reaksi graft-versus-host, artritis rematoid, psoriasis siklofosfamid sindroma nefrotik (anak), SLE talidomid klorambusil
Antibodi
Ab monoklonal dan poliklonal Mekanisme kerja : berikatan dengan berbagai CD (CD2, CD3, dsb), molekul MHC kelas I dan II pada permukaan sel T menekan limfosit dalam sirkulasi melalui mekanisme sitotoksik jalur komplemen (humoral) atau seluler Penggunaan Klinik : Induksi imunosupresi sebelum transplantasi organ
IMUNOSTIMULAN
Penggunaan Klinik :
Infeksi (terutama virus) Imunodefisiensi/imunosupresi kanker
Melalui 2 cara :
obat imunostimulan imunisasi
IMUNOSUPRESI
Imunosupresi :
Gangguan komponen (apa pun) dalam sistem imun penurunan fungsi sistem imun
Implikasi :
mielosupresi : pansitopenia, lekopenia, limfopenia perubahan organ sistem imun : timus, lien/spleen, limfonodi, sumsum tulang (hiposeluler) kadar globulin serum turun kejadian infeksi naik kejadian tumor naik
Imunostimulan
Levamisol mula-mula sebagai antihelmintik dikembangkan untuk mengembalikan fungsi imun yang terganggu (sel B, sel T, monosit, makrofag) Talidomid meningkatkan TNF-alfa pada pasien seropositif HIV Sitokin rekombinan Interferon, interleukin
Interferon (, , )
berikatan dengan reseptor permukaan sel spesifik
induksi enzim tertentu
Interleukin-2 (IL-2)
Aktivitas Biologis : proliferasi limfosit pertumbuhan cell line tergantung IL-2 efek sitotoksik limfosit aktivitas sel NK induksi aktivitas IF-
Imunisasi
Aktif diberi Ag individu immunocompetent vaksinasi Pasif Individu immunocompromised pemberian Ab (IgG) contoh : immune globulin
Bacaan Lanjutan
Krensky, A.M, Strom, T.B., and Bluestone, J.A. Immunomodulators: Immunosuppressive agents, Tolerogens, and Immunostimulants. In Gilman, A.G, Hardman, J.G., and Limbird, L.E (eds), 2001. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. McGraw-Hill, New York, pp : 1463-1480. Lindenfield, J.A, et al. Drug Therapy in the Heart Transplant Recipient. Circulation 2004; 110: 3858-3865