Apakah Hipoalbuminemia menghambat

kinerja imunosupresan

oleh: Mohamad Afif

Pembimbing: dr. Deshinta M SpPD KAI

Pendahuluan

• Penyakit penyakit autoimun yang jatuh dalam keadaan Flare sering

diikuti dengan gangguan-gangguan lainnya.
• Gangguan tersebut dapat berupa anemia, gangguan elektrolit,
hipoalbuminemia, dll.
• menurut studi, 25-50% pasien telah ditemukan keterlibatan ginjal
ketika pertama kali di diagnosis SLE.
• Dengan adanya kebocoran ginjal tersebut dapat membawa pasien jatuh
dalam kondisi hipoalbuminemia
Pendahuluan
• kondisi flare penyakit penyakit autoimun berimplikasi pada terapi
yang diberikan akan lebih agresif -->segera menurunkan inflamasi
yang ada dalam tubuh
• Namun, agresifitas dalam terapi tersebut mempunyai tantangan pada
farmakokinetik imunosupresan yang kita berikan.
• Pada presentasi ini akan membahas pengaruh hipoalbuminemia pada
farmakoknetik imunosupresan.
TIME LINE
• Jenis jenis imunosuressan
• Mekanisme aksi imunosupresan
• Protein binding imunosupressan
• Kesimpulan
Imunosupresan
• Respons imun yang tidak diinginkan
terjadi di banyak kondisi, seperti penyakit
autoimun, penolakan transplantasi, dan
alergi, yang menghadirkan tantangan
terapeutik yang berbeda.
• Tujuan pengobatan pada semua kasus
adalah untuk menghindari kerusakan
jaringan dan mencegah terganggunya
fungsi jaringan.
Pendahuluan
• Telah ada kemajuan yang signifikan dalam pencarian untuk
imunomodulasi selektif; kemajuan yang paling signifikan dalam
imunoterapi adalah pengurangan terapi kortikosteroid sistemik
dengan pengenalan awal atau bersamaan dengan terapi
imunosupresif.
• Obat imunosupresan adalah golongan obat yang menekan, atau
mengurangi, kekuatan sistem kekebalan tubuh.
• Pertimbangan utama dalam imunoterapi adalah keamanan dan
efektivitas, yang saat ini dicapai dengan penggunaan terapi
kombinasi.
klasifikasi imunosupresan

Immunosuppressive drugs can be classified into five groups:

I. Glucocorticoids
II. Cytostatics
III. Drugs acting on Immunophilins
IV. Antibodies
V. Other drugs
klasifikasi berdasarkan target cell
• T Cell–Directed Therapy
• B Cell–Directed Therapy
• Agents Targeting Cytokines
• Agents Targeting Chemokines and Cell Adhesion
• Immunosuppressive Agents with MultipleCellular Targets
• Cytotoxic Agents (Cyclophosphamide) as Immunosuppressive
Agents
I.Corticosteroids
• Obat kortikosteroid adalah agen antiinflamasi dan imunosupresif
yang kuat yang digunakan secara luas
• Dalam dosis intravena yang tinggi (metilprednisolon 250-1000 mg
setiap hari selama 1-3 hari) mereka langsung bersifat limfositotoksik.
• Dalam dosis yang lebih kecil, mereka bersifat imunosupresif dan
anti-inflamasi dengan membatasi produksi sitokin
• Glucocorticoid berikatan langsung
dengan DNA di dalam sel dan
berinteraksi dengan faktor transkripsi
lain untuk mengatur sebanyak 20%
gen yang diekspresikan dalam leukosit
• Kortikosteroid menargetkan fungsi
proinflamasi monosit dan makrofag
dan mengurangi jumlah sel T CD4
• Glucocorticoid (GC)
activity on periphery
immune cells
Cytokine Innate & Adaptive
II. Sitotoksik imunosupresive drug
• Sitostatik menghambat pembelahan sel--> mempengaruhi proliferasi
sel T dan sel B.
• Dalam imunoterapi, obat ini digunakan dalam dosis yang lebih kecil
daripada dalam pengobatan malignancy.
• 3 jenis sitotoksik drug
• ankylating agent
• antimetabolite
• sitotoksik antibiotik
1. ankylating agent
• Agen alkilasi yang digunakan dalam imunoterapi adalah mustard
nitrogen (siklofosfamid), nitrosourea, senyawa platinum dan lain-
lain.
• Siklofosfamid mungkin merupakan senyawa imunosupresif yang
paling kuat. Dalam dosis kecil, sangat efisien dalam terapi lupus
eritematosus sistemik, anemia hemolitik autoimun, granulomatosis
Wegener dan penyakit imun lainnya. Dosis tinggi menyebabkan
pansitopenia dan sistitis hemoragik.
2. antimetabolit Agent
• Antimetabolit mengganggu sintesis asam nukleat.
• Ini termasuk:
• analog asam folat, seperti metotreksat;
• analog purin seperti azathioprine dan mercaptopurine pyrimidine
• penghambat sintesis protein
analog asam folat
AZATHIoPRINE

Analog Purin
• Cyclophosphamide adalah anggota dari keluarga senyawa mustard
nitrogen, yang awalnya dikembangkan sebagai senjata kimia. Ini
memiliki berbagai efek yang sangat toksik termasuk peradangan dan
perdarahan dari kandung kemih, yang dikenal sebagai sistitis
hemoragik, dan induksi neoplasia kandung kemih.
• Azatioprin dan mikofenolat kurang toksik dibandingkan
siklofosfamid, sehingga lebih sering digunakan
3. sitotoksik antibiotik
• Dactinomycin is the most important. It is used in kidney
transplantations. Other cytotoxic antibiotics are anthracyclines,
mitomycin C, bleomycin, mithramycin.
III. Drugs acting on Immunophilins
• Yang termasuk dalam golongan ini adalah cyclosporin A, tacrolimus
(FK506), and rapamycin (sirolimus)
• Tiga senyawa bekerja dengan dengan mengikat anggota keluarga
protein intraseluler yang dikenal sebagai imunofilin, membentuk
kompleks yang mengganggu jalur pensinyalan yang penting untuk
ekspansi klon limfosit.
• siklosporin A dan tacrolimus memblokir proliferasi sel-T
dengan menghambat aktivitas fosfatase dari Ca2+ protein
teraktivasi kalsineurin fosfatase, yang diperlukan untuk
aktivasi faktor transkripsi NFAT.
• Kedua obat ini
menghambat kalsineurin
dengan terlebih dahulu
berikatan dengan molekul
imunofilin; siklosporin A
berikatan dengan siklofilin,
dan tacrolimus dengan
protein pengikat FK
(FKBPs)
Rypamisin
• rapamycin berikatan dengan
keluarga FKBP dari immunophi
lins, tetapi rapamycin: kompleks
imunofilin tidak menghambat
aktivitas kalsineurin. Sebaliknya,
ia menghambat serine/threonine
kinase yang dikenal sebagai
mTOR (mam malian target
rapamycin), yang terlibat dalam
mengatur pertumbuhan dan
proliferasi sel.
B Cell Activation
T - Dependent
- T cell-dependent activation of B cells is more complex than
T cell-independent activation, but the resulting immune
response is stronger and develops memory.

- the B cell recognizes and internalizes an antigen and presents

it to a helper T cell

- The helper T cell interacts with the antigen presented by the B

cell, which activates the T cell and stimulates the release of
cytokines that then activate the B cell.

-Activation of the B cell triggers proliferation and differentiation

into B cells and plasma cells.
 IV. Antibodi
• Antibodi digunakan sebagai metode imunosupresi yang cepat dan ampuh
untuk mencegah reaksi penolakan akut. Mereka terdiri dari dua jenis:
Antibodi poliklonal & Antibodi monoklonal
• Antibodi poliklonal menghambat limfosit T dan menyebabkan lisis,
sitolisis tersebut dimediasi komplemen dan opsonisasi yang dimediasi sel
yang diikuti dengan pembuangan sel retikuloendotelial dari sirkulasi di
limpa dan hati.
• Antibodi monoklonal menyasar ke antigen yang ditentukan dengan tepat.
Oleh karena itu, mereka menyebabkan lebih sedikit efek samping.
V. obat lain (statin)
• Statin adalah obat yang sangat banyak diresepkan yang memblokir
enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril-ko-enzim A (HMG-CoA) reduktase,
sehingga mengurangi kadar kolesterol. Mereka juga mengurangi
peningkatan ekspresi molekul MHC kelas II pada beberapa penyakit
autoimun. Efek ini mungkin disebabkan oleh perubahan kandungan
kolesterol membran, sehingga memengaruhi pensinyalan limfosit.
obat lain (vitamin D)
• Hormon vitamin D3, penting untuk homeostasis tulang dan mineral,
juga memberikan efek imunomodulator. Ini menurunkan produksi
IL-12 oleh sel dendritik dan menyebabkan penurunan produksi IL-2
dan IFN-γ oleh sel T CD4
obat lain (Opioid)
• Penggunaan opioid dalam waktu lama dapat menyebabkan
imunosupresi pada imunitas bawaan dan adaptif. Penurunan
proliferasi serta fungsi kekebalan telah diamati pada makrofag serta
limfosit. Diperkirakan bahwa efek ini dimediasi oleh reseptor opioid
yang diekspresikan pada permukaan sel imun ini.
obat lain (antimalaria)
• CQ dan HCQ adalah basa lemah
yang mudah melintasi membran sel
dan terakumulasi dalam
kompartemen subselular asam
seperti lisosom dan endosom.
• Menyebabkan peningkatan pH
lisosom dari 4 menjadi 6 sehingga
terjadi penghambatan protease asam
dan enzim lain di dalam
kompartemen endolysosomal.
Patogenesis autoimunitas
• Faktor utama pada perkembangan auto
imunitas adalah gen kerentanan yang
diturunkan serta pemicu lingkungan,
misalnya infeksi
HAMBAT PENEMPELAN: antimalaria

MATIKAN LIMFOSIT T & TEKAN

PRODUKSINYA: corticosteroid,
sitotoksik drug

HAMBAT KOMUNIKASI DAN

AUTOREGULASI: corticosteroid,
antibodi, imunopilin drugs, vit D
farmakokinetik obat imunosupresant
• Ilmu Farmakokinetik obat dapat didefinisikan sebagai studi tentang
proses yang mempelajari pada avaibilitas obat dari masuk sampai ke
tempat kerjanya.
• Prinsip dasar farmakokinetik meliputi penyerapan, distribusi,
metabolisme, eliminasi dan pengikatan obat imunosupresif.
• Albumin serum manusia, merupakan transportasi utama dan protein
reservoir dalam sistem peredaran darah manusia, berinteraksi dengan
banyak ligan endogen dan eksogen dengan berbagai karakteristik
struktural.
• Cara pengikatan obat ke albumin sangat penting untuk memahami
profil farmakokinetiknya dan memiliki pengaruh besar pada
kemanjuran in vivo-nya.
• Perubahan pengikatan obat ke albumin karena interaksi obat-obat
atau fisiologi abnormal (hipoalbuminemia) dapat mengakibatkan
perubahan nyata dalam konsentrasi obat aktif, sehingga
mempengaruhi sifat farmakokinetik dan farmakodinamiknya.
ikatan protein obat obat imunosupresan

imunosupresant binding protein

azatriopine 30%
mechopenolate 82-97%
cyclosporine 90
tacrolimus 99%
metotrexate 50%
dexametasone 77%
prednisone <50%
methylprednisolone 76,8%
kesimpulan
• hipoalbumin mempengaruhi distribusi obat obatan imunosupresan
• sebagian besar imunosupresan binding dengan albumin >50%
kecuali prednison, metotrexate, azatriopine
• klinisi harus aggresif dalam koreksi albumin terutama dalam kondisi
flare yang membutuhkan penurunan proses inflamasi lebih cepat.
Terimakasih