Imunofarmakologi

Dr. Yenny, SpFK

Departemen Farmakologi

Respon Imunitas
Imun. Nonspesifik
(innate immunity)
Komponen:
Fisik:
- kulit &
- mukosa
Biokimiawi:
- asam lambung
- lisozim
- komplemen
Seluler
nonspesifik:
- netrofil
- makrofag

Imun. spesifik
(adaptive immunity)

Imun. selular
Limfosit T

Imun. Humoral

Limfosit B

Sel plasma

Langkah2 di dalam respon imun

1. Pengenalan antigen oleh APC
2. Produksi IL-1
3. Ekspresi IL-2 & sitokin lainnya
- sel T- Helper 1 (TH1): IL-2, IFN-, TNF-
sel T sitotoksik (CD8)
- sel T- Helper 2 (TH2): IL-4,5,6 & 10 sel B
4. Proliferasi & diferensiasi limfosit
APC = antigen presenting cell

Aktivasi Respon Imun Spesifik

Antigen

CD8

TH1

4
2

IL-1

IL-2

antigen
presenting
cell
(macrophage,
dendritic cell)

CD4

Sel T
sitotoksik

CD4
teraktiv
asi

4
TH2

Sel B

Sel
Plasma

Imunosupresan
Imunosupresan:
kelompok obat yg digunakan untuk menekan
respon imun
Indikasi Obat Imunosupresan:
Pencegahan reaksi penolakan transplantasi organ
Terapi penyakit autoimun:
- Multipel sklerosis
- Sistemik Lupus Eritematosus (SLE)
- Rheumatoid Arthiritis
- Glomerulonefritis akut (GNA)
- Idiopathic Trombocytopenic Purpura (ITP)
Pencegahan hemolisis rhesus pada neonatus
(Eritoblastosis fetalis)

KELOMPOK UTAMA OBAT

IMUNOSUPRESAN
GOLONGAN

Contoh

I. Glukokortikoid

Prednison, metilprednisolon

II. Penghambat kalsineurin

Siklosprin (Sandimmune , Neoral )

Takrolimus (Prograf )

III. Antiproliferatif/Antimetabolik

Sirolimus (Rapamisin )
Mikofenolat mofetil (Cellcept )
Azatioprin, Siklofosfamid, Metotreksat

IV. Antibodi
Poliklonal

Monoklonal

Anti-limfosit Globulin (ALG),

Anti-timosit Globulin (ATG),
Imunoglobulin intravena (IGIV)
Anti CD3 (Muromonab CD3/ OKT3)
Rho (D) imun globulin (Rhogam )
Trastuzumab, rituksimab,absiksimab,
infliksimab (etanercept)/ adalimumab
baksilimab/daklizumab

I. Glukokortikoid
Prednison
per oral
Metilprednisolon parenteral
Mekanisme:
- Menurunkan aktivasi limfosit T dengan
menghambat sintesis IL-1 oleh makrofag
- Menurunkan mobilisasi limfosit keluar dari organ
limfoid (limfopenia)

Efek Samping:

Metabolik
Muskuloskeletal
Gastrointestinal
Neuropsikiatri
Mata
Kulit
Endokrin
Imunitas

: hipertensi, hiperglikemia,retensi cairan, BB

: osteoporosis
: ulkus, dispepsi
: depresi, ansietas, mood swing
: katarak, glaukoma
: strie
: hambatan pertumbuhan anak
: risiko infeksi

II. Penghambat Kalsineurin

II. 1. Siklosporin (Sandimmune)
Mekanisme:
Berikatan dg siklofilin
dalam sitoplasma CD4
Menghambat kalsineurin
yang berperan dalam
transkripsi gen IL-2 &
sitokin lainnya

Kalsineurin: fosfatase dependet kalsium

NFAT: nuclear factor of activated T cell
FKBP: FK506 binding protein

Farmakokinetik:
Absorbsi
- per oral
: bervariasi (20-50%), makanan berlemak
- mikroemulsi : lebih baik, tdk dipengaruhi makanan
Distribusi
: luas eritrosit (50-60%), leukosit (10-20%),
plasma (sisanya)
T1/2: 6 jam
Metabolisme : hepar (CYP3A4), metabolit (aktif) gangguan
fungsi hepar perlu penyesuaian dosis
Eksresi
: tu. empedu & feses, urin (6%)
Sediaan:
IV (larutan), Per oral (kapsul lunak, larutan)
Interaksi obat:
induksi & inhibisi sitokrom P450 (monitor kadar obat)

Indikasi lain:
Anemia aplastik tidak bisa dilakukan
transplantasi sumsum tulang (lini I)
Sirosis bilier primer
Asma berat tergantung steroid
Pioderma ganggrenosum berat

Efek Samping
nefrotoksik
hepatotoksik
neurotoksik
hiperlipidemia
hipertensi
hiperglikemia
hirsutism
hiperplasia ginggiva

II. Penghambat Kalsineurin

II. 2. Takrolimus (Prograf)
100 x lebih aktif vs siklosporin
Mekanisme:
sama dg siklosporin
berikatan FK506-binding protein kemudian
menghambat kalsineurin.
Farmakokinetik & interaksi obat = sironimus
Sediaan:
- IV, Per oral : indikasi = siklosporin
- Salep
: dermatitis atopik, psoriasis

Efek Samping
nefrotoksik
hepatotoksik
neurotoksik
hiperlipidemia
hipertensi
hiperglikemia
alopecia

III. Antiproliferatif/ Antimetabolik

III.1. Sirolimus (Rapamisin)
Mekanisme kerja:

Berikatan dg FKBP,
menghambat mTOR
hambatan siklus sel dari
G1 ke S
Hambatan aktivitas IL-2
yang penting untuk
proliferasi & diferensiasi
sel T

mTOR: mammalian target of rapamycin

Efek Samping:
mielosupresi (tu. Trombositopenia)
hiperlipidemia
hepatotoksisitas
diare
sakit kepala

III. 2. Mikofenolat Mofetil (CellCept )

Derivat semisintetik asam mikofenolat (jamur
Penicillium glaucum)
Mekanisme:
Menghambat inosine monofosfat dehidrogenase (enzim
penting sintesis de novo purin)
Hambatan sintesis purin limfosit T & B menekan
proliferasi limfosit T & menghambat pembentukan antibodi
oleh sel B
Menghambat migrasi leukosit ke tempat inflamasi (efek
antiinflamasi)

Farmakokinetik:
Absorbsi: per oral baik hidrolisis: asam
mikofenolat (aktif)
Metabolisme: hepar (glukuronil transferase)
T1/2: 16 jam
Eksresi: urin penyesuaian dosis pada ggnan
fungsi ginjal
Interaksi Obat:
Antasid absorbsi
Gangguan fungsi ginjal Kompetisi (sekresi
tubuli) dg asiklovir & gansiklovir

Efek Samping
GI: mual, muntah, diare, sakit perut
Mielosupresi (tu netropenia)
Infeksi sitomegalo virus
Insiden limfoma/ keganasan lain

III.3. Sitotoksik non-spesifik

Azatioprin (Imuran)
Siklofosfamid (Cytoxan)
Metotreksat
Mekanisme:
menghambat proliferasi limfosit B & T
Non-spesifik: menekan pertumbuhan sel2 cepat membelah spt
sumsum tulang, mukosa sal.cerna
Efek samping:
supresi sumsum tulang
risiko infeksi

IV. Antibodi
Antibodi terhadap antigen yang ada pada permukaan sel
Poliklonal : injeksi berulang sel timosit/limfosit hewan coba
Monoklonal : hibrinoma

POLIKLONAL

MONOKLONAL

Spesivisitas

Efektivitas & toksisitas

(variasi antar batch)

Efek samping

IV. Antibodi
Antibodi poliklonal
Anti-limfosit globulin (ALG)
Anti-timosit globulin (ALG)
Imunoglobulin intravena (IGIV)

Antibodi monoklonal
Anti CD3 (Muromonab CD3/ OKT3)
Rho (D) imun globulin (Rhogam )
Trastuzumab, rituksimab,absiksimab, infliksimab
(etanercept)/ adalimumab baksilimab/daklizumab

IV. Antibodi
Antibodi poliklonal
Anti-limfosit globulin (ALG)
Mekanisme kerja:
jumlah limfosit (efek sitotoksik langsung), menghambat
fungsi limfosit & tekan respon imun sel T
Indikasi:
profilaksis/terapi reaksi penolakan pasca transplantasi

Imunoglobulin intravena (IGIV)

Imunglobulin dari donor dg titer antibodi tinggi terhadap
antigen tertentu
Mekanisme kerja: belum pasti
Indikasi:
asma, kawasaki, respiratory sinsitial virus, rabies, tetanus

IV. Antibodi
Antibodi monoklonal
OKT3 (Muromonab-CD3)
Antibodi monoklonal murine
Berikatan spesifik dg molekul CD3 pada
reseptor sel T(berperan pada fase
pengenalan antigen) mencegah
pengenalan antigen

Rhesus Inkompatibiliatas
(Eritoblastosis fetalis)

IV. Antibodi
Antibodi monoklonal
Rho(D) Imun Globulin (Rhogam )
Antibodi spesifik thp antigen D/ antibodi Rho(D) di
permukaan eritrosit neonatus
Indikasi:
supresi respon imun ibu Rh (-) setelah melahirkan
bayi Rh (+) pencegahan eritroblastosis fetalis pada
kehamilan berikutnya
T1/2: 21-29 hari
Diberikan dalam 72 jam postpartum (IM)
Efek samping: nyeri pada tempat suntikan

Antibodi monoklonal lainnya:

Abciximab
Fragmen Fab yang berfungsi mengikat reseptor
GPIIb/IIIa pada permukaan trombosit menghambat
agregasi trombosit
Indikasi:
mencegah restenosis setelah angioplasti koroner

Rituximab
Antibodi monoklonal (IgG1), mengikat CD20 sel
normal & sel limfosit B ganas
Indikasi: terapi limfoma non-hodgkin

Antibodi monoklonal lainnya:

Trastuzumab
Mekanisme kerja:
Ab spesifik thp reseptor EGF (HER-2/neu reseptor)
Indikasi:
kanker payudara metastatik dgn ekspresi HER-2/neu
berlebihan
Infliksimab (etanercept), adalimumab
Mekanisme kerja:
- mengikat TNF, sitokin lain (IL-1, IL-6), & molekul adhesi yg
berperan pada migrasi & aktivasi leukosit
Indikasi:
- artritis reumatoid,
- artritis psoriatik (tunggal, kombinasi dg metoreksat)

Antibodi monoklonal lainnya:

Basiliximab (Simulect) Chimeric murine
Daclizumab (Zenapax)humanized
immunoglobulin
Spesifik terhadap CD25 (subunit alfa dari IL-2).
Fungsi: menghambat reseptor IL-2
Efek imunosupresi

Efek Samping preparat antibodi

Umum:
reaksi hipersensitivitas (antibodi nonhuman): demam,
menggigil, trombositopenia, eritema, pruritus

OKT3:
- SSP:sakit kepala, kejang, ensefalopati
- pembentukan antibodi anti-OKT3
(hanya bisa digunakan 7-14 hari)
- cytokine release syndrome (flu like syndrome syok berat)
berikan kortikosteroid 1-4 jam sebelumnya
- stop terapi rebound

Tempat Kerja Imunosupresan

A. Rh (D) Imun Globulin (pengenalan antigen)
B. Glukokortikoid
(produksi IL-1, proliferasi sel)
C. OKT3 ,ATG (reseptor sel T/ protein permukaan)
D. Siklosporin, Takrolimus, (ekspresi gen IL-2)
Sirolimus (tranduksi sinyal IL-2)
E. Mikofenolat (proliferasi sel T),
Azatioprin, siklofosfamid (semua proliferasi sel)

TEMPAT KERJA OBAT-OBAT

IMUNOSUPRESAN
Antigen

1
X
A

TH1

CD8

B
antigen
presenting
cell

X
D

IL-1

IL-2

Sel T
sitotoksik

CD4
teraktivasi

CD4

TH2
Sel B

Sel
plasma

Imunostimulan
Ditujukan: untuk perbaikan fungsi imun
pada kondisi-kondisi imunosupresi
Indikasi:
- AIDS
- Infeksi kronik
- Keganasan (terutama sistem limfatik)

Klasifikasi imunostimulan:
I. Adjuvan natural:
BCG
Levamisol
Isoprinosin
Talidomid
Leflunomid
II. Sitokin:
Interleukin-2 (IL-2)
Interferon (IFN)
Colony Stimmulating Factor (CSF)

I.

Adjuvant Natural

I.1. Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

Mycobacterium bovis yang dilemahkan
Efek pada sel T & sel NK
Indikasi:
- kanker kandung kemih
- melanoma
Efek samping:
- reaksi hipesensitivitas
- syok
- menggigil

I. Adjuvant Natural
1.2. Levamisol
Obat cacing
Stimulasi produksi sel T
Indikasi:
- adjuvant terapi kanker kolorektal
- artritis reumatoid
- penyakit Hodgkin
Efek Samping:
- flu-like syndrome
- agranulositosis

I. Adjuvant Natural
I.3. Isoprinosin (Inosipleks)
Meningkatkan fungsi sel T & NK
Indikasi:
- penyakit imunodefisiensi (HIV tahap lanjut)

I.4. Talidomid
Sedatif pada wanita hamil
Indikasi:
- transplantasi sumsum tulang
- reaksi eritema nodosum leprosum
Efek samping:
- fokomelia (dilarang pada wanita hamil)

I. Adjuvant Natural
1.5. Leflunomid (Arava)
Prodrug, metabolit aktif
Menghambat pirimidin sintetase
Indikasi:
- artritis reumatoid
Efek Samping:
- peningkatan enzim hati
- ggn fungsi ginjal
- teratogenik
- KV (angina, takikardi)

II. Sitokin
Interleukin
Colony Stimulating Factors
Interferon

II. Sitokin
Interleukin
IL-2 (T- cell growth factor)
Mekanisme kerja:
meningkatkan aktivitas anti-tumor sel T & sel NK
Indikasi: melanoma metastatik, karsinoma sel ginjal.
Efek samping: hipotensi berat, toksisitas KV, edema paru,
mielosupresi, SSP

Colony Stimulating Factors

Granulocyte (G)-CSF
(pencegahan neutropenia akibat kemotherapi)
Granulocyte Macrofag (GM)-CSF
(transplantasi sumsum tulang)

II. Sitokin
Interferon
Alfa, beta, gamma efek bervariasi tergantung
jenis interferon & sel target
Efek samping:
- demam, menggigil
- mialgia
- mielosupresi
- sakit kepala
- depresi

Interferon
Alfa (produksi: leukosit)
antiviral hepatitis C, antiproliferatif
Indikasi: melanoma maligna, karsinoma sel ginjal,
hairy cell leukemia, Kaposis sarcoma
Beta (produksi: fibroblasts)
antiviral, antiproliferatif
Indikasi: multiple sklerosis tipe relaps
Gamma (produksi: limfosit)
stimulasi sel NK & makrofag
Indikasi: penyakit granulomatosa kronik

Hematopoetic Growth Factors lainnya

Erythropoietin alpha (Epoetin alpha)
(Procrit)
Diproduksi dg teknologi rekombinat DNA
Stimulasi pembelahan & diferensiasi sel progenitor
erythroid
Indikasi:
anemia karena gagal ginjal/ kemoterapi kanker
Efek samping:
hipertensi, sakit kepala, reaksi hipersentsitivitas jarang.

Darbopoetin alpha (Aranesp)

Recombinant long-acting erythropoetin (3X epoetin)