PENGGUNAAN OBAT PADA

GANGGUAN HEPAR
Siwi Padmasari, M.Sc., Apt.
Universitas Jenderal Achmad Yani Yogyakarta
❑ VISI
Menghasilkan lulusan yang unggul dan terdepan dalam bidang kefarmasian di
tingkat Nasional pada tahun 2037 serta mewarisi nilai-nilai kejuangan Jenderal
Achmad Yani.
❑ MISI
1. Melaksanakan pendidikan tinggi kefarmasian yang bermutu dan responsif
terhadap kemajuan ilmu dan teknologi.
2. Melaksanakan kegiatan penelitian yang unggul di bidang kefarmasian
berdasarkan ilmu pengetahuan, teknologi, budaya bangsa, dan
menghasilkan produk-produk inovasi.
3. Melaksanakan pengabdian kepada masyarakat di bidang kefarmasian yang
berdaya guna dan berhasil guna.
4. Melakukan kerja sama yang berkelanjutan dengan stakeholder untuk
mewujudkan daya saing global.
5. Menyelenggarakan dan mengembangkan manajemen yang baik dan
mandiri (Good University Governance).
6. Mendalami dan mengembangkan nilai-nilai kejuangan Jenderal Achmad Yani
untuk diterapkan oleh sivitas akademika dan pendukungnya.
 FUNGSI HEPAR
• Hati merupakan organ metabolisme yg terbesar dan terpenting dalam
tubuh
• Hati terlibat penting dalam sintesis, penyimpanan dan metabolisme
banyak senyaea endogen dan klirens senyawa eksogen, termasuk
obat dan toksin yg lain dari tubuh
• Fungsi utama hati:
1. Penyimpanan → menyimpan energi, vitamin, mineral, darah, dan
substansi lain yg berperan dalam pembentukan dan regenerasi
darah
2. Homeostasis glukosa
3. Sekresi garam empedu
4. Ekskresi kolesterol dan bilirubin
5. Sintesis → sintesis protein plasma (albumin, transferrin, lipoprotein)
6. Pembentukan dan destruksi
7. Metabolisme →karbohidrat, protein dan lemak
8. Detoksifikasi
9. Klirens
10. Filtrasi
 PENYAKIT HATI
• Merupakan penyakit ringan dan dapat
smbuh sendiri/ dapat berkembang mjd

Akut sakit hati kronis

• Ex: hepatitis A
• Etiologi: obat, toksin, bahan-bahan kimia

• Radang hati yg berlangsung terus menerus tanpa

adanya perbaikan selama lebih dari 6 bulan

Kronis
• Dapat terjadi setelah adanya serangan akut dan
merupakan penyakit sekunder dari penyakit autoimun
• Menyebabkan perubahan struktur hati → perubahan
fungsi hati
• Etiologi: alkohol, hepatitis B
 MASALAH PADA HATI YANG
DIAKIBATKAN OBAT
• Mekanisme kerusakan hati akibat penggunaan
obat dpt terbagi menjadi hepatotoksik intrinsik dan
hepatotoksik idiosinkrasik
• Kedua tipe tsb dpt menyebabkan pola kerusakan
hati yg hampir sama dan beberapa obat dapat
menyebabkan lebih dari satu jenis kerusakan
 • Dapat diprediksi, tergantung dosis, dan
menyerang individu yg menggunakan obat
Hepatotoksik dalam jumlah tertentu
Intrinsik • Rentang waktu antara mulaianya
pengobatan dan timbulnya kerusakan hati
sangat bervariasi (jam sampai minggu)

• Tidak dapat diprediksi

Hepatotoksik • Dapat terkait dg hipersensitivitas thd obat
ataupun kelainan metabolisme
Idiosinkratik • Respon tdk dapat diprediksi dan tidak
tergantung dosis obat yg diberikan
 CONTOH
1. Klorpromazin → dpt menyebabkan kolestasis yg parah dan dpt
terjadi berminggu-minggu setelah obat dihentikan. Contoh lain:
coamoxyclav, eritromisisn, asam fusidat, glibenklamid dan
fenotiazin
2. Halotan → kenaikan transaminase serum → dapat menyebabkan
nekrosis sel hati yg parah dan mengarah pada gagal hati yg berat
dan mortalitas tinggi
3. INH →peningkatan transaminase serum. Dapat menyebabkan
hepatitis akut/ kronis
4. Sulfonamid → hepatitis yg terjadi akibat sulfonamide menyerupai
hepatitis virus
5. Nitrofurantoin → kolestasis dan hepatitis akut maupun kronis
GAMBAR PROGNOSIS KERUSAKAN
HEPAR
PERBANDINGAN VIRUS HEPATITIS
 PENILAIAN PENYAKIT HATI
• Menunjukkan tanda-tanda khas, tetapi gejala klinik yg
muncul tidak spesifik → tdk menunjukkan scr lngsg adanya
gangguan hati
• Daftar beberapa tanda dan gejala yg biasanya muncul:
1. Lemah → jaundice
2. Penurunan BB →Acites
3. Mual → pruritus
4. Perut tidak nyaman → edema
5. Sedikit demam →ensefalopati
6. Varises esofagus
1. Jaundice
❑perubahan warna kulit dan sklera menjadi kuning yang disebabkan oleh
deposisi bilirubin. Paling sering pada pasien dengan penyakit hati dan
empedu. Hal ini akibat dari peningkatan bilirubin serum.
❑Jaundice dapat disebabkan oleh peningkatan produksi bilirubin,
gangguan transpor ke dalam sel hati, penurunan ekskresi atau kombinasi
diantaranya. Jaundice dibagi tiga jenis :
✓obstruktif, berkaitan dengan penyumbatansaluran empedu (oleh batu
empedu)
✓Haemolitik, berhubungan dengan destruksi seldarah merah yang
berlebihan
✓Toksik atau infektif, terkait dengan kerusakanakibat bahan kimia atau
radang sel hati(hepatitis infektif)
2. Acites
❑Akumulasi -airan dengan volume yang besar dalamrongga peritoneal.
3. Pruritus
❑rasa gatal pada kulit. Pasien dengan penyakit hati dengan rasa gatal
yang parah dan menetap pada kulit yang disebabkan olehdeposisi
garam empedu dalam kulit.
4. Ensefalopati
❑ditunjukkan dengan perubahan minat dan perilaku,kebingungan,
gangguan ritme tidur,mengatuk, akhirnya delirium dan koma.
❑Diduga terkait dengan metabolit toksik dalam darah yang melewati hati
melalui pembuluh darah kolateral dan langsung menuju otak,
mengakibatkan ensefalopati. Penyebab kondisi ini termasuk amonia,
asam lemak bebas, asam gamma aminobutirat.
5. Hipertensi Porta
❑Ditunjukkan dengan perkembangan saluran kolateral di antara sistem
portal dan sirkulasi sistematik berakibat peningkatan tekanan darah lokal.
 TES FUNGSI HATI
• Tes fungsi hati → dpt menggambarkan kerusakan/
radang hati yg sebelumnya atau sdg terjadi
sekarang.
• Tes fungsi hati adalah penunjuk yg lemah mengenai
kapasitas hati untuk memetabolisme obat
• Tes fungsi hati → bermanfaat pd pemantauan
perkembangan penyakit hati dan respon pasien thd
pengobatan
 KARAKTERISTIK RENTANG NILAI BAKU
DALAM SERUM ORANG DEWASA NORMAL
 CHILD-PUGH SCORES
Tabel perkiraan “kemampuan hati” untuk metabolisme obat
 PENYESUAIAN DOSIS
• Skor 8-9 → penurunan moderate (25%) diawal dosis obat
harian
• Skor 10/> → penurunan yg signifikan (50%) dr dosis harian
awal untuk obat yg sebagian besar dimetabolisme hati
(>60%)
• Pasien tanpa disfungsi hati → dosis awal: titik awal untuk
titrasi dosis berdasarkan respon pasien dan menghindari
ESO
• Ex→ dosis obat yg di metabolisme hati 95% adalah PCT 500
mg setiap 6 jam dg dosis harian 2000mg/day → untuk
pasien dg skor 12 →dosis awal jd 50% dr dosis awal → 250mg
atau 1000mg/day
• Tes untuk abnormalitas fungsi hati, interpretasi
sederhana dari nilai tes terhadap abnormalitas
fungsi hati
1. Perpanjangan PTT → adanya reduksi massa sel
hati
2. Peningkatan ALT dan AST →kerusakan sel hati
3. Peningkatan ALP, bilirubin terkonjugasi, ekskresi
empedu, GGT →hambatan aliran empedu
INTERPRETASI SEDERHANA NILAI TES
TERHADAP ABNORMALITAS HATI
 PERUBAHAN PROFIL FARMAKOKINETIKA

•Pada kolestasis, absorbsi obat yg larut

Absorbsi lipid akan menurun

• Obat akan terikat dg protein plasma (albumin)

• Hanya molekul obat yg tdk terikat dg protein → tetap bebas dan memiliki efek

Distribusi
farmakologi
• Penyakit hati kronis → menyebabkan hypoalbuminemia dan peningkatan
bilirubin dapat berkompetisi pd tempat ikatan di protein
• Untuk obat dg fraksi ikatan protein tinggi (diazepam, tolbutamide, fenitoin,
warfarin) →penigkatan obat dalm keadaan bebas → penigkatan toksisitas
 • Metabolisme obat terutama terjadi di hati → kerja enzim CYP450
yang berlokasi di reticulum endoplasmik halus sel hati (hepatosit).
• Fase1 → melibatkan perubahan kimia pada struktur dasar obat

Metabolisme →oksidasi, reduksi dan hidrolisis.

• Fase 2 → melibatkan tahap konjugasi, glukuronidasi, metilasi,
atau asetilase.
• Produk akhir koonjugasi adalah senyawa yang lebih polar yang
dapat diekresikan dalam empedu dan urin.

• Metabolisme lintas pertama oleh hati menggambarkan bahwa

obat dapat dimetabolisme sesudah absorpsi tetapi sebelum

First Pass mencapai sirkulasi sistemik.

• Metabolisme lintas pertama oleh hati dapat terjadi setelah

Metabolism
pemberian secara oral.
• Pada sirosis hati yang parah, gangguan fungsi sel hati, eliminasi
lintas pertama akan menurun dan ketersediaan sistemik akan
meningkat.
 • Beberapa obat, seperti rifampisin
dan asam fusidat, diekresikan
Ekskresi lewat empedu tanpa perubahan
dan dapat terakumulasi

Obat pada pasien dengan

intrahepatic atau extrahepatic
obstructive jaundice → sehingga
diperlukan penyesuaian dosis.
 PERUBAHAN FARMAKODINAMIK
• Pada penyakit hati yang parah, banyak obat yang dapat
memperburuk gangguan fungsi otak dan juga dapat menimbulkan
ensefalopati hepatik. Obat-obat tersebut termasuk obat
sedatif,analgesik opioid, diuretika yang menyebabkan hipokalemia
dan obat-obatan yang menyebabkan konstipasi.
• Narkotika, seperti morfin dan peditin,benzodiazepin → berhubungan
dengan sirosis.
• Penurunan sintesis faktor pembekuan darah oleh hati, diindikasikan
dengan
• prothombin time yang lebih panjang.
• Perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit. Retensi natrium
dapat diakibatkan dengan lebih cepat oleh obat AINS atau
kortikosteroid.
 EFEK PENYAKIT HATI TERHADAP
FARMAKOLOGI OBAT

1. Perubahan terhadap profil farmakokinetika obat

2. Perubahan farmakodinamika akibat proses penyakit yg
terjadi
3. Akumulasi obat
4. Kegagalan pembentukan metabolit aktif/ metabolit inaktif
5. Peningkatan BA obat oral
6. Efek lain yg terkait dg ikatan protein dan fungsi ginjal
 PRINSIP PENGGUNAAN OBAT PD
PENDERITA GANGGUAN HATI YG BERAT

• Pemilihan obat yg eliminasinya melalui ekskresi

ginjal
• Hindari penggunaan obat diuretic, obat yg
dapat menyebabkan konstipasi, antikoagulan
oral, kontrasepsi oral dan hepatotoksik
• Lakukan penyesuaian dosis
❑Obat dapat menyebabkan kerusakan langsung sel hati
atau mempengaruhi fungsinya → lebih berisiko terhadap
toksisitas obat, perhatian khusus harus diberikan terkait
dengan obat-obat yang digunakan.
❑Pada pasien dengan penyakit hati,kapasitas hati untuk
memetabolisme/mengeliminasi obat dapat terganggu.
❑Kelainan struktur ataupun fungsi akan mempengarui
kemampuan dan efektivitas hati dalam hal memperlakukan
obat.
❑Perubahan-perubahan ini akan menyebabkan terjadinya
toksisitas karena obat atau memperburuk kondisi klinis
pasien.
 OBAT YG MENGINDUKSI KERUSAKAN HATI
1. ACEI → gangguan kolestatik
2. PCT → kerusakan sel hati
3. Alkohol → hepatitis dan sirosis hepar
4. Allopurinol → hepatitis dan kerusakan sel
hepatosit
5. Asam amino salisilat → hipersensitivitas
6. Amiodaron → sirosis dan hepatitis
7. Amoxicillin dan klavulanat → kolestasis
 • Terdapat kenaikan sensitivitas terhadap obat-
Sedatif obatan dengan efek sedatif dan atau hipnotik →
dapat mengganggu penilaian status pasien dan
menimbulkan koma.

Menginduksi • Diuretika dan obat-obat yang mengakibatkan

Gangguan gangguan elektrolit (Hipokalemia dan hipovolemik)
dapat ikut berperan dalam mengakibatkan
Elektrolit ensefalopati hepatik(diuretika).

Perdarahan • Gangguan hati → penurunan atau gangguan produksi faktor

pembekuan darah, maka risisko perdarahan pada pasien akan
meningkat.
dan Fungsi • Aspirin dan obat AINS harus dihindari → menyebabkan
perdarahan gastrointestinal, memiliki efek antiplatelet dan toksik
Platelet terhadap ginjal, terutama pada pasien dengan retensi cairan
(obat AINS, warfarin, aspirin).
 • Rifampisin dapat meningkatkan
hepatotoksitas INH, berdasarkan
Gangguan kenyataan bahwa rifampisin
meningkatkan produksi metabolit

Eliminasi hepatotoksik INH

• Tergantung dosis dan waktu paruh

obat, induksi biasanya dalam jangka
Induksi waktu beberapa hari atau seminggu
dan bertahan selama jangka waktu

enzim yang sama setelah penghentian

senyawa penginduksi enzim
(karbamazepin, fenitoin, dan rifampisin).
 • Efek penghambatan muncul dalam
beberapa hari dan akan hilang
Inhibitor dalam jangka waktu yang sama
ketika obat penghambatnya
Enzim dihentikan(simetidin, eritromisin, dan
isoniazid).

• Hepatotoksik dapat bersifat

intrinsik(tergantung dosis) atau
idiosinkratik (tidakdapat diprediksi).
Hepatotoksik Contohnya : parasetamol, halotan,
dan isoniazid
 GANGGUAN HATI VS GERIATRI
• Pada pasien geriatri → pemberian obat dlm
jumlah banyak (polifarmasi) hendaknya
dihindari krn perlu adanya perhatian khusus
thd pasien dg usia lanjut yg mengalami
disfungsi hati → usia >60 thn, fungsi hati
berkurang 50-60% dibandingkan pasien usia
muda
 CONTOH KASUS

Kasus Data Lab

•Ny.Y. usia 65 •Bilirubin total:

thn. BB 70 kg. 3,4 mg/dL
Memiliki riwayat •Albumin serum:
CHF dan 2,5 g/dL
mendapat •Ptt: 6,7
terapi dg
•Acites: sedang
digoksin tablet
0,25 mg/hari •HE: sedang
Hasil Laboratorium Nilai Child Pugh Score

Bilirubin total 3,4 mg/dL 3

Serum albumin 2,5 g/dL 3

Protrombine time 6,7 3

Acites Sedang 3
Hepatic
Sedang 2
Ensefalopaty
Total 14
• Berdasarkan data tsb → pasien memiliki penurunan
fx hepar yg cukup signifikan (dilihat dari parameter
data lab) → dosis awal perlu diturunkan 50% dari
dosis awal pd pasien normal
• Dapat dilakukan penyesuaian dosis obat (interval
pemberian obat tetap), yaitu:
Digoksin: 0,25 mg/24 jam → 0,125 mg/24 jam