Tugas

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIHISTAMIN

Ditujukan Untuk Memenuhi Nilai Tugas Mata Kuliah Kimia Medisinal

Dosen :
Andi Makkulawu, S.Si, Apt. M.Farm

Oleh :
KELOMPOK 3
1. Sherina (821419075)
2. Magvira Panai (821419079)
3. Ni Nengah Puspayanti (821419064)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS OLAHRAGA DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS NEGERI GORONTALO
2023
 Dasar Teori
Antagonis H1
Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang
dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada
jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic,
antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.
Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1
Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur
sebagai berikut :
Gambar Rumus Umum Antihistamin

Ar = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’ = gugus aril kedua
R dan R’ = gugus alkil
X = O , turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar
= N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik
= CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik.
a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob
dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek
induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan
meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan
hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan
aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas.
b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah
amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat
mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.
c. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan
senyawa yang kurang efektif.
d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal
bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik
= 5 -6 A
e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
f. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.
Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl,
sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan
dalam air.
Contoh salah satu struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam enam
kelompok yakni:
Turunan eter aminoalkil
Obat Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai
efek sedative dan antikolonergik
Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2
Hubungan struktur dan aktifitas :
a. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan
meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.
b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat
meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan
menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas
antikolinergik
c. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang
cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter
aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Sumber : Harpolia Cartika (2016)

Case Methode
Seorang peneliti farmasi ingin mengembangkan antihistamin baru yang
lebih efektif dalam mengobati alergi dan reaksi hipersensitivitas lainnya. Dia
memutuskan untuk menggunakan pendekatan SAR/Structure-Activity
Relationship dalam memilih kandidat antihistamin yang paling potensial. Salah
satu senyawa yang dia ingin dianalisis adalah difenhidramin. Difenhidramin
adalah antihistamin yang telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengatasi
alergi dan reaksi hipersensitivitas lainnya. Namun, efektivitasnya terbatas karena
beberapa pasien tidak merespons dengan baik terhadap obat ini. Peneliti farmasi
ingin mengetahui apakah struktur molekul difenhidramin dapat dioptimalkan
untuk meningkatkan aktivitasnya dalam interaksi dengan sitokrom P-450.
Sitokrom P-450 adalah enzim yang terlibat dalam metabolisme obat dalam tubuh
manusia, termasuk dalam proses hidroksilasi senyawa organik. Melalui analisis
SAR, peneliti farmasi menemukan bahwa adanya gugus hidroksil (-OH) pada
molekul difenhidramin dapat mempengaruhi aktivitasnya dalam interaksi dengan
sitokrom P-450. Gugus hidroksil pada posisi tertentu dapat mempermudah proses
hidroksilasi oleh sitokrom P-450. Peneliti farmasi kemudian merancang beberapa
senyawa turunan difenhidramin dengan mengubah posisi dan jumlah gugus
hidroksil pada molekul. Dia melakukan pengujian empiris melalui percobaan
laboratorium yang melibatkan interaksi senyawa turunan difenhidramin dengan
sitokrom P-450. Hasil percobaan menunjukkan bahwa senyawa turunan
difenhidramin dengan gugus hidroksil pada posisi tertentu memiliki aktivitas
biologis yang lebih baik dalam interaksi dengan sitokrom P-450. Senyawa ini
lebih mudah dihidroksilasi dan memiliki efek antihistamin yang lebih kuat
daripada difenhidramin asli.
Pertanyaan :
1. Bagaimana mekanisme hidroksilasi difenhidramin oleh sitokrom P-450?
Jawab :
Tempat utama sitokrom P-450 adalah di hati, tetapi juga terdapat di paru-
paru, ginjal, kortek adrenal, usus, kulit, otak, aorta, dan jaringan epitel yang lain.
Heme terikat secara non kovalen pada apoprotein. Sitokrom P-450 berhubungan
dengan enzim lain seperti NADPH-sitokrom P-450 reduktase {suatu flavoenzim
yang mengandung satu molekul untuk setiap flavin adenine dinucleotide (FAD)
dan flavin mononucleotide (FMN)}. Secara umum sitokrom P-450 mengkatalisis
reaksi hidroksilasi atau epoksidasi pada berbagai macam substrat dan reaksi
berlangsung melalui intermediate radikal. Ketika konsentrasi sitokrom P-450 dan
enzim pemetabolisme obat yang lain bervariasi maka metabolisme obat menjadi
berubah. Adanya obat-obat lain dan kondisi lingkungan kimia akan menginduksi
metabolisme obat itu sendiri dan obat-obat lain yang ada dalam tubuh sebagai
akibat dari hasil aktivasi sitokrom P-450 dan NADPH-sitokrom P-450 reduktase.
Senyawa kimia yang berbeda akan menginduksi isozymes sitokrom P-450 yang
berbeda. Masalah akan muncul ketika berbagai macam obat (multiple drug)
digunakan di mana salah satu obat menghambat metabolisme obat yang lain. Hal
ini diakibatkan oleh adanya inhibisi sitokrom P-450 dan enzim pemetabolisme
yang lain. Enzim lain yang terlibat dalam oksidasi obat adalahmikrosomal flavin
mo nooksigenase. Flavin monooksigenase merupakan anggota kelompok liver
microsomal mixed function oxygenases yang penting dalam proses oksigenase
xenobiotik yang masuk ke dalam tubuh termasuk obat. Substrat untuk enzim ini
pada umumnya senyawa obat atau xenobiotik yang mengandung gugus amin atau
thiol atau senyawa yang bersifat nukleofil. Enzim-enzim lain yang terlibat dalam
reaksi oksidasi metabolisme obat adalah: prostaglandin H sintase, alkohol
dehidrogenase, aldehida dehidrogenase, xanthin oksidase, monoamin oksidase,
dan aromatase. Enzim-enzim ini juga terlibat dalam metabolisme senyawa
endogen (Rollando,2017).
 DAFTAR PUSTAKA

Rollando. 2017. Pengantar Kimia Medisinal. CV. Seribu Bintang, Malang : Jawa
Timur – Indonesia

Harpolia Cartika. 2016. Modul Cetak Bahan Ajar Cetak Farmasi : Kimia
Farmasi. Jakarta : Pusdik. SDM Kesehatan