BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Alergi merupakan suatu gangguan pada system imunitas atau kekebalan tubuh.
Pada orang yang sehat, system imunitas berada dalam keadaan setimbang sehingga
memberikan perlindungan yang maksimal terhadap gangguan benda asing serta
meminimalkan reaksi tubuh yang berbahaya terhadap gangguan tersebut. Sementara
pada orang yang alergi, terjadi ketidakseimbangan sehingga tubuh bereaksi secara
berlebihan atau hipersensitif. Allergen (penyebab alergi) yang masuk ke dalam tubuh
akan memicu tubuh membuat Immunoglobulin E (IgE) yang kemudian akan terikat
pada sel mast yang banyak tersebar dibagian tubuh, utamanya pada tempat-tempat yang
sering kontak dengan lingkungan seperti selaput lender hidung, saluran nafas/bronkus,
kulit, mata, mukosa usus, dan lain-lain. Sel mast ini kemudian akan melepaskan
histamin.
Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada
jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses
fisiologis penting. Histamin di keluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks
hesparin-protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada
rangsangan senyawa alergen. Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-
metilasi dan asetilasi. Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami
dekarboksilasi menjadi histamin. Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi
dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamin
dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan
permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi mukus, yang dihubungkan dengan
peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat
meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Reseptor H3 adalah
reseptor histamin yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan-
kawan, terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jairngan 4 parifer, yang mengontrol
sintesis dan pelepasan histmani, mediator alergi lain dan peradangan.
Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangan kerja
histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor
H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak
dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada

1
 umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamni bekerja terutama
dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Memahami kerja suatu obat akan sangat
berguna dalam membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih
selektif, toksisitas dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta
lebih ekonomis.

1.2 Rumusan Masalah

1.2.1 Apa itu histamin dan antihistamin?
1.2.2 Apa sajakah penggolongan dan mekanisme kerja antihistamin?
1.2.3 Bagaimanakah hubungan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin
etilendiamin (mebhidrolin)?
1.2.4 Bagaimanakah hubungan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin
fenotiazin (prometazin) ?
1.2.5 Bagaimanakah perbedaan struktur dan aktivitas senyawa golongan
antihistamin etilendiamin (mebhidrolin) dan golongan antihistamin fenotiazin
(prometazin) ?

1.3 Tujuan Penulisan

1.3.1 Mengetahui pengertian histamin dan antihistamin
1.3.2 Mengetahui apa sajakah penggolongan dan mekanisme kerja antihistamin
1.3.3 Mengetahui hubungan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin
etilendiamin (mebhidrolin)
1.3.4 Mengetahui hubungan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin
fenotiazin (prometazin) ?
1.3.5 Mengetahui perbedaan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin
etilendiamin (mebhidrolin) dan golongan antihistamin fenotiazin (prometazin)

2
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Histamin dan Antihistamin

Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam

jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase. Histamin
berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system kardiovaskular,
otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat. Histamin
dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast
sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa
alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan
ezim proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan
amin

Gambar 1. Pembentukan histamin

Efek histamin bagi tubuh yakni :

1. Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan rahim
2. Vasodilatasi semua pembuluh sehingga menurunkan tekanan darah
3. Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat edema dan pengembangan
mukosa
4. Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung
5. Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga menyebabkan eritema dan gatal-gatal

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja

histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor
H1, H2 dan H3.Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin.

3
 Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing)
interaksi histamin dengan reseptor histaminergik.

2.2 Penggolongan dan Mekanisme Kerja Antihistamin

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminergik, antihistamin dibagi

menjadi tiga kelompok yakni:
1. Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi
alergi.

Gambar 2. Struktur umum antihistamin

Ar = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’ = gugus aril kedua
R dan R’ = gugus alkil
X = O , turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar
= N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik
= CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik

a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob

dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek
induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan
meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan
hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan
aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas.
b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah
amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat
mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.

4
 c. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan
senyawa yang kurang efektif.
d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal
bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik =
5 -6 A
e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
f. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.
2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada
pengobatan penderita tukak lambung.

Gambar 3. Rumus struktur antihistamin H2

a. Modifikasi pada cincin Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ;

‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas
antagonis H2 dan mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H
b. Modifikasi pada rantai samping Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah
dari gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat
menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan penambahan panjang pada
metilen dapt meningkatkan antagonis H2. Pengantian 1 gugus metilen pada
rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas
antagonis.
c. Modifikasi pada gugus N Penggantian gugus amino rantai samping dengan
gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek
antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus
guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan
atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk
ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek

5
 antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding “N-H. Contoh senyawa Antihistamin
AH2 yaitu Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL (Ranin, Rantin), Famotidin
(Facid), Roksatidin Asetat HCl (Roxan). Proton pump inhibitors : omeprazole.

3. Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian

lebih lanjut.

Mekanisme kerja antihistamin

a. Antihistamin bekerja dengan cara kontraksi otot polos, seperti pada bronkus
dan usus, tetapi merelaksasi pembuluh darah atau vasodilator. Histamin juga
merupakan stimulus kuat dari sekresi asam lambung. Bronkokontriksi dan
kontraksi usus dimediasi oleh reseptor H1 sedangkan sekresi lambung berasal
dari aktivasi reseptor H2 (Goodman and Gilman., 2007).
b. Antagonis H2 menurunkan sekresi asam lambung yang distimulasi histamine
seperti halnya gastrin dan agen kolinomimetik melalui dua mekanisme.
Pertama release histamine dari sel mirip enterokromafin oleh stimulasi gastrin
dan vagus di blok dari berikatan dengan reseptor H 2 di sel pariental. Kedua,
stimulasi langsung sel pariental oleh gastrin atau asetil kolin untuk sekresi
asam lambung dihambat atau direduksi dengan adanya hambatan kepada
reseptor H2. Ini menandakan penurunan konsentrasi cAMP menyebabkan
aktivitas protein kinase oleh gastrin dan asetil colin (Katzung, 2007).
c. H3 reseptor mengatur pelepasan neurotransmiter dengan memengaruhi
jumlah kalsium intraseluler. Ketika diaktifkan, itu memblokir masuknya
kalsium yang mengarah ke penghambatan pelepasan neurotransmiter.
Antagonis dari reseptor menyebabkan sintesis dan pelepasan neurotransmiter
ini yang mempromosikan bangun. H3 R sebagian besar diekspresikan
pada neuron histaminergik SSP tetapi juga dapat ditemukan di berbagai
area sistem saraf tepi .H3 R telah ditemukan dalam kepadatan tinggi di ganglia
basal , hippocampus , dan area kortikal yang semuanya merupakan wilayah
otak yang terkait dengan kognisi.

6
2.3 Hubungan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin etilendiamin
(mebhidrolin)

Turunan etilendiamin Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup

tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Turunan
etilendiamin mempunyai rumus umum yaitu Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2.

Gambar 4. Struktur umum etilendiamin

Hubungan struktur dan aktivitas etilendiamin yaitu :

Ar = gugus aril
Ar’ = gugus aril kedua
R dan R’ = gugus alkil
N = turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik
1. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin
tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor
H1 melalui ikatan ion
2. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila
jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

Pada kebanyakan molekul obat adanya nitroge kelihatannya merupakan kondisi yang di
perlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino
alifatik dalam etilendiamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N
yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril
di delokalisasi oleh cincin aromatik.
Terdapat 3 senyawa yang termasuk golongan etilendiamin, 3 senyawa tersebut yaitu :
1. Tripelnamain HCl

7
 Senyawa ini empunyai efek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan
efek samping lebih rendah.
2. Antazolin HCl
Antazolin HCl mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan
etilendiamin lain.
3. Mebhidrolin nafadisilat
Struktur dari mebhidrolin mengandung rantai samping amiopropil dalam sistem
heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

Tabel 1. Struktur senyawa turunan etilendiamin

Mebhidrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti dermatitis
dan ekzem, kongjungtivitas dan asma bronchial. Penyerapan obat dalam saluran cerna
relative lambat, kadar plasma tertinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurunkan secara
bertahap sampai 8 jam.

8
 Gambar 3. Struktur Mebhidrolin

1. Jika gugus N diganti dengan gugus O maka menjadi turunan aminoalkil eter
dengan efek sedasi yang besar
2. Jika gugus N diganti dengan gugus CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif
dan kurang toksik.
3. Jika atom N pada ujung adalah amin tersier maka akan mencapi aktivitas optimal

2.4 Hubungan Sruktur dan Aktivitas Senyawa Golongan Antihistamin Fenotiazin

(Prometazin)

Golongan ini mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi

dengan obat analgesik dan sedatif. Fenotiazin memiliki rumus struktur (C6 H4)2 NH.
Turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas
antiemetik.

Gambar 3. Struktur umum fenotiazin

Hubungan struktur aktivitas fenotiazin
1. Gugus pada R2 dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa
mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan
tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya.
Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktivitas.
Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron
lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar.
Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktivitas
tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan
gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

9
2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan
aktivitastranquilizer.
3. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas
tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas
penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson
lebih dominan.
4. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas
farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan
antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif
dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.
5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin,
dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas
tranquilizer.
6. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari
metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.
7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas
tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.
8. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus
CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.
9. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak,
menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas
tranquilizer.

Terdapat 5 senyawa yang termasuk golongan fenotiazin, 5 senyawa tersebut yaitu :

1. Prometazin HCl
Prometazin HCl merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja
panjang, digunakan sebagai antiemetik dan transquilizer. Prometazin menimbulkan
efek sedasi cukup besar dan digunakan pula untuk pemakaian lokal, karena
mempunyai efek anastesi lokal.
2. Metdilazin HCl
Metdilazin HCl digunakan terutama sebagai antipruritik. Absorpsi obat dalam saluran
cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

10
3. Mekuitazin
Makuitazin merupakan Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan
digunakan untuk memperbaiki gejala alergi
4. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin
5. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan
antihistamin-H1 yang sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan. Dosis 0,5
mg 1 dd.

Tabel 2. Struktur Antagonis H1 Turunan Fenotiazin

11
Hubungan struktur aktivitas Prometazin

Gambar 4. Struktur Prometazin

1. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas
tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas
penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson
lebih dominan.

12
 2. Efek sedasi cukup besar
3. Antihistamin H1 dengan masa kerja cukup panjang
4. Digunakan sebagai antiemetik dan tranzquilizer serta anastesi lokal

2.5 Perbedaan Struktur Dan Aktivitas Senyawa Golongan Antihistamin Etilendiamin

(Mebhidrolin) Dan Golongan Antihistamin Fenotiazin (Prometazin)

Perbedaan Mebhidrolin dengan Prometazin jika dilihat dari struktur kimianya adalah
sebagai berikut :

Gambar 5. Perbandingan struktur kimia mebhidrolin dan prometazin

Berdasarkan perbedaan struktur kimia diatas menyebabkan perbedaan aktivitas antara

mebhidrolin dan prometazin
1. Efek anthistamin mebhidrolin yaitu 8 jam sedangkan efek antihistamin prometazin 12
jam
2. Prometazin mempunyai efek sedasi yang lebih besar disbanding dengan mebhidrolin.
3. Prometazin digunakan sebagai antiemetik, tranzquilizer dan anastesi lokal sedangkan
mebhidrolin digunakan sebagai obat alergi dermal.

13
 BAB III
PENUTUPAN

3.1 Kesimpulan

1. Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam

jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase
2. Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminergik, antihistamin dibagi menjadi
tiga kelompok yakni:
a) Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi
alergi.
b) Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada
pengobatan penderita tukak lambung.
c) Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian
lebih lanjut.
3. Hubungan struktur dan aktivitas senyawa golongan antihistamin etilendiamin
(mebhidrolin)
a) Jika gugus N diganti dengan gugus O maka menjadi turunan aminoalkil eter
dengan efek sedasi yang besar
b) Jika gugus N diganti dengan gugus CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif
dan kurang toksik.
c) Jika atom N pada ujung adalah amin tersier maka akan mencapi aktivitas optimal
4. Hubungan struktur aktivitas Prometazin
a) Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan
aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan
aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan
anti-Parkinson lebih dominan.
b) Efek sedasi cukup besar
c) Antihistamin H1 dengan masa kerja cukup panjang
d) Digunakan sebagai antiemetik dan tranzquilizer serta anastesi lokal

5. Perbedaan struktur kimia diatas menyebabkan perbedaan aktivitas antara mebhidrolin

dan prometazin

14
 a) Efek anthistamin mebhidrolin yaitu 8 jam sedangkan efek antihistamin
prometazin 12 jam
b) Prometazin mempunyai efek sedasi yang lebih besar disbanding dengan
mebhidrolin.
c) Prometazin digunakan sebagai antiemetik, tranzquilizer dan anastesi lokal
sedangkan mebhidrolin digunakan sebagai obat alergi dermal.

3.2 Saran

Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai aktivitas obat antihistamin berdasarkan
strukturnya sehingga dapat mengetaui mekanisme kerja dan efek samping antihistamin
dalam tubuh serta ditemukannya obat antihistamin generasi berikutnya yang mempunyai
efek samping yang lebih kecil

15
 DAFTAR PUSTAKA

Cartika, Harpolia. 2016. Kimia Farmasi. Jakarta Selatan: Kementrian Kesehatan Republik
Indonesia.
Siswandono. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya: Universitas Airlangga.
Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2. Surabaya: Universitas Airlangga.

16