MEKANISME AKSI DAN HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS ANTIHISTAMIN

Antagonis H1 dapat didefinisikan sebagai obat yang secara kompetitif menghambat aksi
histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Perlu diketahui bahwa beberapa
antagonis H1 juga memblok pelepasan histamin. Namun konsentrasi yang dibutuhkan untuk
melakukannya jauh lebih besar daripada yang dibutuhkan untuk menghasilkan blokade
reseptor histamin yang signifikan. Antagonis H1 tidak menghalangi produksi antibodi atau
interaksi antigen-antibodi.

Antagonis H1 umumnya terbagi menjadi dua kelompok besar :

- Generasi pertama ( antihistamin klasik )

- Generasi kedua ( antihistamin "non-sedating" )

Pengelompokan tersebut didasarkan pada profil umum farmakologis. Perbedaan antara kedua
kelompok ini adalah dibahas secara lebih rinci di bagian berikut. Penting untuk diketahui,
analisis rinci struktur-aktivitas untuk antagonis H1 yang telah dipublikasikan fokus pada
persyaratan struktural untuk generasi pertama. Dari penelitian ini struktur dasar untuk
antagonisme reseptor H1 diidentifikasi seperti di bawah ini:

- Ar adalah aril (termasuk fenil, fenil tersubstitusi, dan gugus heteroaril seperti 2-piridil).

Ar 'adalah aril atau gugus arilmetil. Pola substitusi diaril ini membuktikan bahwa antihistamin
generasi pertama dan kedua penting untuk afinitas reseptor H-1 yang signifikan. Selanjutnya
beberapa studi hubungan struktur aktivitas menunjukkan bahwa kedua bagian gugus aril harus
mampu mengadopsi konfromasi non-coplanar satu sama lain untuk interaksi yang optimal
dengan reseptor-H1. Dua sistem aromatik dapat dihubungkan seperti pada antihistamin trisiklik
(fenotiazin, dibenzosikloheptana dan heptena, dll.), tetapi harus dalam bentuk non-coplanar
untuk interaksi yang efektif dengan reseptor. Sebagian besar antagonis H1 mengandung
substituen pada salah satu cincin aril (biasanya benzena), dan mempengaruhi potensi
antihistamin serta biodisposisi.
Amina banyak ditemui pada generasi pertama atau antihistamin klasik. atom nitrogen adalah
bagian dimetilamino sederhana. Namun, amina juga bagian dari struktur heterosiklik, seperti
yang digambarkan pada piperazin, beberapa propilamina (pirolidin dan piperdin), beberapa
fenotiazin, dibenzosikloheptena, dan antihistamin generasi kedua. Dalam semua kasus, bagian
amino bersifat basa dengan pKas berkisar antara 8,5 sampai 10 dan diprotonasi saat terikat
pada reseptor. Bagian ini juga penting dalam pengembangan bentuk sediaan yang stabil dan
padat melalui formasi garam.

Sebagai hasil dari karbon benzilik yang tersubstitusi secara asimetris, banyak eter aminoalkil
yang aktif. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa individual enansiomer berbeda
secara signifikan pada aktivitas antihistamin, dengan aktivitas yang didominasi pada S-
enansiomer.

Difenilpiralin secara struktural terkait dengan difenhidramin dengan rantai samping aminoalkil
yang tergabung dalam cincin piperidin. Difenilpiralin dan difenhidramin adalah antihistamin
yang poten, dengan dosis 2 mg tiga atau empat kali sehari.

Clemastin Fumarat secara struktural berhubungan dengan klordipenhidramin dengan rantai

samping aminoalkil yang tergabung dalam cincin pirolidin, dan mempunyai tambahan gugus
benzilik metil. Senyawa ini memiliki dua pusat kiral, masing masing merupakan konfigurasi
mutlak ( r ) dalam produk dextrorotatori. Perbandingan aktivitas antipoda menunjukkan bahwa
pusat asimetris yang dekat dengan rantai samping nitrogen kurang penting pada aktivitas
antihistamin. Anggota etanolamin ini ditandai dengan durasi aksi yang panjang dengan
aktivitas yang mencapai maksimal dalam waktu lima sampai tujuh jam dan berlanjut selama
10 sampai 12 jam (lihat Tabel).
Mengantuk adalah efek samping yang umum terjadi pada eter aminoalkil tersier, sebagai hasil
dari kemampuan senyawa ini untuk menembus dan BBB dan menempati pusat reseptor H1.
Meskipun Efek samping ini dieksploitasi di alat bantu tidur over-the-counter (OTC), hal itu
mungkin mengganggu kinerja pasien yang membutuhkan kewaspadaan mental.

Struktur diaril tersier aminoalkil eter yang menjadi ciri senyawa ini juga berfungsi sebagai
farmakofor untuk reseptor muskarinik. Akibatnya obat dalam kelompok ini memiliki aktivitas
antikolinergik yang signifikan, yang dapat meningkatkan aksi pemblokiran H1 pada sekresi
eksokrin.

Frekuensi efek samping gastrointestinal pada antihistamin ini relatif rendah dibandingkan
antihistamin etilendiamin.
Terlepas dari penggunaannya yang ekstensif, data farmakokinetik pada senyawa ini relatif
terbatas. Sebagian besar anggota etanolamin dimetabolisme secara ekstensif oleh beberapa
jalur termasuk N-oksidasi, dan oksidasi berturut-turut N-dealkilasi diikuti oleh konjugasi asam
amino resultan metabolit asam