BAB Hubungan Struktur,

Metabolisme, dan

16
Pengembangan Obat
Apt. Safrina, S.Farm., M. Si

A. Pendahuluan
Metabolisme obat merupakan bidang ilmu yang sangat
penting dalam penemuan dan pengembangan obat. Efek
metabolisme terhadap farmakokinetik, farmakodinamik, dan
keamanan obat harus diperhitungkan dengan cermat. Hal ini
memberikan gambaran yang luas tentang pentingnya studi
metabolisme obat untuk meningkatkan pemahaman terhadap
farmakokinetik/farmakodinamik serta profil keamanan obat
baru. Kolaborasi dengan ahli kimia obat dalam hubungan
struktur-aktivitas (Structure and Activity Relation/SAR) dalam
upaya pengembangan dan penemuan obat baru dapat
mempertimbangkan berbagai hal seperti peningkatan clearance
obat, penggunaan isotop deuterium untuk mengoptimalkan
spesifikasi obat terhadap reseptor, pendekatan prodrug untuk
mengatasi kesulitan dalam formulasi dan distribusi obat, serta
penanganan masalah akibat perbedaan metabolisme individu,
interaksi obat-obatan, dan pembentukan metabolit reaktif.
Tujuan dari studi tentang metabolisme obat adalah
untuk mengoptimalkan senyawa obat guna mencapai sifat
farmakokinetika dan farmakodinamika yang optimal. Studi ini
juga bertujuan untuk mengidentifikasi obat baru berdasarkan
temuan metabolit aktif, meminimalkan potensi risiko
keamanan akibat pembentukan metabolit reaktif atau toksik,
serta membandingkan metabolisme praklinis pada hewan
dengan manusia untuk mendukung prediksi dosis pada
manusia (Snyder, Polasek and Doogue, 2012). Proses
biotransformasi obat dalam tubuh melibatkan modifikasi

1
 struktural oleh berbagai enzim metabolisme (Chowdhury et al.,
2023). Obat harus dapat mencapai tempat kerjanya (site of
action) untuk mencapai efek farmakologi yang diinginkan.
Namun, ketika sifat farmakokinetik obat rendah, seperti
clearance yang tinggi, waktu paruh (t1/2) yang pendek, dan
bioavailabilitas yang rendah setelah pemberian dosis oral,
maka efek farmakodinamika obat akan kurang optimal.
Pemahaman konsep ini membantu dalam mengidentifikasi
kelemahan metabolisme obat dan memperbaiki terapi
farmakologi (Rohith et al., 2023).

B. Hubungan Struktur dengan Metabolisme Obat

1. Titik soft metabolisme
Obat perlu mencapai tempat kerjanya untuk
memperoleh efek farmakologisnya setelah dimasukkan ke
dalam tubuh. Namun, jika obat menunjukkan sifat PK yang
lebih rendah, misalnya klirens yang tinggi, waktu paruh yang
pendek (t1/2) dan bioavailabilitas yang rendah setelah
pemberian dosis oral, kemungkinan besar efek
farmakodinamika obat tersebut akan menjadi kurang optimal.
Studi metabolisme in vitro pada sediaan jaringan manusia dan
hewan (misalnya hati) dan/atau studi metabolisme in vivo pada
hewan merupakan pendekatan yang berguna untuk
mengidentifikasi jalur metabolisme utama (“titik lunak”) obat
(Zhang and Tang, 2018).
Ikatan benzil C–H, metil (-CH3) dan gugus O-, N-, S-CH3
adalah contoh titik lunak metabolik yang paling disukai ketika
gugus-gugus ini tidak terhalang secara sterik sehingga
mengalami metabolisme yang dimediasi P4504. Sifat reaksi
hidroksilasi yang dikatalisis oleh enzim dengan regiospesiisitas
oksidasi substrat serta laju metabolisme sangat ditentukan oleh
reaktivitas intrinsik dari sisi senyawa obat yang dapat diakses
oleh spesies pengoksidasi feril pada ikatan P4504 dengan
substrat (Shankar and Mehendale, 2014; Silverman and
Holladay, 2014). Kecenderungan untuk menjadi titik lunak

2
 metabolik akan bergantung pada reaktivitas intrinsik gugus
fungsi dan spesifisitas substrat dari molekul tertentu.
Dalam kasus studi hubungan struktur-metabolisme,
memblokir titik lunak metabolik adalah salah satu pendekatan
untuk menurunkan pembersihan intrinsik yang dapat
menyebabkan penurunan total pembersihan dan, dengan
asumsi tidak ada perubahan dalam volume distribusi, waktu
paruh lebih lama untuk molekul yang dimodifikasi. Misalnya,
zileuton adalah inhibitor 5-lipoksigenase (5-LO) yang
digunakan untuk pengobatan pemeliharaan asma pada
manusia. Zileuton menunjukkan waktu paruh 0,4 jam pada
monyet cynomolgus, dan 2,4 jam pada pada manusia secara in
vivo. Jalur metabolisme utama untuk zileuton pada monyet
cynomolgus dan manusia adalah glukuronidasi pada bagian N-
hidroksiurea untuk menghasilkan metabolit 2 dengan ekskresi
urin berikutnya. Studi SAR menunjukkan bahwa bagian N-
hidroksiurea adalah farmakofor yang diperlukan untuk
aktivitas. Dengan demikian, modifikasi struktural pada
zileuton untuk meminimalkan glukuronidasi hanya dapat
difokuskan pada bagian penghubung dan benzothiophene dari
zileuton.

Gambar 1. Struktur metabolit senyawa (1) zileuton; (2) senyawa

hasil glukuronidasi pada bagian N-hidroksiurea; (3)
benzothiophene dari zileuton; (4); senyawa
penghilangan gugus metil dari gugus penghubung
zileuton; (5) ABT-761; (6) SMART-H; (7) SMART-329
(Zhang and Tang, 2018).

3
 Senyawa 4, yang dihasilkan dari penghilangan gugus
metil dari gugus penghubung zileuton menunjukkan
peningkatan klirens intrinsik sebesar 6 kali lipat pada
mikrosom hati monyet cynomolgus serta penurunan waktu
paruh dan waktu paruh sebesar 2 kali lipat. Peningkatan
pembersihan plasma 4 kali lipat pada monyet cynomolgus secara
in vivo.
Hal ini menunjukkan bahwa hambatan sterik gugus
metil tetangga dari penghubung zileuton memang mengurangi
glukuronidasi pada bagian N-hidroksiurea. Studi SAR pada
bagian penghubung menunjukkan bahwa senyawa dengan
ikatan asetilena umumnya memiliki tingkat glukuronidasi yang
lebih rendah pada mikrosom hati monyet cynomolgus serta
waktu paruh yang lebih lama dan pembersihan plasma yang
lebih rendah pada monyet cynomolgus secara in vivo. Studi SAR
pada bagian benzothiophene menunjukkan bahwa penggunaan
cincin tiofena sederhana sebagai pengganti bagian
benzothiophene dapat secara signifikan mengurangi laju
glukuronidasi.
Berkat peningkatan potensi dan sifat PK yang
ditingkatkan, ABT-761 (senyawa 5, Gambar 1) hanya
memerlukan dosis sekali sehari pada manusia, dibandingkan
dengan pemberian dosis harian ganda untuk zileuton. Contoh
ini menunjukkan bahwa memblokir titik lunak metabolisme
memang dapat meningkatkan sifat PK sekaligus
mempertahankan aktivitas farmakologis yang sama atau lebih
baik. Meskipun demikian, ada kemungkinan bahwa modifikasi
struktural pada atau di sekitar titik lunak metabolik senyawa
dapat berdampak negatif terhadap aktivitas biologis. Hal
tersebut ditunjukkan pada methoxybenzoyl-aryl-thiozoles
tersubstitusi 4 sebagai agen antikanker baru, 4-(3,4,5-
trimethoxybenzoyl)-2-phe-nylthiazole SMART- H (senyawa 6,
Gambar 1) diidentifikasi sebagai senyawa dengan aktivitas
penghambatan yang kuat terhadap polimerisasi tubulin dan
pertumbuhan sel kanker. SMART-H menunjukkan

4
 ketidakstabilan metabolisme yang tinggi pada mikrosom hati
manusia, anjing, tikus dan tikus dengan waktu paruh in vitro
berkisar antara 5 hingga 30 menit.
Meskipun demikian, ada kemungkinan bahwa
modifikasi struktur di sekitar titik lunak metabolik senyawa
dapat berdampak negatif terhadap aktivitas biologis. Hal
tersebut ditunjukkan pada methoxybenzoyl-aryl-thiozoles
tersubstitusi 4 sebagai agen antikanker baru, 4-(3,4,5-
trimethoxybenzoyl)-2-phe-nylthiazole SMART- H. (Gambar 3)
diidentifikasi sebagai senyawa dengan aktivitas penghambatan
yang kuat terhadap polimerisasi tubulin dan pertumbuhan sel
kanker.
SMART-H menunjukkan ketidakstabilan metabolisme
yang tinggi pada mikrosom hati manusia, anjing, tikus dan
tikus dengan waktu paruh in vitro berkisar antara 5 hingga 30
menit. Dengan penghilangan gugus fungsi keton yang paling
labil dari SMART-H, SMART-329 (senyawa 7, Gambar 1)
meningkatkan stabilitas metabolisme sebesar 2 kali lipat
(Zhang and Tang, 2018).
2. Pergantian Deuterium
Obat dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 (CYP) di
dalam tubuh (Gambar 2). CYP yang sebagian besar berada di
retikulum endoplasma hepatosit adalah kelas enzim yang
mengkatalisis serangkaian biotransformasi oksidatif dan
reduktif, termasuk hidroksilasi karbon, oksidasi heteroatom,
oksidasi ikatan, desaturasi hidrokarbon, dan dehalogenasi
halokarbon, dan lain-lain.

Gambar 2. Skema oksidasi ikatan C-H pada α-karbon gugus etoksi

7-etoksikomarin (A) dan oksidasi oksidasi ikatan C-H
pada posisi-6 [D2]- 7-etoksikomarin (B) pada situs aktif
CYP (Zhang and Tang, 2018).

5
 Biotransformasi obat yang dikatalisis menjadi metabolit
umumnya melibatkan reaksi mengoksidasi ikatan CH senyawa
menjadi ikatan C-OH memberikan metabolit tertentu.
Penggantian atom hidrogen dengan atom deuterium untuk
memblokir titik lunak metabolisme atau untuk mengubah jalur
metabolisme merupakan sebuah pendekatan untuk
memanfaatkan apa yang disebut “efek isotop” ketika
merancang molekul bioaktif baru. Karena ikatan karbon-
deuterium lebih sulit diputus dibandingkan ikatan karbon-
hidrogen, molekul yang mengalami deuterasi mungkin telah
mengurangi metabolisme pada atom karbon tempat atom
deuterium terikat, sehingga berpotensi menurunkan
pembersihan in vitro dan in vivo atau mengubah metabolisme.

Gambar 3. Struktur metabolit senyawa tetrabenazine

Contoh yang melibatkan tetrabenazine (Gambar 3) dimana
versi deuterasinya mewakili bentuk obat baru dengan profil
keamanan yang jauh lebih baik. Tetrabenazine adalah obat
yang dipasarkan untuk pengobatan korea yang berhubungan
dengan penyakit Huntington dan dimetabolisme secara
ekstensif untuk membentuk metabolit aktif yang kemudian
dimetabolisme lebih lanjut menjadi metabolit aktif oleh enzim
polimorfik CYP2D621. Namun, efek samping klinis yang
diamati, misalnya sedasi, mengantuk, kelelahan dan insomnia
mungkin berhubungan dengan tingginya Cmax obat dan
tingkat variabel metabolit aktif pada pasien akibat
polimorfisme CYP2D621. Oleh karena itu, diperlukan
penyesuaian dosis secara individual dan perlahan selama
beberapa minggu. Versi tetrabenazine yang dideuterasi dengan
upaya untuk mengubah reaksi demetilasi O. SD-809

6
 menunjukkan hasil kemanjuran dan keamanan yang kuat
dalam studi uji registrasi klinis fase 3 dalam rilis beritanya pada
16 Desember 2014. FDA menyetujui SD-809 (Austedo) untuk
pengobatan korea yang berhubungan dengan penyakit
Huntington pada tanggal 3 April 2017. SD-809 (Austedo)
memang merupakan produk deuterasi pertama yang disetujui
oleh FDA untuk digunakan manusia.
3. Pengembangan obat dengan prodrug
Suatu obat diharapkan mempunyai efek yang
menguntungkan (tidak akan menjadi obat jika tidak demikian)
yang dapat disebabkan oleh senyawa induk (obat itu sendiri)
dan/atau oleh satu atau lebih metabolit. Dalam perspektif
penemuan obat, kita dapat mencatat bahwa sejumlah metabolit
obat yang sudah ada ditemukan memiliki sifat terapeutik yang
setara atau lebih baik dibandingkan dengan obat induknya dan
telah menjadi obat yang bermanfaat (Testa, 2014).

Gambar 4. Usulan mekanisme pembentukan obat aktif tenofovir

dari prodrug tenoforvir disoproxil
Prodrug adalah kelas obat yang diberikan dalam bentuk
tidak aktif secara farmakologis yang diubah secara enzimatis
atau kimia menjadi bentuk aktif secara farmakologis secara in

7
 vivo. Ini adalah strategi tradisional untuk memodifikasi
molekul yang aktif secara farmakologis secara kimia untuk
mengatasi masalah yang terkait dengan penghalang
penyerapan, rute pemberian, metabolisme, ekskresi,
toksikologi, serta pengiriman selektif lokasi.
Prodrug umumnya memiliki gugus fungsi ester, fosfat,
karbonat, atau karbamat yang mudah dipecah secara enzimatis
atau kimiawi di dalam tubuh. Salah satu penggunaan umum
dari prodrug adalah untuk menutupi gugus fungsional
molekul aktif yang polar atau dapat terionisasi untuk
meningkatkan ketersediaan bioa oral. Misalnya, tenofovir
adalah penghambat nukleotida reverse transkriptase, enzim
virus yang penting dalam infeksi human immunodeficiency
virus 1 (HIV-1). Karena tingginya hidrofilisitas gugus asam
fosfonat, tenofovir menunjukkan bioavailabilitas oral yang
sangat rendah pada manusia (<5%), sehingga membatasi
penggunaannya sebagai obat.

Tabel 1. Prodrug lain yang dapat meningkatkan ketersediaan

biologis (Diah and Sondakh, 2016)
Obat Prodrug Hasil
Propanolol Ester alkil, hemiasetat atau Meningkatkan 2-8 kali
suksinat pada β-OH UAC
Metildopa Ester pivaloiloksietil atau Meningkatkan
suksinimidoetil absorpsi
Dopamin N-(N-asetil-L-metionil)O,O-bis- Meningkatkan
karbonil dopamin absorpsi 4 kali lebih
besar
Salisilamid N-morfolinometil (basa N- Meningkatkan
Mannich) absorpsi 2,3 kali
Estradiol Ester asetilsalisilat Meningkatkan
absorpsi 17 kali
Ester antranilat Meningkatkan
absorpsi 5 kali
Naltrekson Ester asetilsalisilat atau Meningkatkan
antranilat absorpsi 28-40 kali

8
 Dalam kasus prodrug yang memerlukan enzim
pemetabolisme untuk mengubah pro-obat menjadi obat aktif,
konsentrasi obat aktif pada pasien dengan metabolisme buruk
bisa jadi lebih rendah dibandingkan pada pasien normal,
sehingga menghasilkan efek terapeutik yang kurang optimal.
Dengan demikian, kandidat obat yang sebagian besar
dimetabolisme oleh enzim polimorfik dapat memiliki efek
farmakologis dan toksikologi yang berbeda.
Studi SAR pada ester bis-karbonat tenofovir mengarah
pada penemuan prodrug tenofovir disoproxil dengan
ketersediaan bioavaibilitas sebesar 39% pada manusia. Secara
mekanis, tenofovir disoproxil awalnya dihidrolisis menjadi zat
antara 24 secara enzimatis (karboksiesterase) atau secara kimia,
diikuti dengan hilangnya CO2 dan formaldehida secara spontan
untuk menghasilkan zat antara monoester (Berger et al., 2018).
Obat diubah menjadi berbagai metabolit melalui
metabolisme enzim di dalam tubuh, dan beberapa metabolit
dapat menyebabkan konsekuensi toksikologis. Studi
metabolisme in vitro terhadap calon obat harus dilakukan
terlebih dahulu untuk membandingkan kesamaan nasib
metabolisme calon obat antara spesies manusia dan hewan, dan
hasil in vitro ini perlu dikonfirmasi lebih lanjut pada hewan
secara in vivo. Hewan dengan nasib metabolisme serupa
dengan manusia akan dipilih sebagai spesies yang aman
dengan harapan bahwa setiap metabolit utama yang terbentuk
pada manusia akan terdapat pada hewan pada tingkat yang
sama dalam studi penilaian keamanan praklinis. Selain itu,
kesamaan metabolisme kandidat obat pada hewan secara in
vitro dan in vivo akan memberikan bukti pendukung bagi kita
untuk menggunakan ekstrapolasi in vitro-in vivo (IVIVE) untuk
memprediksi sifat farmakokinetik manusia (Abdullah-
Koolmees et al., 2021). Dalam perancangan obat, adalah
bijaksana untuk merancang/memilih senyawa yang memiliki
kecenderungan rendah untuk membentuk metabolit reaktif
untuk pengembangan lebih lanjut.

9
Gambar 5. Model pemanfaatan korelasi IVIVE pada spesies pra-
klinis, dikombinasikan dengan studi in vitro pada manusia, untuk
memprediksi keluaran klinis pada manusia (Zhang et al., 2012)

Metabolit reaktif elektrofilik yang terbentuk dari

bioaktivasi obat secara kasar dapat dikelompokkan menjadi
dua kategori: elektrofil lunak dan elektrofil keras. Berdasarkan
teori asam dan basa keras dan lunak (Lewis) (HSAB), elektrofil
keras memiliki kerapatan muatan positif yang tinggi atau
muatan positif formal pada pusat elektrofilik. Sebaliknya,
elektrofil lunak memiliki kerapatan muatan positif yang lebih
rendah. Nukleofil keras mempunyai elektronegativitas tinggi
dan polarisasi elektron valensi rendah, sedangkan nukleofil
lunak mempunyai elektronegativitas rendah dan lebih
terpolarisasi.

10
 DAFTAR PUSTAKA

Abdullah-Koolmees, H. et al. (2021). Pharmacogenetics Guidelines:

Overview and Comparison of the DPWG, CPIC, CPNDS, and
RNPGx Guidelines, Frontiers in Pharmacology, 11(January), pp. 1–
12. doi:10.3389/fphar.2020.595219.

Berger, B. et al. (2018). Cytochrome P450 enzymes involved in

metoprolol metabolism and use of metoprolol as a CYP2D6
phenotyping probe drug, Frontiers in Pharmacology, 9(JUL), pp. 1–
11. doi:10.3389/fphar.2018.00774.

Chowdhury, S. et al. (2023). Empowering drug off-target discovery

with metabolic and structural analysis‟, Nature Communications,
14(1). doi:10.1038/s41467-023-38859-x.

Diah, N.W. and Sondakh, R. (2016). Bab 17: Hubungan struktur,

Metabolisme dan Pengembangan Obat: KIMIA MEDISINAL 1, pp.
465–490.

Rohith, V. et al. (2023). New Avenues Explored for Metabolite

Driven Clinical Drug Development‟, 5(1).

Shankar, K. and Mehendale, H.M. (2014). Cytochrome P450.,

Encyclopedia of Toxicology: Third Edition. doi:10.1016/B978-0-12-
386454-3.00299-2.

Silverman, R.B. and Holladay, M.W. (2014). Chapter 2: Lead

Discovery and Lead Modification : The Organic Chemistry of Drug
Design and Drug Action, pp. 19–122. doi:10.1016/b978-0-12-382030-
3.00002-7.

Snyder, B.D., Polasek, T.M. and Doogue, M.P. (2012). Drug

interactions: Principles and practice: Australian Prescriber, 35(3), pp.
85–88. doi:10.18773/austprescr.2012.037.

Zhang, D. et al. (2012) „Preclinical experimental models of drug

metabolism and disposition in drug discovery and development‟,
Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(6), pp. 549–561.
doi:10.1016/j.apsb.2012.10.004.

Zhang, Z. and Tang, W. (2018) „Drug metabolism in drug

discovery and development‟, Acta Pharmaceutica Sinica B, 8(5), pp.
721–732. doi:10.1016/j.apsb.2018.04.003.

11
BIODATA PENULIS

Apt. Safrina, S.Farm., M. Si

lahir di Banda Aceh, 04
September 1990. Menyelesaikan
pendidikan S1 di Fakultas
Farmasi di Universitas
Sumatera Utara dan S2 di
Magister Kimia Universitas
Syiah Kuala. Sampai saat ini
penulis sebagai Dosen di
Jurusan Farmasi Politeknik
Kesehatan Aceh dan Akademi
Farmasi dan Makanan Banda
Aceh.

12