Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Ilmu Makara

Volume 25
Pasal 3
masalah 1Berbaris

3-30-2021

Aktivitas Biologis dan Kelarutan 5-Methoxy-1,4-Benzoquinone

Memiliki Substituen Bromoheptyl dan Bromodecyl Dalam Sistem
n-Octanol/Air
Siti Mariyah Ulfa
Jurusan Kimia, Fakultas Sains, Universitas Brawijaya, Malang 65145, Indonesia,
ulfa.ms@ub.ac.id

Fath Dwisari
Jurusan Kimia, Fakultas Sains, Universitas Brawijaya, Malang 65145, Indonesia

Laras Pangesti
Jurusan Kimia, Fakultas Sains, Universitas Brawijaya, Malang 65145, Indonesia

Mohammad Farid Rahman

Sintesis dan Katalisis Kelompok Riset Produk Alam, Fakultas Sains, Universitas Brawijaya, Malang
65145, Indonesia

Ikuti ini dan karya tambahan di:https://scholarhub.ui.ac.id/science

Bagian dariBiokimia Umum,Bioinformatika Commons,Biokimia Medis Umum, danBahan Kimia

Organik Umum

Kutipan yang Direkomendasikan

Ulfa, Siti Mariyah; Dwisari, Fath; Pangesti, Laras; dan Rahman, Mohammad Farid (2021) “Aktivitas
Biologis dan Kelarutan 5-Methoxy-1,4-Benzoquinone Memiliki Substituen Bromoheptyl dan Bromodecyl
dalam Sistem n-Octanol/Air,”Jurnal Ilmu Makara: Jil. 25 : Ist. 1 , Pasal 3. DOI: 10.7454/mss.v25i1.1157

Tersedia di:https://scholarhub.ui.ac.id/science/vol25/iss1/3

Artikel ini dipersembahkan untuk Anda secara gratis dan akses terbuka oleh Universitas Indonesia di UI Scholars Hub. Telah
diterima untuk dimasukkan dalam Makara Journal of Science oleh editor resmi UI Scholars Hub.
Aktivitas Biologis dan Kelarutan 5-Methoxy-1,4-Benzoquinone Memiliki
Substituen Bromoheptyl dan Bromodecyl Dalam Sistem n-Octanol/Air

Catatan Kaki Halaman Sampul

Sebagian pendanaan keuangan didukung oleh INSINAS RISTEK No. 21/Add/SEK/INSINAS/PPK/VII/2015. Penulis
mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Universitas Ritsumeikan, Jepang, atas akses ke fasilitas NMR.

Artikel ini tersedia di Makara Journal of Science:https://scholarhub.ui.ac.id/science/vol25/iss1/3

 Makara Journal of Science, 25/1 (2021), 13−20
doi: 10.7454/mss.v25i1.1157

Aktivitas Biologis dan Kelarutan 5-Methoxy-1,4-Benzoquinone Memiliki

Substituen Bromoheptyl dan Bromodecyln-Oktanol/Sistem Air

Siti Mariyah Ulfa1,2*, Fath Dwisari1, Laras Pangesti1, danMuhammadFarid Rahman1,2

1. Jurusan Kimia, Fakultas Sains, Universitas Brawijaya, Malang 65145, Indonesia

2. Sintesis dan Katalisis Kelompok Riset Hasil Alam, Fakultas Sains,
Universitas Brawijaya, Malang 65145, Indonesia

*
email: ulfa.ms@ub.ac.id

Diterima Februari 25, 2020 | Diterima 22 Agustus 2020

Abstrak

Aktivitas biologis dan kelarutan senyawa dipengaruhi oleh struktur kimianya. Sifat-sifat ini dapat ditingkatkan dengan
mensubstitusi alkil, alkoksi, dan/atau haloalkana dalam kerangka induk. Pada penelitian ini dilakukan sintesis 3-(7-
bromoheptyl)-2-methyl-5-methoxy-1,4-benzoquinone (3a) dan 3-(10-bromodecyl)-2-methyl-5-methoxy-1,4-benzoquinone
(3b) dicapai melalui reaksi dekarboksilasi. Kelarutan dan aktivitas biologis dari3adan3bdibandingkan dengan
thymoquinone (TQ), yang bertindak sebagai agen anti-inflamasi. senyawa3adan3bberhasil disintesis dan dianalisis
menggunakan Fourier Transform Infra-Red (FTIR) dan Nuclear Magnetic Resonance (NMR). Spektrum FTIR menunjukkan
peningkatan intensitas CHsp3dan absorpsi C-Br karena adanya substituen bromoheptil dan bromodesil.1H-NMR
menunjukkan pergeseran kimia yang menonjol dari metilen olefin padaδ 1,29–3,40 ppm. Uji kelarutan menunjukkan
perbedaan koefisien partisi (logP) dari3adan 3bdalamn-oktanol/sistem air. logPnilai-nilai dari3adan3blebih tinggi dariTQ,
menunjukkan bahwa metoksi, bromoheptil, dan bromodesil mendukung peningkatan kelarutan. Uji aktivitas biologis
dengan pendekatan in silico menunjukkan bahwa3adan3bmemiliki kecenderungan lebih tinggi untuk berikatan dengan
makromolekul translocator protein (TSPO) daripada makromolekul fosfatase dan tensin homolog (PTEN). Interaksi
pengikatan TSPO-3adan TSPO-3b, mirip dengan TSPO-TQ, menunjukkan bahwa kedua senyawa yang disintesis memiliki
aktivitas yang sebanding. Energi ikat TSPO- 3alebih rendah dari TSPO-3b, menunjukkan bahwa3amemiliki aktivitas yang
lebih tinggi untuk kandidat obat anti-inflamasi daripada3b.

Kata kunci:1,4-benzokuinon, bromoalkilasi, koefisien partisi, timokuinon, lipofilisitas

pengantar turunan kuinon, termasuk kationik teralkilasiTQ,

Kuinon alami, seperti 2-isopropil-5- metil-1,4-
benzokuinon, juga dikenal sebagai timokuinon (TQ),
merupakan konstituen aktif dariNigella sativaminyak biji
[1]. Efek terapeutik dariN. sativaminyak biji dengan TQ
pada pengobatan beberapa penyakit kronis, seperti
kanker dan gangguan inflamasi, telah diselidiki [2,3].
Namun, studi farmakokinetik TQ dengan pemberian oral
pada model hewan menunjukkan eliminasi yang cepat
dan penyerapan yang relatif lambat [4]. Untuk
meningkatkan bioavailabilitas dan aktivitas biologis obat
berbasis kuinon, modifikasi struktur dengan
memasukkan gugus fungsi polar dan/atau nonpolar,
seperti substituen metoksi dan bromoalkil, telah menjadi
topik yang menjanjikan dan menarik.
Agen alkylating yang mengandung kuinon, seperti
mitomycin C, juga dikenal sebagai "obat alkilasi bioreduktif,"
mengacu pada obat dengan substituen elektrofilik untuk
mengikat secara kovalen ke makromolekul seluler [5]. Novel
seperti SkQT1 dan SkQ1, juga telah dilaporkan [6].
SkQT1 dan SkQ1 adalah antioksidan potensial yang
menargetkan mitokondria karena membran dalam
mitokondria bermuatan negatif. Baru-baru ini,
sintesis benzokuinon yang memiliki substituen
bromoalkil, seperti 3-(10-bromodesil)-5-isopropil-2-
metil-1,4-benzokuinon [7], 5-(7-bromoheptil)-2,3-
[8], 2-(5-bromoamil)-3,5-
dimetil-1,4-benzokuinon dimetil-1,4-benzokuinon [9],
dan turunan fosfonium-1,4-benzokuinon, telah
dilaporkan [10] (Gambar 1). Analisis in silico senyawa
ini menunjukkan bahwa substituen bromoheptil (C7)
dan bromodesil (C10) efektif meningkatkan kelarutan
dalam n-oktanol/sistem air. Sebaliknya, metoksi (-
OMe) yang terikat pada 5-metil-1,4-benzokuinon
tanpa substituen bromoalkil mengakibatkan
penurunan kelarutan [11]. Dalam penelitian ini,
sintesis turunan 1,4-benzokuinon dengan substituen
metoksi dan bromoalkil diusulkan untuk
meningkatkan aktivitas biologis dan kelarutan
senyawa.

13 Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1

14Ulfa, dkk.
Gambar 1. Contoh Derivatif Berbasis Kuinon
Pertama, kelarutan senyawa kandidat obat
dipertimbangkan. Kemudian, aktivitas biologis senyawa
kandidat obat dievaluasi menggunakan docking
molekuler in silico antara makromolekul (protein atau
enzim) dan ligan [12]. Pengikatan senyawa dengan
reseptor spesifik dihitung untuk energi bebas (GHai)
kompleks protein-ligan, konstanta penghambatan (Ki),
dan konsentrasi penghambatan setengah-maksimal (IC50
). Data dari banyak kandidat obat telah dianalisis
berdasarkan nilai Ki dan bukan IC50nilai karena Ki adalah
kuantitas intrinsik dan termodinamika yang tergantung
pada enzim dan inhibitor. Sebaliknya, IC50nilainya
tergantung pada konsentrasi makromolekul target,
inhibitor, dan ligan, bersama dengan kondisi
eksperimental lainnya [13]. Makromolekul target untuk
desain in silico dekat dengan penyakit manusia dan
berikatan dengan molekul kecil untuk menghasilkan
suatu fungsi [14]. Dalam penelitian ini, kami
memperkenalkan protein translocator (TSPO) dan
phosphatase dan tensin homolog (PTEN). TSPO adalah
protein transmembran 18 kDa yang terutama ditemukan
di membran luar mitokondria, yang terutama menekan
gangguan inflamasi. TSPO adalah model protein
prospektif karena interaksinya dengan ligan endogen
dan eksogen, yaitu memiliki substituen metoksi, jarang
dilaporkan. Keluarga molekul heterosiklik dengan
setidaknya satu nitrogen dan/atau gugus karbonil (C=O)
merespon TSPO [15]. Makromolekul lain adalah PTEN,
Singkatnya, kami menyoroti sintesis 3-(7-
bromoheptyl)-2-methyl-5-methoxy-1,4-benzoquinone
(3a) dan 3-(10-bromodecyl)-2-metil-5-metoksi-1,4-
benzokuinon (3b). Kelarutan dievaluasi menggunakan
metode shake-flask. Aktivitas biologis dievaluasi
Makara J.Sci.
menggunakan docking molekuler in silico, dengan TSPO dan
PTEN sebagai makromolekul.
Bahan dan metode
Bahan.2-Metil-1,4-benzokuinon (1) diperoleh dari
Sigma-Aldrich (Singapura) dan langsung digunakan
untuk sintesis 2-metil-5-metoksi-1,4-benzokuinon (2).
Bahan kimia lainnya, seperti asam 8-bromooctanoic
(C8H15Kawan2), asam 11-bromondekanoat (C11H21
Kawan2), dan amonium persulfat ((NH4)2S2HAI4), juga
dibeli dari Sigma-Aldrich (Singapura). Perak nitrat
(AgNO3) dan natrium sulfat (Na2JADI4) diperoleh dari
Merck (Singapura) dan digunakan sebagai bahan
pengering. Pelarut asetonitril, etil asetat, dietil eter,
dann-heksana yang dipasok oleh Merck (Singapura)
adalah kelas analitis.
Instrumentasi.UV–Visible Shimadzu 1600, FTIR
Shimadzu 8400S, HPLC Shimadzu LC-20AD
Prominence dengan detektor FID, dan spektroskopi
NMR JEOL ECS400 digunakan dalam penelitian ini.
Perpaduan dari itu 5-metoksi-1,4-benzokuinon
turunan 3a dan 3b.2-Metil-5-metoksi-1,4- benzokuinon (
2) dibuat dengan substitusi metoksi menjadi 2-metil-1,4-
benzokuinon (1) menggunakan metanol sebagai
nukleofil (Skema 1) menurut penelitian sebelumnya [11].
Menggabungkan2diperoleh sebagai kristal jarum kuning
dan langsung digunakan untuk sintesis3adan3b. Sintesis
dari3adan3bdicapai melalui reaksi dekarboksilasi
sebagai berikut [8]: Senyawa2(2,0 mmol, 304 mg)
digabungkan dengan asam 8-bromooctanoic (2,1 mmol,
468 mg) untuk mensintesis 3aatau asam 11-
bromondekanoat (2,1 mmol, 556 mg) untuk
Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1
 Aktivitas Biologis dan Kelarutan 5-Metoksi-1,4-Benzokuinon15
mempersatukan3b. AgNO3(1,0 mmol, 169 mg) dan
asetonitril/H2O (2:1) ditambahkan dan diaduk pada suhu
80 °C. Selanjutnya (NH4)2S2HAI8(2 mmol, 456 mg) dalam 3
mL H2O ditambahkan tetes demi tetes, diaduk selama
60-90 menit, dan dipertahankan pada suhu 70 °C hingga
80 °C. Campuran yang diperoleh diekstraksi dengan
dietil eter. Fasa organik dipisahkan dan dikeringkan di
atas Na2JADI4. Kelebihan pelarut diuapkan untuk
mendapatkan produk cair berwarna merah kecoklatan.
Produk mentah dimurnikan dengan SiO2kromatografi
kolom menggunakann- heksana/kloroform (rasio 6:4 (v/
v)).3adan3bdikarakterisasi menggunakan FTIR Shimadzu
8400S, UV-Visible Shimadzu 1600, dan1H-NMR 400 MHz
dalam CDCl3dan TMS sebagai standar internal. Sifat fisik
senyawa sintesis: 3-(7-bromoheptyl)-2-methyl-5-
methoxy-1,4-benzoquinone (3a): minyak kuning (20 mg;
1,41%). Analisis kromatografi lapis tipis (KLT)
menggunakann-heksana/etil asetat (7:3) menghasilkan
Rf = 0,62; Analisis UV–Vis dihasilkan-maksimal= 264nm
Analisis FTIR (cm1): 2.925 (CH sp3), 1.728 (C=O), 1.649
(C=C), 1.460 (CH2), 1.274 (CO), 565 (C-Br);1H-NMR (400
MHz, CDCl3)δ 8,09 (dtk, 1H, H-1), 3,91 (dtk, 3H, –OCH3),
3,40 (t, 2H,J=6,4 Hz, H-3), 2,41 (t, 2H,J=7.1Hz, H-
4), 2,02 (dtk, 3H, H-5), 1,85 (m, 2H,J=6.4, 7.1 Hz, H-6),
1.56-1.28 (h, 8H,J=6.4, 7.1 Hz, H-7). 3-(10- bromodecyl)-2-
methyl-5-methoxy-1,4-benzoquinone (3b): minyak kuning
(10 mg; 0,76%). Analisis KLT menggunakann- heksana/
etil asetat (7:3) menghasilkan Rf = 0,58; Analisis UV–Vis
dihasilkan-maksimal= 260nm Analisis FTIR (cm1): 2.854 (CH
sp3), 1.647 (C=O), 1.460 (C=C), 1.226 (C-
O), 636 (C-Br);1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8,09 (dtk,
1H, H-1), 3,91 (dtk, 3H, –OCH3), 3,40 (t, 2H,J=6,4 Hz,
H-3), 2,41 (t, 2H,J=6,8 Hz, H-4), 2,02 (dtk, 3H, H-5),
1,85 (m, 2H,J=6,4 Hz, H-6), 1,38-1,28 (h, 14H,J=
6,4Hz, H-7).
Uji kelarutan 3a dan 3b dalamn-oktanol/sistem air.
Sebelum dilakukan uji kelarutan, dibuat fasa hidrofobik
dan hidrofilik sesuai dengan prosedur berikut [17]:
Larutan dapar fosfat (pH 7,4) dibuat dengan
mencampurkan 67 mL NaH2PO4·H2O (0,1 M) dengan 330
mL Na2HPO4(0,1 M). Solusi ini ditunjuk sebagai sistem air.
Sistem air jenuh dengann-oktanol untuk mendapatkan
fase hidrofilik. Sementara itu, fase hidrofobik disiapkan
dengan cara menjenuhkann-oktanol dengan sistem air.
Kedua larutan dicampur setidaknya selama 24 jam dan
kemudian dipisahkan. senyawa3a,3b, danTQdilarutkan
dalamn-oktanol (10 mM). Kemudian,n-oktanol yang
mengandung senyawa dicampur dengan air dalam
partisi 3:7 (v/v) selama 1 jam pada suhu kamar
menggunakan pengocok orbital. Kemudian,n-oktanol
dan air dipisahkan. Analisis HPLC air dann-oktanol
dilakukan dengan menginjeksikan 2 L masing-masing
partisi dengan laju alir 0,5 mL/menit pada suhu 37 °C.
Distribusi masing-masing senyawa dalamn- oktanol dan
air dihitung menggunakan Persamaan. 1, dimana Coktanol
dan Cairadalah konsentrasi obat total dalamn- oktanol
dan air. Konsentrasi obat total adalah
Makara J.Sci.
berasal dari daerah puncak3adan3bdin-oktanol (A
Hai) dan air (Aw) dibagi dengan volumen- oktanol (V
Hai) dan air (Vw) partisi.
(1)
Evaluasi biologis 3a dan 3b menggunakan
pendekatan in silico.Evaluasi biologis dari3adan3b
dilakukan dengan menggunakan AutoDock4. Struktur
ligan dari 3a,3b, danTQdioptimalkan menggunakan
HyperChem dan disimpan dalam format .pdb. Model
makromolekul TSPO dan PTEN diunduh dari
www.rcsb.org dan disimpan dalam format .pdb. Air dan
ligan eksternal dihilangkan dari makromolekul. Proses
docking terdiri dari dua langkah utama yaitu
menjalankan AutoGrid (konversi format ke .gpf) dan
menjalankan AutoDock (konversi format ke .dpf).
Parameter AutoDock digunakan untuk menghitung suku
van der Waals dan elektrostatik. Simulasi docking
dilakukan dengan menggunakan algoritma genetika
Lamarckian. Kotak grid untuk makromolekul yang
digunakan dalam penelitian ini dirancang menggunakan
AutoGrid4, dengan dimensi kotak TSPO untuk3a, 3b, dan
TQdarix=32.778,kamu=17,093, danz=69.101 dan dimensi
kotak PTEN untuk3a,3b, danTQdarix=
268.883,kamu=19.827, danz=47.339. AutoDock4
dijalankan untuk menentukan energi minimum untuk
setiap ikatan. Hasil interaksi pengikatan (Ki), energi
minimum, dan interaksi asam amino dan ligan dianalisis
menggunakan Discovery Studio Visualizer [8].
Hasil dan Diskusi
Sintesis dari3adan3bdicapai melalui reaksi
dekarboksilasi menggunakan asam 8-
bromooctanoic dan asam 11-bromoundecanoic.
Rute sintesis ditunjukkan dalamSkema 1.senyawa
3adan3bdiperoleh minyak berwarna kecoklatan
dengan rendemen 1,41% dan 0,76%. Dibandingkan
dengan reaksi serupa, produk menghasilkan3adan
3bmelalui reaksi dekarboksilasi relatif rendah.
Adanya metoksi (–OMe) padameta-posisi mungkin
menekan reaksi alkilasi [18]. Strategi sintesis harus
ditingkatkan untuk meningkatkan hasil reaksi
dengan memperpanjang waktu reaksi dan/atau
meningkatkan suhu reaksi.
Analisis KLT menunjukkan bahwa3adan3bmemiliki faktor
retardasi (Rf) yang sama. Dibandingkan dengan 2-metil-5-
metoksi-1,4-benzokuinon (2), kedua produk alkilasi 3adan3b
menunjukkan Rf yang lebih besar, yang menunjukkan
bahwa penyisipan gugus alkil ke dalam 1,4-benzokuinon
menurunkan polaritas senyawa. Analisis tambahan
menggunakan UV–Vis menunjukkan bahwa pengenalan alkil
meningkatkan panjang gelombang3adan3b, menghasilkan
pergeseran merah. Analisis FTIR dari3a,3b, dan2(Gambar 2)
Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1
16Ulfa, dkk.
Skema 1. Ikhtisar Sintesis
Gambar 2. Spektrum FTIR 3a (kiri) dan 3b (kanan)
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
senyawa tersebut. Peningkatan intensitas CHsp3
puncak pada 2.924 cm1(3a) dan 2.854 cm1(3b)
disebabkan oleh substitusi alkil pada benzokuinon.
Puncak baru pada 646 dan 636 cm1sesuai dengan C-
Br dalam senyawa3adan3b, masing-masing. Analisis
keseluruhan menunjukkan bahwa penambahan
substitusi alkil pada proses sintesis telah berhasil [8].
Struktur kerangka kuinon dari3adan3bserupa; oleh
karena itu, hanya senyawa3adibahas secara rinci sebagai
berikut (lihatTabel 1,Gambar 3): Adanya puncak singlet
diδ 8,09 ppm (1H,s) menunjukkan bahwa satu proton
terikat pada cincin benzokuinon. Dari pola ini
diasumsikan bahwa reaksi alkilasi hanya menggantikan
satu proton pada C-3 atau C-6. Analisis lebih lanjut
menunjukkan proton muncul di daerah medan tinggi diδ
0,85-2,41 ppm, yang menunjukkan proton alifatik.
Puncaknya padaδ 2,41 ppm (2H, br) sesuai dengan
proton metilen yang terikat langsung pada cincin kuinon
dengan urutan Ar–CH2–R, dan puncaknya diδ
1,85 ppm (2H, m) sesuai dengan proton metilen
yang terikat langsung pada cincin kuinon dengan
urutan R–CH2-R. Kelipatan lainnya pada 1,56-1,28
(8H, m) sesuai dengan metilen alifatik dalam
alkana jenuh. Terminal metilen, yang terikat
langsung dengan bromin R–CH2–Br, diamati diδ
3,40 ppm (t, 2H,J=6,4Hz). Proton metil bergeser ke
1,84 ppm (3H, s), dan metoksi terdeteksi sebagai
Makara J.Sci.
puncak singlet pada 1,56 ppm (3H, s). Beberapa kotoran
diδ 0,88 ppm dari minyak silikon juga diamati. Hasil
analisis NMR konsisten dengan data yang dilaporkan
sebelumnya [7,8].
Uji kelarutan, dihitung sebagai logP, dilakukan dengan
menggunakan metode shake-flask dengann-oktanol dan
air sebagai sistem partisi [17]. distribusi dari3adan 3b
dalamn-oktanol/sistem air ditentukan dengan HPLC.n
-Octanol umumnya digunakan sebagai model pelarut
untuk memahami partisi senyawa dari air ke dalam
membran lipid [19]. logPnilai-nilai dari3adan 3b
ditampilkan dalamMeja 2. Hasilnya menunjukkan log
yang sedikit lebih tinggiPnilai untuk3adari itu untukTQ.
Menggabungkan 3bmemiliki log tertinggiPnilai di antara
senyawa lain; jadi, orde kelarutan adalah3b>3a> TQ.
Perbandingan lognyaPperhitungan menggunakan
program ALOGPS 2.1 [20] dan analisis in vitro (metode
HPLC) menunjukkan bahwa urutan kelarutan adalah
sama. Dengan demikian, peningkatan substituen alkil
secara bersamaan meningkatkan kelarutan senyawa
dalamnfase -oktanol. Hasil ini mengikuti aturan lima
Lipinski, yaitu logPnilai untuk pemberian oral calon obat
tidak lebih dari 5 [21]. Dua faktor utama dapat
merasionalisasi pengaruh substituen alkil terhadap
kelarutan senyawa dalamn-oktanol/sistem air, yaitu
polaritas molekul dan kecenderungan ikatan hidrogen
dengan pelarut [19].
Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1
 Aktivitas Biologis dan Kelarutan 5-Metoksi-1,4-Benzokuinon17

Gambar 3. Penentuan Struktur Senyawa 3a dan 3b

Tabel 1.1Data Spektral H-NMR Senyawa 3a dan 3b

3a 3b
Posisi
δH(Jdalam Hz) δH(Jdalam Hz)
1 8.09 (s, 1H) 8.09 (s, 1H)
2 3,91 (s, 3H, -OCH3) 3,91 (s, 3H, -OCH3)
3 3,40 (t, 2H,J=6.4) 3,51 (t, 2H,J=6.4)
4 2,41 (t, 2H,J=7.1) 2,41 (t, 2H,J=7.1)
5 2.02 (s, 3H) 2,43 (s, 3H)
6 1,85 (m, 2H,J=6.4, 7.1) 1,85 (m, 2H,J=6.4, 7.1)
7 1.56–1.28 (m, 8HJ=7.1, 6.4) 1,29 (m, 14H,J=7.1, 6.4)

Tabel 2. Uji Kelarutan bahwa senyawa ini memiliki interaksi yang lebih kuat
dengan TSPO dibandingkan dengan PTEN. Menggabungkan
catatanP
Menggabungkan 3amemiliki nilai Ki lebih rendah dari3bsebesar 1,71 kali lipat,
In vitrosebuah Ramalanb
danTQmemiliki nilai Ki lebih rendah dari3asebesar 1,88 kali
3a 2.22 3.64
3b 3.03 5.00 lipat. Urutan penghambatan terhadap ligan TSPO adalahTQ
TQ 2.17 2.80 >3a>3b. Meskipun senyawa3adan3bmemiliki energi ikat
a) analisis HPLC lebih rendah dari TQ, keberadaan substituen 7-bromoheptil
b) Diprediksi menggunakan program ALOGPS 2.1
di3a lebih menguntungkan daripada 10-bromodecyl in3b.
Menggabungkan3bmemiliki substituen alkil yang lebih
Tabel 3. Data in silico 3a, 3b, dan TQ dengan model panjang dari3a; Namun, itu tidak memastikan
makromolekul TSPO dan PTEN penghambatan yang lebih baik terhadap makromolekul
target. Substituen alkil yang lebih panjang meningkatkan log
∆GHai Ki IC50 P(Meja 2); Namun, itu mungkin menekan aktivitas [22]. IC
Makromolekul Ligan
(kkal/mol) (µM) (µg/mL)
yang diprediksi50nilai-nilai dari 3adan3bmendukung urutan
3a 5.52 92.16 60.68
nilai Ki. Singkatnya, senyawa3amenunjukkan sifat yang lebih
TSPO 3b 5.21 157,92 117.40
TQ 5,88 49.02 16.10 baik sebagai kandidat obat daripada3buntuk interaksi
3a 5.07 214.29 141.10 dengan makromolekul TSPO.
PTEN 3b 4.59 434,77 323.22
TQ 4.77 335.29 110.11 Konfirmasi residu pengikatan substrat antara ligan3adan
3bdengan TSPO dan PTEN ditunjukkan pada Gambar 4.
Interaksi pengikatan residu asam amino pada PTEN-3a
Kegiatan dari3a,3b, danTQdianalisis menggunakan dan PTEN-3bkurang dari itu di TSPO-3adan TSPO-3b.
docking molekuler in silico. Interaksi yang mengikat dari Hasil ini mendukung prediksi bahwa aktivitas3adan3b
3a,3b, danTQdengan model makromolekul TSPO dan dengan PTEN lebih rendah dibandingkan dengan TSPO.
PTEN juga dievaluasi. Data yang dikumpulkan dari Analisis lebih lanjut mengungkapkan ikatan hidrogen
docking molekuler in silico digambarkan dalam:Tabel 3. dan interaksi van der Waals antara enzim dan substrat,
Energi ikat (∆GHai) dari3a,3b, danTQdengan TSPO yang merupakan hubungan kritis antara ligan dan
bervariasi dari 5,21 kkal/mol sampai 5,88 kkal/mol. makromolekul. Cincin kuinon aromatik menyala3atelah
Namun, energi ikat (∆GHai) dari3a,3b, danTQ dengan secara aktif berinteraksi dengan residu TRP135 dengan
PTEN sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan TSPO. kelompok indole backbone (N- asam amino aromatik),
menunjukkan interaksi van der Waals. Selain itu, karbonil
Ketiga senyawa tersebut menunjukkan kecenderungan untuk dari kuinon terikat kuat dengan hidrogen pada rantai
menghambat model makromolekul karenaGHaimemiliki nilai peptida dari gugus amino TRP50. Sifat hidrofobik dari
negatif. nilai Ki (Tabel 3) dari3a,3b, danTQmenunjukkan

Makara J.Sci. Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1

18Ulfa, dkk.
TSPO-3a
PTEN-3a
Gambar 4. Visualisasi Molekuler Interaksi Pengikatan Ligan 3a dan 3b dengan TSPO dan PTEN
residu benzil dari PHE46 dan PHE92 berinteraksi kuat
dengan gugus alkil dari3a. Namun, dibandingkan
dengan interaksi TSPO-3b, tidak terjadi ikatan
hidrogen antara karbonil dan residu asam amino dari
TRP50. Interaksi yang signifikan adalah interaksi van
der Waals antara residu alkil dan hidrofobik, seperti
TRP135, ILE134, dan ALA49. Interaksi kuinon dengan
TRP135 pada TSPO-3bmemiliki jarak yang lebih jauh
(5,94 ) dari TSPO-3a (4,44 ). Ikatan hidrogen pada
TSPO-3adengan TRP50 memiliki jangkauan yang
relatif dekat, yakni 1,52 . Dengan demikian, kami
menyimpulkan bahwa residu ini sangat penting untuk
ikatan substrat karena lokasinya dalam jarak ikatan
hidrogen (<3 ) ke substrat [23]. Hasil keseluruhan
menunjukkan bahwa penambahan residu alkil, yaitu
7-bromoalkil, ke cincin kuinon sebagian mendukung
kelarutan dan meningkatkan aktivitas dengan TSPO
sebagai makromolekul target.
Makara J.Sci.
TSPO-3b
PTEN-3b
Kesimpulan
Sintesis 5-metoksi-1,4-benzokuinon yang memiliki
substituen bromoheptil dan bromodesil3adan3b dicapai
melalui reaksi dekarboksilasi. Evaluasi kelarutannya
menunjukkan bahwa substituen bromoalkil meningkatkan
kelarutan senyawa dalamn- oktanol. Kegiatan dari3adan3b
terhadap makromolekul TSPO menunjukkan bahwa TSPO-3a
memiliki energi ikat yang lebih rendah dan IC50dari TSPO-3b.
Analisis residu pengikatan substrat menunjukkan bahwa
TSPO-3amemiliki ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan
residu asam amino daripada TSPO-3b, menunjukkan bahwa
TSPO-3amemiliki aktivitas yang lebih baik daripada TSPO-3b.
Pengikatan3adan3b terhadap PTEN menunjukkan interaksi
yang lebih rendah dibandingkan dengan TSPO.
Penambahan bromoheptyl dan bromodecyl ke cincin 1,4-
benzoquinone meningkatkan kelarutan. Jadi, ikatan senyawa
Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1
 Aktivitas Biologis dan Kelarutan 5-Metoksi-1,4-Benzokuinon19
dengan TSPO menunjukkan bahwa3amerupakan senyawa yang
menjanjikan untuk kandidat obat anti inflamasi.
Pengakuan
Sebagian pendanaan keuangan didukung oleh INSINAS RISTEK
No. 21/Add/SEK/INSINAS/PPK/VII/2015. Penulis mengucapkan
terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Universitas
Ritsumeikan, Jepang, atas akses ke fasilitas NMR.
Referensi
[1] Amin, B., Hosseinzadeh, H. 2015. Jintan Hitam (
Nigella sativa) dan Konstituen Aktifnya,
Thymoquinone: Tinjauan tentang Efek Analgesik
dan Anti-inflamasi. Planta Med. 82: 8– 16, https://
doi.org/10.1055/s-0035-1557838.
[2] Rashidmayvan, M., Mohammadshahi, M.,
Seyedian, SS, Haghighizadeh, MH 2019.
PengaruhNigella sativaMinyak pada Penanda
Inflamasi Kadar Serum, Enzim Hati, Profil
Lipid, Insulin dan Gula Darah Puasa pada
Penderita Hati Berlemak Non-alkohol. J.
Diabetes. Meta gangguan. 18: 453–9, https://
doi.org/10.1007/s40200-019-00439-6.
[3] Johnson-Ajinwo, OR, Ullah, I., Mbye, H.,
Richardson, A., Horrocks, P., Li, WW. 2018.
Sintesis dan Evaluasi Analog Thymoquinone
Sebagai Agen Anti Kanker ovarium dan
Antimalaria. Bioorg. Med. Kimia Lett. 28:
1219-1222.
https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.02.051.
[4] Alkhrafy, K., Ahmad, A., Khan, R., Al-Shagha, W.
2015. Farmakokinetik Plasma Perilaku
Intravena dan Oral Bioavailabilitas
Thymoquinone pada Model Kelinci. Eur. J.
Obat. Meta Farmakokinet. 40: 319-323. https://
doi.org/10.1007/s13318-014-0207-8.
[5] Lin, J., Cosby, LA, Sartorelli, C. 1972. Agen
Alkylating Bioreduktif Potensial. 1. Turunan
Benzokuinon. J. Med. Kimia 15: 1247-1252.
[6] Antonenko, YN, Avetisyan, AV, Bakeeva, LE,
Chernyak, BV, Chertkov, VA, Domnina, LV, dkk.
2008. Derivatif Plastoquinone Bertarget
Mitokondria sebagai Alat untuk Mengganggu
Eksekusi Program Penuaan. 1. Turunan
Kationik Plastokuinon: Sintesis dan Studi In
Vitro. Biokimia (Mosc). 73: 1273-1287. https://
doi.org/10.1134/S0006297908120018.
[7] Setyatama, NE, Ulfa, SM, Okamoto, H. 2018.
Sintesis dan Analisis Aktivitas 3-(10-
Bromodecyl)-5-isopropil-2-metil-1,4-
benzoquinone: Pendekatan in-silico. Prosiding
1st International Conference in One Health
(ICOH 2017), Malang, Indonesia: Atlantis Press.
https://doi.org/10.2991/icoh-17.2018.24.
[8] Ulfa, SM, Sholikhah, S., Utomo, EP 2017. Sintesis
Turunan Timokuinon dan Sifatnya
Makara J.Sci.
Analisis Aktivitas: Pendekatan In-silico. Prosiding
Konferensi AIP. 020102. https://doi.org/
10.1063/1.4978175.
[9] Ulfa, SM, Dwisari, F., Sally, AC, Rahman, MF
2020. Pengaruh Substituen Metil Terhadap
Kelarutan Derivatif 1,4-Benzokuinon Padan-
Sistem Oktanol/air. J.Kim. Sains. ap. 23: 142–6.
https://doi.org/10.14710/jksa.23.5.142-146.
[10] Furoida, A., Ulfa, SM 2019. Sintesis 3-(7-
Triphenylphosphonioheptyl)-2,6-dimethyl-1,4-
benzoquinone) dan Uji Aktivitas Terhadap
Enzim Glikogen Fosforilase:Dalam silikon
Mendekati. IOP Conf Ser: Mater Sci Eng 546:
062008. https://doi.org/10.1088/1757-899X/
546/ 6/062008.
[11] Dwisari, F., Srihardyastuti, A., Ulfa, SM 2019.
Sintesis dari 2-Metil-5-metoksi-1,4-
benzoquinone dan Profil Aktivitas In-silico
Terhadap Sitokrom P450-3A4. IOP Conf Ser:
Mater Sci Eng. 546: 062005. https://doi.org/
10.1088/1757-899X/546/6/062005.
[12] Ekins, S., Mestres, J., Testa, B. 2007. Dalam
Farmakologi Silico untuk Penemuan Obat:
Metode untuk Skrining dan Profil Ligan Virtual.
sdr. J. Farmakol. 152: 9-20. https://doi.org/
10.1038/sj. bjp.0707305.
[13] Cer, RZ, Mudunuri, U., Stephens, R., Lebeda,
FJ 2009. IC50-to-Ki: Alat Berbasis Web untuk
Mengubah Nilai IC50 ke Ki untuk Penghambat
Aktivitas Enzim dan Pengikatan Ligan. Asam
Nukleat Res. 37: 441-445. https://doi.org/
10.1093/nar/gkp253.
[14] Anderson, AC 2003. Proses Perancangan Obat
Berbasis Struktur. Kimia & Biologi. 10: 787–97.
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2003.
09.002.
[15] Lacapere, JJ., Duma, L., Finet, S., Kassiou, M.,
Papadopoulos, V. 2019. Wawasan Fitur
Struktural TSPO: Implikasi untuk
Pengembangan Obat. Tren Pharmacol. Sci.
S0165614719302652. https://doi.org/10.1016/
j.tips.2019.11.005.
[16] Arafa, E-SA., Zhu, Q., Shah, ZI, Wani, G., Barakat, BM,
Racoma, I.,dkk.2011. Thymoquinone Up-mengatur
Ekspresi PTEN dan Menginduksi Apoptosis pada Sel
Kanker Payudara Manusia yang resisten terhadap
Doxorubicin. mutasi. Res. 706: 28-35. https://
doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2010.10.007.
[17] Andrés, A., Rosés, M., Ràfols, C., Bosch, E.,
Espinosa, S., Segarra, V., dkk. 2015. Pengaturan
dan Validasi Prosedur Shake-flask untuk
Penentuan Koefisien Partisi (logD) dari Jumlah
Obat Rendah. Eur. J. Farmasi. Sci. 76: 181-191.
https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008.
[18] Xu, XL., Li, Z. 2017. Alkilasi Elektrofilik Katalitik
darip-Kuinon melalui Reaksi Berantai Redoks.
Angew. Kimia Int. Ed. 56: 8196–200. https://
doi.org/10.1002/anie.201702885.
Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1
20Ulfa, dkk.
[19] Rich, PR, Harper, R. 1990. Koefisien Partisi
Kuinon dan Hidrokuinon dan Hubungannya
dengan Reaktivitas Biokimia. FEBS Lett. 269:
139-144. https://doi.org/10.1016/0014-
5793(90)81139-F.
[20] Tetko, IV, Tanchuk, V.Yu. 2002. Penerapan
Jaringan Syaraf Tiruan Asosiatif untuk Prediksi
Lipofilisitas pada Program ALOGPS 2.1. J. Kimia.
Inf. Hitung. Sci. 42: 1136-1145. https://doi.org/
10.1021/ci025515j.
[21] Lipinski. CA, Lombardo, F., Dominy, BW, Feeney, PJ 2012.
Pendekatan Eksperimental dan Komputasi untuk
Memperkirakan Kelarutan dan Permeabilitas dalam
Pengaturan Penemuan dan Pengembangan Obat. Adv.
Pengiriman Obat Wahyu 64: 4-17.
Makara J.Sci.
[22] Iitsuka, Y., Tanaka, Y., Hosono-Fukao, T., Hosono,
T., Seki, T., Ariga, T. 2009. Hubungan Lipofilisitas
dan Aktivitas Inhibisi Terhadap Pertumbuhan Sel
Kanker Sembilan Macam Alk(en)yl Trisulfida
Dengan Rantai Samping Yang Berbeda. Onkol.
Res. 18: 575–82. https://doi.org/10.3727/
096504010X12767359113965.
[23] Yan, ECY, Kazmi, MA, Ganim, Z., Hou, JM., Pan, D.,
Chang, BSW,dkk.2003. Sakelar counterion retina
dalam fotoaktivasi reseptor rhodopsin yang
digabungkan dengan protein G. Prok. Natal
akad. Sci. 100: 9262-92677. https://doi.org/
10.1073/pnas.1531970100.
Maret 2021 - Jil. 25 - No. 1