SINTESIS OBAT

“DISKONEKSI SENYAWA ALKENA MELALUI REHIDRASI IKATAN RANGKAP DAN

PENDEKATAN RETRO WITTIG”

DISUSUN OLEH:
Khalish Arsy Al Khairy Siregar : 1911102415125
Gita Setya Ningrum : 1911102415127
Zufiha Citra Utami Masdar : 1911102415129
Maharani Prima Ardelia : 1911102415130
Dr. Hasyrul Hamzah, M.Sc

PRODI S1 FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH KALIMANTAN TIMUR
2022
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI 2
BAB I PENDAHULUAN 3
BAB II PEMBAHASAN 4
2.1 Prinsip Dasar Pendekatan Diskoneksi 4
2.2 Term Teknik Pendekatan Diskoneksi 5
2.3 Reaksi Wittig 5
2.4 Sintesis Senyawa Alkena dengan Analisis Retrosintesis 7
BAB III PENUTUP 11
DAFTAR PUSTAKA 12
 BAB I

PENDAHULUAN
Senyawa organik pada umumnya dihasilkan oleh organisme hidup. Dalam
tubuh makhluk hidup, senyawa organik disintesis melalui proses biosintesis dan
dikatalisis oleh biokatalis yg disebut enzim. Enzim ini tentu saja sangat spesifik.
Biosintesis atau lebih dikenal dengan istilah metabolisme (dengan proses in vivo
tentunya) sehingga produk sintesisnya dikenal dengan nama metabolit. Ada dua
jenis produk metabolisme yaitu metabolit primer dan sekunder (Wardiyah, 2016).
Kandungan senyawa organik dalam metabolit sekunder pada makhluk hidup relatif
rendah, padahal kebutuhan akan senyawa-senyawa organik terus meningkat,
sehingga ahli kimia organik berusaha mensintesis senyawa yang sama, mirip atau
berfungsi mirip di laboratorium (in vitro) (Julianto, 2019). Meniru proses in vivo di
laboratorium tentu sangat sulit sehingga prosesnya lebih tepat bila disebut sebagai
proses semisintetik (Warren et al., 2008). Proses semisintetik mencakup
transformasi metabolit primer dan sekunder menjadi senyawa lain yang lebih
bermanfaat. Di laboratorium kimia organik tentu saja ahli kimia organik sintetik
sangat intens melakukan penelitian semisintetik. Demikian juga halnya ahli kimia
industri telah banyak menghasilkan produk sintetik seperti : bahan-bahan farmasi,
berbagai surfaktan, pupuk kimia, polimer, zat warna, pewangi dan masih banyak
yang lainnya. Berbagai cara telah dilakukan oleh para ahli agar sintesis senyawa
organik semakin maksimal dan semakin banyak jenis senyawa organik melalui
proses sintetik. Dewasa ini telah berkembang suatu metode sintesis organik melalui
pendekatan pemutusan (diskoneksi) atau pendekatan sinton atau retrosintesis
(Parashar, 2008).

Perkembangan kimia organik khususnya organik sintesis dengan

ditemukannya teknik retrosintesis oleh E.J. Corey semakin memudahkan para
kimiawan organik sintesis dalam sintesis senyawa organik. Istilah lain untuk
retrosintesis adalah pendekatan diskoneksi (disconnection approach) atau
pendekatan sinton (synthon approach). Pendekatan diskoneksi ialah suatu metoda
pendekatan yang dapat digunakan oleh kimiawan organik dalam merancang (design)
dan merekayasa (engineering) satu seri reaksi sintesis suatu senyawa organik.
Penggunaan metode pendekatan diskoneksi sangat membantu kimiawan di bidang
sintesis dalam menentukan bahan awal (starting material) yang akan digunakan,
langkah-langkah reaksi dan rute yang dilalui, serta reagen-reagen yang diperlukan.
Pendekatan ini adalah analitik, dimulai dari molekul yang akan disintesis (molekul
target) dan memecahnya/ memotongnya/ membelahnya dengan seri diskoneksi ke
bahan-bahan awal yang mungkin. Setelah diperoleh bahan awal maka dapat
dilakukan modifikasi pada gugusgugus fungsionalnya untuk mendapatkan senyawa
analog dengan berbagai aktivitasnya.

BAB II

PEMBAHASAN
2.1Prinsip Dasar Pendekatan Diskoneksi
Pedoman yang sangat penting untuk menciptakan suatu sintesis dengan
pendekatan diskoneksi adalah sebagai berikut :

a. Analisis :

 Mengenal gugus fungsional dan molekul target (MT)

 Melakukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan

reaksi-reaksi yang mungkin.

 Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil pemutusan (sinton) tersedia

sebagai starting Material.

b. Sintesis :

 Membuat rencana berdasarkan analisis Starting Material dan kondisi

sintesis

 Bila tidak berhasil dalam sintesis dilakukan pengkajian ulang analisis.

Apabila suatu senyawa kimia memiliki ikatan lebih dari satu yang harus
diputus, maka harus dipilih salah satu pertimbangan:

 Sedapat mungkin di sekitar bagian tengah molekul sehingga

didapatkan dua molekul yang seimbang.

 Sebaiknya pada titik cabang yang lebih memberikan fragmen berantai

lurus untuk meminimalkan gangguan sterik dalam reaksi.

 Diskoneksi untuk senyawa-senyawa aromati secara umum dilakukan

 pada gugus/ subtituennya

 Memilih runtutan reaksi juga harus didasarkan pada factor efisiensi

dan kelayakan reaksi serat bahan baku yang digunakan.

 Jika pada suatu senyawa aromatic terdapat dua gugus yang berbeda,
maka pemotongan ikatan berdasarkan pada reaktivitas relatifnya.
Gugus penarik elektron (deaktivasi) mendapat prioritas pertama dalam
pemutusan ikatan dan seterusnya (Smith, 2019).

Pendekatan diskoneksi adalah metode yang dapat memudahkan para kimiawan

dalam merekayasa dan menentukan bahan dasar apa saja yang dapat digunakan
pada penelitian. Diskoneksi adalah pemotongan ikatan secara imaginer
pemecahan molekul yang diharapkan lebih sederhana. Diskoneksi biasa disebut
kebalikan dari sintesis jika sintesis mereaksikan senyawa starting material
menjadi suatu produk senyawa baru proses dikoneksi dapat dilakukan beberapa
tahap hingga mendapat senyawa yang diinginkan (Budimarwanti, 2007).

2.2Term Teknik Pendekatan Diskoneksi

Molekul Target (MT): molekul yang disintesis, Analisis atau analisis retrosintetik:
proses pemotongan MT menjadi bahan awal (material start) yang tersedia,
dilakukan dengan interkonversi gugus fungsional (IGF) dan diskoneksi.
Interkonversi Gugus Fungsional (IGF): proses pengubahan suatu gugus
fungsional satu menjadi gugus fungsional yang lain dengan reaksi substitusi,
adisi, eliminasi, oksidasi, dan reduksi serta operasi balik yang digunakan dalam
langkah analisis. Diskoneksi: operasi balik suatu reaksi. Proses pemotongan
yang dibayangkan dari suatu ikatan untuk memutus molekul menjadi material
start yang mungkin.

 simbol untuk diskoneksi atau IGF. Sinton: fragmen ideal, biasanya suatu
kation atau anion hasil dari diskoneksi. Sinton tersebut mungkin atau tidak
mungkin merupakan zat antara dalam reaksi bersangkutan. Reagen:
senyawa yang digunakan dalam praktek untuk suatu sinton. Misalnya MeI
merupakan reagen untuk sinton Me+.

 Rehidrasi Alkena dan Analisis Diskoneksi Senyawa Analog Kurkumin Analisis

diskoneksi senyawa analog kurkumin 3,6-bis-4 ’ -hidroksi-3 ’ -
 metoksibenzilidin-piperazin-2,5-dion dilakukan dengan menggunakan
metode analisis sintesis olefin alkena, meliputi Interkonversi Gugus
Fungsional IGF dari gugus tak jenuh menjadi gugus fungsional alkohol yang
selanjutnya diikuti dengan diskoneksi menggunakan aturan diskoneksi
alkohol Warren, 1994. Analisis diskoneksi senyawa 3,6-bis-4 ’ -hidroksi-3 ’ -
metoksibenzilidin-piperazin- 2,5-dion diawali dengan melakukan rehidrasi
pada gugus tak jenuh menghasilkan gugus β hidroksi karbonil, selanjutnya
dilanjutkan dengan diskoneksi 1,2-C-C. Dari hasil diskoneksi diperoleh
starting material berupa senyawa 2,5- piperazindion dan 4 ’ -hidroksi-3 ’ -
metoksibenzaldehida

2.3Reaksi Wittig
Pada tahun 1954, George Wittig menemukan sintesis umum senyawa alkena dari
senyawa karbonil dengan menggunakan fosfonium ilida sintesis ini disebut
reaksi wittig. Suatu ilida adalah suatu molekul dengan muatan plus dan minus
berdampingan suatu ilida terbentuk dengan terbuangnya sebuah Proton dari
dalam karbon yang berdampingan dengan suatu hetero atom yang bermuatan
positif (misalnya P+, S+ atau N+). Fosfonium ini dibuat melalui reaksi substitusi
nukleofilik (SN2) suatu alkil Halida dengan suatu fosfin tersier, seperti
trifenilfosfina yang akan menghasilkan garam fosfonium. Garam fosfonium
kemudian diubah menjadi ilida menggunakan basa basa kuat n-butilitium,
Natrium Amida, Natrium Hidrida.

Reaksi wittig dapat dilakukan terhadap aldehida dan keton baik yang berstruktur
alifatik alisiklik alisiklik dan aromatik (termasuk diaril keton), mengandung ikatan
rangkap dua atau tiga mempunyai gugus fungsi seperti OH2, OR, NR2, Nitro
 Haloaromatik dan juga gugus-gugus Ester. Fosfonium ilida dapat mengandung
ikatan rangkap dua atau tiga, dan juga gugusgugus fungsional tertentu. Ilida
sederhana (R’ = hidrogen dan alkil) mempunyai sifat sangat reaktif, sehingga
dapat bereaksi dengan oksigen, air, alkohol, senyawa karbonil, dan ester,
sehingga untuk memperoleh hasil sesuai yang diinginkan maka reaksinya harus
dilakukan pada kondisi dimana zat-zat tersebut tidak ada (March, 1984).
Mekanisme reaksi wittig melibatkan serangan nukleofilik gugus karbonil oleh
karbon negatif dari ilida (Fessenden, 1992).

Produk adisi antara ilida dengan aldehida atau keton adalah suatu betaina
(suatu molekul yang memiliki muatan muatan berlawanan yang tidak
berdekatan). Betaina kemudian mengalami siklisasi dan eliminasi
trifenilfosfina untuk membentuk alkena.

2.4Sintesis Senyawa Alkena dengan Analisis Retrosintesis

Pendekatan diskoneksi terhadap ikatan rangkap dapat menghasilkan dua
macam jalan tergantung dari pemilihan sinton positif dan sinton negatif yang
diinginkan (Budimarwanti, 2009). Sedangkan untuk menentukan jalan mana yang
akan dipilih perlu memperhatikan beberapa hal yang telah disebutkan, yaitu
kemudahan memperoleh bahan awal, penanganan bahan awal maupun
percobaannya, dan juga stereoselektivitas hasil yang diinginkan. Sebagai contoh
untuk sintesis alkena bercabang 3-metil-3-heksena dapat didiskoneksi dengan
dua cara , yaitu cara (a) yang akan menghasilkan bahan awal alkil halida
sekunder dan aldehida, sedangkan cara (b) akan menghasilkan bahan awal alkil
halida primer dan keton. Dengan alasan bahwa halida sekunder lebih reaktif
terhadap trifenilfosfina daripada halida primer, dan gugus karbonil aldehida lebih
reaktif daripada keton terhadap karbanion, maka jalan yang dipilih adalah (a).
Analisis (diskoneksi):

Apabila untuk sintesis senyawa 3-metil-3-heksena di atas dilakukan dengan

reaksi dehidrasi senyawa 3-metil-3-heksanol maka akan dihasilkan 2 macam
alkena yang merupakan isomer posisi satu sama lain. Senyawa stilbena
merupakan senyawa alkena, dimana untuk sintesis senyawa dengan analisis
retrosintesis dapat dituliskan sebagai berikut:

Analisis:
Hasil diskoneksi senyawa stilbena hanya menghasilkan satu jalan reaksi, hal
ini disebabkan karena senyawa stilbena merupakan senyawa alkena simetrik,
hasil diskoneksi akan menghasilkan bahan awal senyawa benzaldehida dan
senyawa benzil bromida. Sehingga untuk langkah sintesis dituliskan sebagai
berikut:

Sintesis:

Pada tahap sintesis direaksikan antara benzil bromida dengan trifenilfosfina

yang akan menghasilkan garam fosfonium. Garam fosfonium kemudian
diubah menjadi ilida menggunakan basa-basa kuat n-butillitium. Kemudian
terjadi serangan nukleofilik gugus karbonil benzaldehida oleh karbon negatif
dari ilida. Produk adisi antara ilida dengan aldehida atau keton adalah suatu
betaina (suatu molekul yang memiliki muatan-muatan berlawanan yang tidak
berdekatan). Betaina kemudian mengalami siklinasi dan eliminasi
trifenilfosfina untuk membentuk alkena, yaitu senyawa stilbena. Mekanisme
reaksi yang terjadi dapat dituliskan sebagai berikut:
Senyawa bibenzil (dihidrostilbena) merupakan produk bahan alam yang
penting dan menarik perhatian, hal ini disebabkan oleh aktivitas biologis yang
dimiliki. Sejumlah senyawa bibenzil dilaporkan memiliki aktivitas antimitotik,
antileukimia, dan sedang dilakukan penelitian penggunaan senyawa bibenzil
sebagai agen sitotoksik pada sel kanker (Wang et al., 2010).

Keberadaan senyawa bibenzil di alam dalam jumlah terbatas, hanya

ditemukan dalam spesies tumbuhan yang relatif sukar diperoleh. Usaha-
usaha untuk memperoleh senyawa bibenzil dan turunannya melalui sintesis
telah dikembangkan. Sintesis yang telah banyak dilakukan adalah melalui
reaksi hidrogenasi stilbena dan turunannya dengan persamaan reaksi sebagai
berikut:
 Senyawa stilbena dapat diperoleh dari reaksi olefinasi Wittig. Pada
tahun 1954. George Wittig mengemukakan sintesis umum senyawa alkena
dari senyawa karbonil dengan menggunakan fosfonium ilida (Fessenden,
1992). Penelitian (Wang et al., 2010) telah berhasil mensintesis senyawa-
senyawa bibenzil alami seperti terlihat pada Gambar 1.
 BAB III

PENUTUP
Senyawa bibenzil dapat diperoleh dari reaksi hidrogenasi senyawa stilbena.
Vanilin yang relatif mudah diperoleh, baik secara isolasi maupun sintesis dapat
dipakai sebagai bahan awal dalam sintesis senyawa stilbena, yang selanjutnya bila
dihidrogenasi katalitik akan menghasilkan senyawa bibenzil. Mengingat manfaat
senyawa bibenzil yang memiliki aktivitas biologis, dan ketersediaannya di alam
terbatas, maka perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mensintesis senyawa
bibenzil dengan bahan awal yang mudah diperoleh, murah, dan dengan metode yang
mudah dilakukan di laboratorium.
 DAFTAR PUSTAKA
Budimarwanti, C. (2009). Penyediaan Senyawa Berkhasiat Obat Secara Sintesis
Dengan Analisis Retrosintesis. Prosiding Seminar Nasional Penelitian,
Pendidikan dan Penerapan MIPA, Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta,
158–165.

Budimarwanti, C. (2007). Sintesis senyawa bibenzil dari bahan awal vanilin melalui
reaksi wittig dan hidrogenasi katalitik. Prosiding Seminar Nasional
Penelitian,Pendidikan dan Penerrapan MIPA, 34–39.
Fessenden, R. J. (1992). Kimia organik, jilid 1. Erlangga.

Julianto, T. S. (2019). Fitokimia Tinjauan Metabolit Sekunder dan Skrining Fitokimia.

In Journal of Chemical Information and Modeling (Vol. 53, Nomor 9). Universitas
Islam Indonesia.

March, J. (1984). Advanced organic chemistry : reactions, mechanisms, and

structure. McGraw-Hill Higher Education.

Parashar, R. K. (2008). Reaction Mechanisms in Organic Synthesis. John Wiley &

Sons, Inc. https://doi.org/10.1002/9781118681299

Smith, M. B. (2019). March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,

and Structure, 8th Edition. Wiley.

Wang, X.-L., Liu, D., Xia, Y.-M., Cao, X.-P., dan Pan, X.-F. (2010). Ramberg-Bäcklund
Rearrangement Approaches to the Synthesis of Natural Bibenzyls. Chinese
Journal of Chemistry, 22(5), 467–472.
https://doi.org/10.1002/cjoc.20040220515

Wardiyah. (2016). Kimia Organik. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.

Warren, S., dan Wyatt, P. (2008). Organic Synthesis: The Disconnection Approach
2nd Edition. Wiley.