MAKALAH KIMIA MEDISINAL

SENYAWA OBAT ANTI ULCER

OMEPRAZOLE

Disusun oleh:
Kelompok 2
Kelas A
Vicha Putri Kandari 188114056
Brayen Evaldo Nassa 208114019
Gregorius Mulya Dika Akhirta 208114037
Evangeline Keisha Annabel 208114056
Ni Putu Aryaswari Putri 208114057

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2022
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ........................................................................................................... i

BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

1.1. Latar Belakang Penemuan Obat ................................................................... 1

1.2 Target Sasaran dari Obat ............................................................................... 4

BAB II ISI .............................................................................................................. 5

2.1 Struktur Obat ................................................................................................. 5

2.2 Struktur Target dari Obat............................................................................... 5

2.3 Interaksi Obat dengan Target ........................................................................ 8

2.4 Analisis Hubungan Kualitatif Struktur dan Aktivitas ................................. 12

BAB III PENUTUP ............................................................................................. 13

3.1 Kesimpulan .................................................................................................. 13

DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 14

i
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Penemuan Obat

Omeprazole adalah obat golongan Proton Pump Inhibitor (PPI) pertama
yang mencapai pasar dan dipasarkan pada tahun 1988. Pada tahun 1996, PPI
menjadi obat dengan penjualan terbesar yang pernah ada. Kisah bagaimana
omeprazole dikembangkan dapat ditelusuri kembali pada tahun 1970-an.
Senyawa penuntun (lead compound) dari omeprazol adalah struktur thiourea
(CMN 131). Struktur ini awalnya telah diselidiki sebagai obat antivirus, tetapi
uji farmakologis menunjukkan bahwa senyawa ini dapat menghambat sekresi
asam. Akan tetapi uji toksikologi menunjukkan bahwa senyawa ini beracun
bagi liver, yang dikaitkan dengan keberadaan gugus tioamida.

Gambar 1. Pengembangan Omeprazole

Berbagai analog dibuat untuk mencoba memodifikasi atau menyamarkan
gugus ini, termasuk memasukkan gugus tiourea dalam sebuah cincin. Hal ini
akhirnya mengarah pada penemuan H77/67, yang juga ditemukan menghambat
sekresi asam. Berbagai analog yang memiliki struktur umum (heterosiklus-X-
Y-heterosiklus) disintesis, yang menunjukkan bahwa cincin pirimidin dan
gugus penghubung CH2-S yang sudah ada di H77/67 optimal untuk aktivitas.

1
Namun, aktivitas ditingkatkan dengan mengganti cincin imidazol H77/67
dengan gugus benzimidazole untuk menghasilkan H124/26. Pada tahap ini,
studi metabolisme obat mengungkapkan bahwa metabolit sulfoksida H124/26
terbentuk in vivo, yang lebih aktif daripada struktur aslinya. Metabolit itu
disebut timoprazole dan merupakan contoh pertama dari struktur
pyridinylmethylsulphinyl benzimidazole. Struktur ini maju untuk uji praklinis,
tetapi studi toksikologi mengungkapkan bahwa itu menghambat penyerapan
yodium oleh kelenjar tiroid sehingga tidak bisa melanjutkan ke uji klinis.
Analog kemudian disintesis untuk menemukan struktur yang
mempertahankan sifat antisekresi, tetapi tidak menghambat penyerapan
yodium. Akhirnya, ditemukan bahwa kedua efek tersebut dapat dipisahkan
dengan menempatkan substituen yang sesuai pada dua cincin heterosiklik. Hal
ini menyebabkan picoprazole, yang menunjukkan sifat antisekresi yang kuat
dalam jangka waktu lama tanpa efek samping toksik pada tiroid. Studi
toksikologi pada hewan uji menunjukkan tidak ada efek toksik lain dan obat
tersebut maju untuk uji klinis, di mana ditemukan sebagai senyawa antisekresi
paling efektif yang pernah diuji pada manusia. Pada titik ini (1977) pompa
proton ditemukan dan diidentifikasi sebagai target untuk picoprazole.
Pengembangan lebih lanjut dilakukan dengan tujuan untuk mendapatkan obat
yang lebih poten dengan memvariasikan substituen pada cincin piridin.
Ditemukan bahwa substituen yang meningkatkan kebasaan cincin piridin
baik untuk aktivitas. Ini sesuai dengan mekanisme aktivasi di mana nitrogen
dari cincin piridin bertindak sebagai nukleofil. Untuk meningkatkan
nukleofilisitas cincin piridin, gugus metoksi ditempatkan pada posisi para
relatif terhadap nitrogen dan dua gugus metil ditempatkan pada posisi meta.
Yang terakhir memiliki efek induktif yang menyumbangkan elektron dan
meningkatkan kerapatan elektron cincin. Substituen metoksi ditambahkan pada
posisi para untuk meningkatkan kerapatan elektron pada nitrogen piridin
melalui mekanisme resonansi yang ditunjukkan pada gambar pengaruh
substituen metoksi (gambar 2).

2
 Gambar 2. Pengaruh substituen metoksi
Terlihat bahwa golongan obat PPI (pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole,
omeprazole) memiliki substituen alkoksi pada posisi para piridin. Posisi
substituen ini penting, jika substituen berada pada posisi meta, maka tidak ada
struktur resonansi yang mungkin akan menempatkan muatan negatif pada atom
nitrogen (Gambar 3). Kemudian, jika substituen metoksi berada pada posisi
orto kemungkinan besar akan menimbulkan efek sterik yang buruk dan
menghambat mekanisme tersebut.

Gambar 3. Kemungkinan struktur resonansi untuk substitusi metoksi

pada posisi meta.
Pengenalan dua kelompok metil dan kelompok metoksi menyebabkan
H159/69, yang sangat kuat tetapi terlalu labil secara kimia. Analog lebih lanjut
disintesis di mana substituen di sekitar cincin benzimidazole divariasikan untuk
mendapatkan keseimbangan potensi, stabilitas kimia, dan aksesibilitas sintetik
yang tepat. Akhirnya, omeprazole diidentifikasi sebagai struktur yang memiliki
keseimbangan terbaik dari sifat-sifat ini.
Omeprazole diluncurkan pada tahun 1988 dan menjadi obat dengan
penjualan terbesar di dunia, menghasilkan keuntungan besar bagi pembuatnya.
Misalnya, penjualan di seluruh dunia pada tahun 2000 adalah $6,2 miliar (£3,6
miliar). Paten omeprazole habis di Eropa pada tahun 1999 dan di Amerika
Serikat pada tahun 2001, tetapi pembuatnya (Astra) telah memulai program

3
 untuk menemukan senyawa yang lebih baik. Secara khusus, mereka mencari
senyawa dengan bioavailabilitas yang lebih baik.
(Patrick, 2013)

1.2 Target Sasaran dari Obat

Omeprazole adalah penghambat pompa proton (PPI) yang paling umum
digunakan, kelas obat yang mekanisme aksi terapeutiknya melibatkan
pembentukan ikatan disulfida dengan residu sistein dalam pompa H+K+-
ATPase pada sel sekretori lambung. Hubungan kovalen antara kelompok sulfur
tungga omeprazol dan residu sistein terpilih dari protein pompa menghasilkan
penghambatan sekresi asam di lambung, suatu efek yang memperbaiki refluks
gastroesofageal dan penyakit tukak lambung (Cartee dan Wang, 2020).
Berdasarkan BPOM RI (2015), menyebutkan omeprazole merupakan
kelompok dari obat Penghambat pompa proton. Obat kelompok ini
menghambat sekresi asam lambung dengan cara menghambat sistem enzim
adenosin trifosfatase hidrogen-kalium (pompa proton) dari sel parietal
lambung. Penghambatan pompa proton efektif untuk pengobatan jangka
pendek tukak lambung dan duodenum. Selain itu, penghambat pompa proton
juga digunakan untuk mencegah dan mengobati tukak yang menyertai
penggunaan AINS. Omeprazole efektif untuk pengobatan sindrom Zollinger-
Ellison (untuk kasus yang resisten terhadap pengobatan lainnya).

4
 BAB II
ISI

2.1 Struktur Obat

Gambar 4. Struktur Omeprazole (Drugbank, 2022)

Omeprazole adalah penghambat pompa proton yang digunakan untuk
mengobati kondisi terkait GERD seperti mulas dan hipersekresi asam lambung,
dan meningkatkan penyembuhan kerusakan jaringan dan bisul yang
disebabkan oleh asam lambung dan infeksi H. pylori (Drugbank, 2022).
Omeprazole mengurangi produksi asam lambung dengan cara memblokir
tindakan enzim yang bertanggung jawab untuk produksi asam secara
permanen, yang disebut H+K+-ATPase sebagai pompa proton lambung.
Omeprazole ini membentuk ikatan disulfida yang stabil dengan gugus
sulfhidril dari hidrogen kalium (H+- K+) ATPase yang ditemukan di sel parietal,
sehingga menghambat transpor ion hidrogen (melalui pertukaran dengan ion
kalium) ke dalam lumen lambung dan menekan sekresi asam lambung.
Omeprazole dimetabolisme secara ekstensif oleh sistem enzim sitokrom P450
hati, terutama melalui isozim CYP2C19 dan CYP3A4. Ekskresi urin adalah
rute utama ekskresi metabolit omeprazole (Shah dan Gossman, 2022).

2.2 Struktur Target dari Obat

Saat ini terapi yang digunakan untuk mengobati penyakit yang berhubungan
dengan asam lambung seperti tukak lambung atau penyakit refluks
gastroesofageal adalah dengan mencegah stimulasi sel parietal atau
menghambat langkah terakhir dalam produksi asam. Hal tersebut dicapai
dengan antagonis reseptor histamin H2 dan menargetkan pompa proton

5
lambung yaitu H+K+-ATPase. Inhibitor pompa proton (PPI) seperti omeprazole
menghapus aktivitas enzim dengan mengikat secara kovalen residu C813 dari
lambung H+K+-ATPase untuk meringankan gejala yang timbul. H+K+-ATPase
memediasi pertukaran elektro-netral H+ dan K+ melintasi membran sel parietal
yang menyertai hidrolisis ATP. Karakteristik dari semua ATPase tipe-P,
transpor kation vektorial dicapai dengan perubahan konformasi siklis antara
dua keadaan reaksi utama (E1 dan E2) dan intermediet fosfoenzim yang sesuai
(E1P dan E2P), yang dibentuk oleh auto-fosforilasi reversibel dari aspartat
residu dalam motif 385DKTG invarian. Menurut skema reaksi tipe Post-
Albers, status E1 yang menghadap ke sitoplasma dan E2 yang menghadap ke
luminal menunjukkan afinitas tinggi untuk H+ dan K+ (Abe et al, 2011).

Gambar 5. Struktur H+K+-ATPase (Abe et al, 2011)

6
 H,K-ATPase lambung terdiri dari dua subunit: subunit katalitik α dan
subunit β. Subunit katalitik α terdiri dari 1033-1034 asam amino dengan 10
segmen transmembran di semua spesies. Studi fungsional menunjukkan bahwa
ATP mengkatalisis pertukaran elektroneutral H untuk K, dengan variabel
stoikiometri 2H/2K/ATP pada pH 6.1, yang turun menjadi 1H/1K/ATP karena
pH luminal turun di bawah 3.0. Subunit β terdiri dari 291 asam amino dan
mengandung enam atau tujuh N-linked situs glikosilasi dengan satu segmen
transmembran. H,K-ATPase lambung dibentuk selama biosintesis dalam
retikulum endoplasma dan dikirim ke apikal membran sebagai oligomer
heterodimer. Distribusi keadaan tunak dari subunit H,K-ATPase dalam sel
terpolarisasi tergantung pada keseimbangan antara penyortiran langsung dari
jaringan trans-Golgi, penyortiran asosiatif sekunder dengan protein mitra, dan
perdagangan selektif. Pada subunit β, sekelompok asam amino karboksilat
intramembran, terletak di tengah segmen transmembran TM4, TM5, TM6, dan
TM8, berisi domain pengikat ion dienzim ini, termasuk lisin. Lisin dari H,K-
ATPase mencirikan spesifisitas enzim H,K untuk transpor keluar ion
hidronium. Bentuk fungsional dari H,K-ATPase lambung adalah [αβ]2
oligomer heterodimer. Perubahan besar dalam konformasi dalam domain
sitoplasma mungkin menjelaskan bahwa enzim berfungsi sebagai oligomer di
luar fase heterodimer, seperti yang paling jelas ditunjukkan dengan mengukur
stoikiometri pengikatan ATP, fosforilasi asam-stabil, dan pengikatan antagonis
pompa asam (APAs) atau PPI. Bentuk enzim E1 memungkinkan akses ke
domain pengikat ion dari permukaan. Pengikatan dua bagian ATP, bersama
dengan dua ion magnesium, terjadi di konformasi. Satu menstabilkan orientasi
dari dua fosfat pertama nukleotida, dan yang kedua, di dekat residu aspartil
akseptor, memungkinkan transfer fosfat ke subunit katalitik protein dan
memulai perubahan konformasi dari bentuk E1 ke konformer E1P dengan situs
ion yang mengikat ion hidronium. Proses ini diikuti dengan konversi ke bentuk
E2P, di mana proton dilepaskan ke luar dan K+ mengikat dari permukaan
luminal. ATP memiliki peran ganda dalam siklus transpor H, K-ATPase
lambung. ATP memfosforilasi enzim dan mendorong transisi E2·K→E1+ K+

7
 . Kalium situs oklusi menunjukkan geometri oktahedral terdistorsi, dengan K+
terikat terutama pada M4 helix, dengan ligan disumbangkan oleh oksigen
karbonil tulang punggung V338, A339, dan V341, dan oleh oksigen rantai
samping E820 dan E795 (Shin and Sachs, 2008).

2.3 Interaksi Obat dengan Target

Gambar 6. Mekanisme aksi omeprazole (Whalen et al, 2015)

Omeprazole adalah prodrug dan membutuhkan aktivasi pada pH asam.
Bentuk teraktivasi diserap di usus halus proksimal, berdifusi dari darah ke sel
parietal dan terakumulasi dalam kanalikuli sekretori asam. Sel parietal
memiliki enzim hidrogen-kalium-ATPase spesifik (pompa proton) yang
merupakan jalur akhir yang umum untuk sekresi asam lambung. Omeprazole
berikatan secara kovalen dengan residu sistein dari H+K+-ATPase dan
menonaktifkannya secara ireversibel yang menyebabkan penghambatan
sekresi asam lambung. Efeknya bertahan sampai enzim diregenerasi setelah
penghentian obat (Whalen et al, 2015).
Sekresi asam klorida oleh sel parietal lambung pada akhirnya tergantung
pada fungsi pompa proton (ion hidrogen). Pompa ini adalah H+K+-ATPase,
suatu enzim perentang membran yang menggunakan energi yang dilepaskan
oleh metabolisme ATP untuk memindahkan proton melintasi membran dalam

8
pertukaran ion kalium. H+K+-ATPase terdiri dari dua subunit: subunit α-
111.000 dalton, yang mengkatalisis hidrolisis ATP dan mengangkut ion, dan
subunit β yang lebih kecil, yang fungsinya tidak diketahui. Dalam keadaan
tidak mensekresi, H+K+-ATPase terletak di vesikel di sitoplasma sel. Karena
pembawa tidak mengandung kalium dan membran vesikel tidak permeabel
terhadap ion kalium, pompa tidak aktif. Pada aktivasi sel parietal oleh stimulus
yang sesuai, seperti histamin, H+K+-ATPase mentranslokasi ke membran
plasma kanalikuli sekretori sel parietal. Aspek ekstraseluler H+K+-ATPase
dengan demikian terkena ion kalium, dan karena ada peningkatan terkait
permeabilitas membran terhadap kalium, sel-sel mampu mengeluarkan asam
pada pH sekitar 1,0. Omeprazole telah ditunjukkan pada beberapa spesies
untuk menghambat sekresi asam dengan menghambat H+K+-ATPase (Oates et
al, 1991).
Omeprazole adalah lipofilik, basa lemah dengan pKa 4,0. Omeprazole
diserap di usus dan mencapai sel parietal lambung melalui aliran darah. Pada
pH sekitar 7 omeprazole tidak bermuatan dan dapat melintasi membran sel.
Namun, dalam kanalikuli sekretori dari sel parietal lambung yang mensekresi
secara aktif, di mana obat terpapar pada pH kurang dari 2,0, omeprazole
menjadi terprotonasi. Oleh karena itu berhenti menjadi lipofilik dan terjebak
dan terkonsentrasi. Omeprazole sendiri tidak aktif, tetapi dalam kondisi asam
ia diubah menjadi bentuk aktif, sulfonamida yang bereaksi secara kovalen
dengan gugus sulfhidril residu sistein pada permukaan ekstraseluler subunit
alfa H+K+-ATPase dan menghambat aktivitas enzim. Dimulainya kembali
sekresi asam setelah pemberian omeprazol hampir pasti membutuhkan sintesis
H+K+-ATPase baru kira-kira 18 jam (Oates et al, 1991). Omeprazole memiliki
beberapa karakteristik yaitu: Pertama, omeprazole bersifat lipofilik, yang
artinya mudah menembus membran sel. Kedua, yaitu adalah basa lemah yang
berarti bahwa ia terkonsentrasi di kompartemen asam. Ketiga, sangat tidak
stabil dalam larutan asam. Waktu paruh omeprazole pada pH 1 adalah 2 menit,
sedangkan pada pH 7,4 itu 20 jam. Jadi, omeprazole adalah prodrug yang
terakumulasi dalam ruang asam sel target, di mana ia diubah menjadi inhibitor

9
aktif. Sedangkan waktu paruh omeprazole dalam darah plasma agak pendek,
yaitu 1-2 jam pada manusia waktu paruh kompleks penghambatan jauh lebih
lama. Pada standar durasi aksi pada manusia, waktu paruh di lokasi aksi
diperkirakan adalah 24 jam. Disosiasi kompleks enzim-inhibitor mungkin
merupakan hasil dari efek endogen glutathione yang menyebabkan reaktivasi
enzim dan pelepasan omeprazole sulfida (Olbe et al, 2003).

Mekanisme proton-pump inhibitor omeprazole

(Olbe et al, 2003)
Di dalam tubuh, omeprazole hanya mengikat H+K+-ATPase di mukosa
lambung dan tidak di pada bagian lainnya di dalam tubuh. Namun, omeprazole
sendiri bukanlah inhibitor aktif dari H+K+-ATPase. Transformasi omeprazol
dalam asam diperlukan untuk menghambat H+K+-ATPase, sedangkan pada
omeprazole utuh tidak terjadi mekanisme penghambatan. H+K+-ATPase yang
terisolasi diblokir oleh omeprazole hanya setelah pretreatment omeprazole

10
dengan asam, dan netralisasi kanalikuli sekretori asam kelenjar lambung
terisolasi dan persiapan sel parietal dengan buffer permeabel, yang
menghalangi katalis asam transformasi omeprazole, mencegah penghambatan
sekresi asam. Selanjutnya, terjadi blokade sekresi asam menggunakan H2 -
antagonis reseptor sebelum pemberian omeprazol menurunkan penghambatan
aksi omeprazole. Sulfenamida yang terbentuk dari omeprazole dapat dianggap
sebagai inhibitor aktif, yang berikatan secara kovalen dengan residu sistein
(khususnya, Cys 813) dari H+K+-ATPase (Olbe et al, 2003).
Asam lambung disekresikan oleh sel parietal lambung sebagai respons
terhadap rangsangan seperti: kehadiran makanan di lambung atau usus dan
rasa, bau, penglihatan atau pikiran makanan. Rangsangan semacam itu
menghasilkan aktivasi reseptor histamin, asetilkolin atau gastrin (H2, reseptor
M3 dan CCK2, masing-masing) terletak di membran basolateral sel parietal,
yang memulai jalur transduksi sinyal yang menyatu pada aktivasi H+K+-
ATPase — langkah terakhir dari sekresi asam. Penghambatan pompa proton
ini memiliki keuntungan bahwa ia akan mengurangi sekresi asam terlepas dari
bagaimana sekresinya dirangsang, berbeda dengan pendekatan farmakologis
lainnya untuk regulasi sekresi asam; misalnya penghambatan asam Sekresi
oleh antagonis reseptor H2 dapat diatasi dengan stimulasi sekresi asam yang
diinduksi makanan melalui gastrin atau asetilkolin reseptor (Olbe et al, 2003).
Penghambat pompa proton seperti omeprazole adalah obat yang diubah
menjadi bentuk aktifnya dalam suasana asam lingkungan. Omeprazole adalah
basa lemah, dan secara khusus terkonsentrasi di kanalikuli sekretori asam sel
parietal, di mana ia diaktifkan oleh proses katalis proton untuk menghasilkan
sulfenamida. Sulfenamida berinteraksi secara kovalen dengan kelompok
sulfhidril residu sistein dalam domain ekstraseluler dari H+K+-ATPase —
khususnya Cys 813 — sehingga menghambat aktivitasnya. Konsentrasi
spesifik penghambat pompa proton seperti omeprazole dalam kanalikuli
sekretori sel parietal tercermin dalam profil efek samping yang menguntungkan
mereka (Olbe et al, 2003).

11
2.4 Analisis Hubungan Kualitatif Struktur dan Aktivitas
PPI (proton pump inhibitor) merupakan golongan obat yang digunakan
untuk menghambat pengeluaran asam lambung. Senyawa PPI bekerja dengan
membentuk ikatan kovalen dalam sistem enzim H+K+-ATPase yang ada di
dalam sel parietal lambung. Omeprazole adalah suatu obat yang dapat
mengatasi masalah perut yang diakibatkan oleh sekresi asam lambung.
Mekanisme kerja Omeprazole adalah penghambat pompa proton selektif dan
bersifat tidak terbalikkan (irreversible). Obat ini menekan sekresi asam
lambung oleh penghambatan spesifik pompa proton H+K+-ATPase yang
ditemukan pada permukaan sekresi sel parietal lambung karena sistem enzim
ini dianggap sebagai asam (proton atau H+) memompa ke dalam mukosa
lambung, omeprazole menghambat langkah terakhir dari produksi asam
(Drugbank, 2022). Obat omeprazole cepat menghilang dalam darah setelah
diserap walaupun efek penghambatan sekresi asam yang berlangsung lebih
lama. Pada penghambatan sekresi asam lambung ini diperlukan untuk
menurunkan radang yang terjadi pada lambung untuk proses penyembuhan
pada ulkus yang terjadi di lambung. Omeprazole juga dapat merangsang
sekresi asam terlepas dari stimulus dan menghambat basal. Efek penghambatan
omeprazole dalam waktu 1 jam setelah pemberian oral. Efek maksimal pada 2
jam. Lalu durasi lama kerja obat dapat mencapai 72 jam. Setelah
pemberhentian obat ini, aktivitas sekresi asam lambung akan kembali normal
dalam waktu 3–5 hari. Efek obat omeprazole dalam menghambat sekresi asam
lambung akan mencapai stabil setelah 4 hari pemberian dosis harian berulang
(Rusli, 2018).

12
 BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Omeprazole merupakan obat golongan proton pump inhibitor (PPI) yang
bekerja untuk menghambat sekresi asam pada sel parietal lambung.
Omeprazole mengurangi produksi asam lambung dengan cara memblokir
tindakan enzim yang bertanggung jawab untuk produksi asam secara
permanen, yang disebut H+K+-ATPase sebagai pompa proton lambung. Asam
lambung disekresikan oleh sel parietal lambung sebagai respons terhadap
rangsangan yang kemudian menyebabkan aktivasi reseptor histamin,
asetilkolin atau gastrin lalu memulai jalur transduksi sinyal yang menyatu pada
aktivasi H+K+-ATPase yang merupakan langkah terakhir dari sekresi asam.
Omeprazole adalah prodrug dan membutuhkan aktivasi pada pH asam. Bentuk
teraktivasi omeprazole diserap di usus halus proksimal, berdifusi dari darah ke
sel parietal dan terakumulasi dalam kanalikuli sekretori asam. Dalam
kanalikuli sekretori dari sel parietal lambung yang mensekresi secara aktif, di
mana obat terpapar pada pH kurang dari 2,0, omeprazole menjadi terprotonasi.
Omeprazole berikatan secara kovalen dengan residu sistein dari H+K+-ATPase
dan menonaktifkannya secara ireversibel yang menyebabkan penghambatan
sekresi asam lambung. Efeknya bertahan sampai enzim diregenerasi setelah
penghentian obat.

13
 DAFTAR PUSTAKA

Abe, K., Tani, K., Fujiyoshi, Y., 2011. Conformational Rearrangement of Gastric
H+K+-ATPase Induced by an Acid Suppressant. Nature Communications, 1-
7.
BPOM RI, 2015. Penghambat Pompa Proton, https://pionas.pom.go.id/ioni/bab-1-
sistem-saluran-cerna-0/13-antitukak/134-penghambat-pompa-proton,
diakses tanggal 7 April 2022.
Cartee, N. M. P., Wang, M. M., 2020. Binding of Omeprazole to Protein Targets
Identified by Monoclonal Antibodies. PLoS ONE, 15(9), 1-15.
Drugbank, 2022. Omeprazole, https://go.drugbank.com/drugs/DB00338, diakses
tanggal 7 April 2022.
Oates, J.A., Wood, A. J. J., Maton, P. N., 1991. Omeprazole. New England Journal
of Medicine, 324(14), 965-975.
Olbe, L., Carlsson, E., Lindberg, P., 2003. A Proton-pump Inhibitor Expedition:
The Case Histories of Omeprazole and Esomeprazole. Nature Reviews Drug
Discovery, 2(2), 132-139.
Patrick, G.L., 2013. An Introduction to Medicinal Chemistry, Fifth Edition. Oxford
University Press, United Kingdom, pp. 680-684.
Rusli., 2018. Farmasi Klinik. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta,
pp. 69-71.
Shah, N., Grossman, W., 2022. Omeprazole.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539786/, diakses tanggal 28 Maret
2022.
Shin, J. M., Sachs, G., 2008. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr
Gastroenterol Rep., 10(6), 528-534.
Whalen, K., Finkel, R., Panavelil, T.A., 2015. Lippincott’s Illustrated reviews
Pharmacology, 6th edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp.
403-405.

14