SYARAT OBAT BISA BERKHASIAT

(p.o.)

● Larut dalam pelarut non polar dan polar

● Survive : ■ pada pH 1,5 – 8,0
■ saat “cross membranes”
■ dari metabolisme di hati
● Terhindar dari :
■ transpor aktif ke empedu
■ diekskresi oleh ginjal
■ partisi ketempat yang tidak
diinginkan,
misal : “brain, foetus”
1
 FAKTOR-FAKTOR YANG 1
MENGURANGI AKTIFITAS BIOLOGIS
OBAT

PROSES DASAR ILMU : MODEL KIMIA

BIOLOGIS KIMIA FISIK FISIK

● Peruraian ● Erg. ● Kelarutan

dalam buffer,
obat dalam Peruraian; asam atau
cairan GIT lipofilitas ; basa
bentuk kristal

● Penyerapan di ● Laju difusi, ● Log P, luas

koefisien permukaan , 2
usus kecil partisi jumlah ikatan
 FAKTOR-FAKTOR YANG 2
MENGURANGI AKTIFITAS BIOLOGIS
OBAT

PROSES DASAR ILMU : MODEL KIMIA

BIOLOGIS KIMIA FISIK FISIK
KERJA OBAT

● Pengikatan ● Afinitas ● Ikatan dengan

protein
oleh protein ikatan protein plasma, log P
darah darah misal :
albumin

● Distribusi ● Afinitas ● Log P, asam

ikatan pada atau basa
senyawa membran sel
3
LINGKUP KAJIAN OBAT
STRUKTUR – KELARUTAN – AKT. BIOLOGIS

● proses terjadinya aktivitas biologis

● korelasi antara struktur obat dengan

struktur pelarut biologis dalam
proses
pelarutan obat

● pengaruh muatan pada struktur

pelarut
dalam proses pelarutan obat
4
HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR
PELARUT DIKAITKAN MUATAN

● klasifikasi pelarut : polar dan non polar

● faktor yang berpengaruh : muatan yang

terikat

● “mapping” muatan struktur pelarut

● “mapping” muatan struktur obat

● MUATAN pada sruktur mempengaruhi :

■ besar atau kecilnya klrt dalam
membran 5
TELAAH TERJADINYA
AKTIVITAS BIOLOGIS

● Obat harus sampai ke Reseptor

● Syarat yang diperlukan  obat larut membran
■ Profil membran biologis :
□ lipid bilayer
□ model membran aritifisial : oktanol /
air
□ like dissolve like
● Terjadi interaksi Obat-Reseptor
● Aktivitas timbul bila :
■ kadar obat di Reseptor  cukup
6
TELAAH STRUKTUR OBAT
DIKAITKAN KELARUTAN

● pemetaan struktur obat :

■ ada gugus fungsi

● polaritas gugus fungsi dalam struktur obat :

■ tidak sama satu dengan lainnya
■ gugus fungsi hidrofil
□ akan meningkatkan sifat lipofobik
■ gugus fungsi lipofil
□ akan meningkatkan sifat hidrofobik
7
TELAAH STRUKTUR
PELARUT DIKAITKAN
MUATAN

● Macam pelarut :
■ polar
■ non polar
● Derajat polaritas antar pelarut  tidak sama

● Kadar dan atau jumlah pelarut :

■ mempengaruhi kelarutan obat
● Kelarutan obat :
■ dalam pelarut polar, besar  akt. < 8
 KARAKTER SENYAWA OBAT TERKAIT
KELARUTAN DALAM SISTEM BIOLOGIS

● Obat harus memiliki keseimbangan kelarutan

dalam pelarut polar dan non polar

● untuk bisa sampai ke reseptor, maka :

■ obat dalam sistem biologis,
■ perlu mobilitas melalui media cair
yang polar dan non polar
■ Contoh polar : plasma, cairan ekstra sel,
sitoplasma
■ Contoh non polar : membran biologis 9
 KELARUTAN SENYAWA OBAT

More lipophilic More hydrophilic

OMAs OMAs
Equally soluble
OMAs

Lipophilic Hydrophilic

OM As = Organic Medicinal Agent

10
CARA PREDIKSI KELARUTAN OBAT
(1)

● Kelarutan relatif obat adalah jumlah

kontribusi
dari setiap gugus dan substituen pada
pada kelarutan secara menyeluruh

● Kelarutan merupakan
■ “fungsi” keberadaan gugus lipofilik dan

■ hidrofilik dalam struktur obat yang dapat

dijadikan patokan adanya interaksi
dengan
pelarut non polar dan polar 11
CARA PREDIKSI KELARUTAN OBAT
(2)

● Contoh : koefisien partisi (P)

● P merupakan :
■ rasio kelarutan obat
■ dalam pelarut non polar

■ dengan kelarutannya dalam pelarut

polar

12
 CARA PREDIKSI KELARUTAN
KLORAMFENIKOL

Lipophilic Hydrophilic
Hydrophilic Lipophilic

OH O
O2N CH CH NH C CHCl2
CH2OH

Chloramphenicol

Hydrophilic

● Oksigen dan nitrogen dalam gugus fungsi

□ meningkatkan kelarutan dalam air.

● Rantai HK tidak terionkan dan cincin

aromatik
13
 SIFAT GUGUS

Kuat –– OSO2ONa –– COONa

Hidrofili Sedang –– OH –– NH2

–– S –– COOH
k

Ikatan
– C  CH –– CH =
tak jenuh
CH2
H.K. alifatik  alkil
Lipofili
H.K. polisiklik  aril
 FITUR STRUKTURAL YANG
MENGURANGI LIPOPHILICITY (NILAI - π )

● Kelompok fungsional yang polar

■ mengandung O, N, S
● Kelompok yang terionisasi pada
pH fisiologis (anion, kation) :
▬ OH ▬ OCH3

▬ NH2 ▬ N(CH3)2

▬ COOH ▬ CONH2
15
RANCANGAN OBAT DIDASARKAN
PADA KELARUTAN DALAM
MEMBRAN

 Senyawa induk, aktivitas bilogisnya :

■ kecil atau
■ kurang kuat

 Upaya untuk meningkatkan aktivitas :

■ kelarutannya ditingkatkan,
■ melalui penambahan gugus lipofil
■ dihasilkan “senyawa baru”
 HUBUNGAN ANTARA SUBSTITUSI GUGUS
DENGAN LIPOFILITAS DAN KELARUTAN

Substitusi , sesuai Substitusi, tak sesuai dengan

dengan kaidah kaidah / perkecualian

 Lipofil  lipofilitas O Sifat khas  halogen

>> (J, Br, Cl dan F)
 Hidrofillipofilitas O
<<

Efek Elektronegativitas >>

Substitusi Subst. alifatik

pada cincin sifat
aromatik   J, Br, Cl  lipofil
 18

DECREASING REACTIVITY
INCREASING DENSITY
HALOGEN

INCREASING MOLECULAR SIZE

● Padatan
● Cairan
● Gas
BENTUK

● Gas

Br
Cl
F

I
 KELARUTAN SENYAWA
HOMOLOG
DIKAITKAN DENGAN ABSORPSI
OBAT

● Proses absorpsi tergantung

pada :
■ Kelarutan di membran biologis
■ Besar derajat absorbsi

● Intensitas akt. Biologis :

■ tergantung [ O ] di R
19
HUBUNGAN KONSEP OVERTON 1
DENGAN KELARUTAN SENYAWA

 Menggambarkan :
■ Mudah atau tidaknya suatu senyawa
obat
■ menembus membran biologis.

 Senyawa non polar  mudah larut lemak,

 Koefisien Partisi (P) :

■ perbandingan besarnya kelarutan
senyawa
■ dalam pelarut lemak dibanding dalam air
20
HUBUNGAN KONSEP OVERTON 2
DENGAN KELARUTAN SENYAWA

 Koefisien Partisi (P L/A ):

■ Pelarut lemak vs air
■ Model pelarut : oktanol/air

 Nilai P berbagai Obat :

■ tidak sama
■ rentang 0 – 100
■ Nilai P >>  mudah larut,
■ Nilai P <<  sukar larut
■ Sifat penembusan  difusi pasif 21
 ALASAN OKTANOL DIPAKAI SEBAGAI
FASE LIPID

● ada bagian polar dan non polar

● diidentikan seperti fosfolipid membran
biologis
● Po/w :
■ cukup mudah untuk mengukur
■ sering berkorelasi baik dengan
banyak sifat biologis
● Dapat diprediksi cukup akurat
dengan model komputasi 22
VISUALISASI FOSFOLIPIDA MEMBRAN

23
P CHCl3/H2O
100
Heksetal

Sekobarbital

50
Pentobarbital

Siklobarbital
Butetal
10 Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
% obat yang diabsorpsi

HUB. P L/A vs ABS. BENTUK TAK TERIONISASI

OBAT TURUNAN BARBITURAT
 HOMOLOG TIDAK TERDISOSIASI VS AKT. BIOL.

PEMBEDA PANJANG RANTAI ∞ SIFAT FISIK

● Σ & Panj. atom C Sair & P L/A ∞ Akt. Biol.

● Rantai samping
C  atom C  1--7  atom C > 7
● Bag. non polar
● Sifat fisik : PL/A ; ● Akt. <<, alasan :
kentalan & teg. - Σ  C >>, Sair <
muka >>; Sair - S cairan luar sel <<
< - Transpor O ke R
● Akt.biol. > ad <
max.

CONTOH SENYAWA TAK TERDISOSIASI :

Kelompok 1 turunan  homolog

● n-alkohol, alkilresorsinol; alkilfenol , alkilkresol