Hubungan Kuantitatif

Struktur-Aktivitas
Oleh:

Siswandono

Departemen Kimia Farmasi FF Unair

Crum, Brown dan Fraser (1869) aktivitas biologis
alkaloida alam (striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan
nikotin) menurun atau hilang bila direaksikan dengan
metil iodida efek biologis suatu senyawa merupakan
fungsi dari struktur kimia.
Overton (1897) dan Meyer (1899) efek narkosis senyawa-
senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi
berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Ferguson (1939) aktivitas bakterisid turunan fenol mem-
punyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.
Hansch dkk (1963) menghubungkan struktur kimia dan
aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika
kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
Setelah itu HKSA suatu seri molekul, mulai berkembang
secara intensif. Hubungan yang baik digunakan untuk
menunjang model interaksi obat-reseptor.
 Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
bagian penting bidang ilmu Kimia Medisinal dalam
usaha mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d. kenyamanan yang lebih besar,
e. lebih ekonomis faktor coba-coba ditekan sekecil
mungkin jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Model Pendekatan HKSA

1. Model de novo Free-Wilson
2. Model LFER Hansch
Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas gugus

substituen terhadap aktivitas senyawa induk :
Log 1/C = S S + m
Log 1/C = logaritma aktivitas biologis
S S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa
induk
m = aktivitas biologis senyawa induk.

Pada substitusi bermacam-macam gugus di daerah/zona

yang berbeda dari struktur senyawa induk :
Log 1/C = S An.Bn + m
S An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona
terhadap aktivitas senyawa induk.
Contoh model de novo Free-Wilson HKSA turunan
6-deoksitetrasiklin terhadap Staphylococcus aureus
X R N(CH3)2
OH

Struktur umum :
Y CONH2
OH
OH O OH O

No. se- R X Y
nyawa Log 1/C
H CH3 NO2 Cl Br NO2 NH2 NHCOCH3

1. + + + 60
2. + + + 21
3. + + + 15
4. + + + 525
5. + + + 320
6. + + + 275
7. + + + 160
8. + + + 15
9. + + + 140
10. + + + 75
Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + m
(R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus-gugus
yang terdapat pada posisi R, X dan Y.

1. (H)R + (NO2)X + (NO2)Y + m = 60

2. (H)R + (Cl)X + (NO2)Y + m = 21
3. (H)R + (Br)X + (NO2)Y + m = 15
4. (H)R + (Cl)X + (NH2)Y + m = 525
5. (H)R + (Br)X + (NH2)Y + m = 320
6. (H)R + (NO2)X + (NH2)Y + m = 275
7. (CH3)R + (NO2)X + (NH2)Y + m = 160
8. (CH3)R + (NO2)X + (NHCOCH3)Y + m = 15
9. (CH3)R + (Br)X + (NH2)Y + m = 140
10. (CH3)R + (Br)X + (NHCOCH3)Y + m = 75
Sumbangan aktivitas substituen-substituen
terhadap aktivitas 6-deoksitetrasiklin dihitung
menggunakan komputer Program QSAR :

No. Posisi Substituen Sumbangan

Substituen Aktivitas
1 R H 75
2 R CH3 -113
3 X Cl 84
4 X Br -16
5 X NO2 -26
6 Y NH2 123
7 Y NHCOCH3 18
8 Y NO2 -218
9 Aktivitas senyawa induk (m) 161
Model de novo ini kurang berkembang karena:
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat
tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan
yang benar.

Keuntungan :
1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa, dan uji aktivitas lebih lambat dibanding
dengan sintesis turunan senyawa.
 DASAR HKSA MODEL HANSCH
Sebelum menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus
melalui proses-proses sbb. :
1. Proses perjalanan acak (random walk), yaitu mulai saat
obat diberikan, kemudian menembus beberapa membran
biologis hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini
berhubungan dengan koefisien partisi (P = sifat lipofilik), yang
dinyatakan secara matematik sebagai f (P).
2. Pengikatan obat pada tempat reseptor, dinyatakan secara
matematik sebagai kx. Proses ini tergantung pada :
ukuran molekul obat (sifat sterik), termasuk stereokimia
gugus/substituen.
densitas elektron gugus/substituen (sifat elektronik) yang terikat.
Karena aktivitas biologis (A) tergantung pada dosis obat (C),
maka hal-hal di atas dihubungkan melalui persamaan sbb. :
A = f (P) kx C
 Model pendekatan HKSA Hansch
Pendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier :

log 1/C = a S p + b S s + c S Es + d
C = kadar untuk respons biologis baku.
S p, S s dan S Es = sumbangan sifat-sifat lipofilik (p), elektronik (s) dan sterik
(Es) dari gugus terhadap sifat senyawa induk yang dapat mempengaruhi
aktivitas biologis.
a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan analisis
regresi linier.
Log P optimal (Log Po)

Pengaruh lipofilitas (log P) kurva A

parabolik (non linier)

Log 1/C = -a (log P)2 + b log P + c

Log P

log 1/C = -a (S p)2 + b S p + c S s + d S Es + e

 Parameter Sifat Kimia Fisika
dalam HKSA Model Hansch
1. Parameter hidrofobik
a. Koefisien partisi (P)
tetapan kesetimbangan senyawa dalam pelarut non polar/polar, yang secara
logaritma berhubungan dengan energi bebas.
Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar)
P = Co/Cw kloroform, CCl4, benzen, 1-oktanol
Cw = kadar obat dalam air (pelarut polar)
air didapar pH 7,4.

Logaritma koefisien partisi (log P) : parameter hidrofobik yang karakteristik

dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu senyawa induk.

log P = log Co - log Cw

Untuk senyawa terionisasi, ada pengaruh derajat ionisasi ()

P = Co/Cw (1 - )
 b. Tetapan substituen p Hansch-Fujita

Dasar persamaan Hammet

r sX = log ( KSX/KSH )

pX = log ( PSX/PSH ) = 1

pX = log PSX - log PSH

pX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa induk

dalam sistem pelarut 1-oktanol/air.
PSX = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang tersubstitusi
gugus X.
PSH = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk.
p (+) substituen dapat meningkatkan kelarutan senyawa
induk dalam pelarut non polar (oktanol), relatif terhadap H.
p (-) substituen dapat meningkatkan kelarutan senyawa
induk dalam pelarut polar (air), relatif terhadap H.

Hubungan nilai log P senyawa dengan p gugus-gugus :

m
log P = S p
l
Bila atom H gugus CH3 diganti F (CH3 CF3), sifat
lipofilik nilai p CF3 > p CH3
Nilai-nilai p dari SCF3 > SCH3, OCF3 > OCH3 dan
SO2CF3 > SO2CH3.
c. Tetapan fragmentasi f
Perhitungan log P teoritis dengan pendekatan model Hansch mempunyai
kelemahan, contoh nilai p atom H = 0,0, sehingga nilai p dari CH3, CH2
dan CH adalah sama, juga nilai p dari C6H5, C6H4, C6H3, dan C6H2.
Nys dan Rekker memperkenalkan parameter fragmentasi hidrofobik (f)
dari gugus/atom dalam mol. yang digunakan menghitung nilai log P.
n a = jumlah fragmen atau gugus
log P = S an fn f = tetapan fragmentasi
1
Nilai f mempunyai hubungan linier dengan nilai p
pX = fX - fH pX = fX - 0,20

Nilai f mempunyai hubungan linier dengan log P

n
log P = S an fn + c
1
c = tetapan yang besarnya sama dengan nilai intersep, yang disebabkan
kesalahan relatif dalam melakukan percobaan. Nilai c ideal = 0.
Rekker dan Mannhold, menyempurnakan nilai f yang dibuat oleh
Nys-Rekker untuk memperbaiki kesalahan perhitungan log P.
Perhitungan nilai log P senyawa dengan struktur molekul kompleks,
perlu diperhatikan efek dekatan karena pengaruh pemisahan
gugus-gugus elektronegatif, konjugasi, kondensasi aromatik, dan
ikatan H dikoreksi dgn tetapan ajaib (magic constant = cM = 0,219)

log P = S f + S kn . cM

kn : kelipatan cM yang terkait dengan struktur senyawa.

Tetapan hidrofobik p Hansch dan f Rekker-Mannhold, dapat digunakan

untuk menghitung nilai log P senyawa dan sebagai parameter
hidrofobik untuk HKSA turunan obat.
Tetapan p Hansch lebih baik digunakan bila perubahan struktur
senyawa induk hanya terjadi pada satu gugus, sedang untuk
perubahan struktur yang lebih kompleks digunakan perhitungan
tetapan f Rekker-Mannhold.
d. Tetapan kromatografi Rm
Bila senyawa sangat mudah/sukar larut dalam pelarut yang digunakan
penentuan nilai log P percobaan mengalami kesulitan (nilai log P terbatas dari 4
sampai +6). Untuk mengatasinya Boyce dan Milborrow, memperkenalkan
parameter kromatografi Rm (retention modified), sbb. :
Rm = log { (1/Rf ) - 1 }
Jarak yang ditempuh oleh zat
Rf =
Jarak yang ditempuh oleh eluen

Nilai Rf didapat dengan metode Reversed Phase Thin Layer Chromatography

(RPTLC), berdasarkan prinsip kromatografi partisi.
Fasa diam : silika gel atau kiesel gel yang diimpregnasi dengan pelarut non polar,
seperti oktanol, parafin cair atau minyak silikon,
Fasa gerak : air atau campuran pelarut yang bersifat polar, contoh: campuran air
yang didapar pada pH 7,4 dengan metanol atau aseton.
Hubungan nilai Rm dengan log P :
Log P = a Rm + b a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem RPTLC.
Rm = Rm (RX) - Rm (RH)
Hubungan nilai Rm dengan nilai p dari substituen sbb:
Rm = a p + b
 2. Parameter elektronik
a. Tetapan elektronik s Hammett

r sX = log ( KSX/KSH )
r = tetapan ionisasi, untuk asam benzoat dalam air nilai r = 1 (pada 25o C)
sX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk
KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubstitusi dengan gugus X
KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk.

Nilai s gugus X dapat ditetapkan dengan mengukur nilai pKa

(derajat disosiasi) asam senyawa tersubstitusi (pKaSX), dan
mengurangkannya dengan pKa senyawa induk (pKaSH ) sbb:

sX = pKaSX - pKaSH
s (+) berarti substituen bersifat penarik elektron
s (-) berarti substituen bersifat pendorong elektron.
b. Tetapan si Charton
Charton memberikan koreksi terhadap tetapan s Hammett karena ada
perbedaan pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta
(para > meta) cincin aromatik. Sumbangan efek induksi (si) adalah sbb. :

si = 1/2 ( 3 sp - sm )
si = tetapan induksi substituen
sp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para
sm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta.

c. Tetapan s* Taft
Taft (1956), memperkenalkan tetapan elektronik s* untuk senyawa alifatik
berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubstitusi X-COOCH3 (KSX) dan ester
induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana asam (a) dan basa (b), sbb. :

s* = 1/2,48 [ log (KSX/KSCH3)b - log (KSX/KSCH3)a ]

KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3
KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3
a,b = suasana hidrolisis, a (asam) atau b (basa)
2,48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan Hammett.

Tetapan substituen Taft menggunakan metil sebagai gugus baku dan nilai tetapan
= nol.
d. Tetapan F dan R Swain-Lupton
Swain dan Lupton memberikan tetapan parameter elektronik F
dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan
resonansi dari substituen-substituen pada senyawa aromatik.
F = efek induksi bidang
s = aF + bR R = efek resonansi
a dan b = tetapan.

e. Tetapan elektronik lain-lain :

1. Tetapan reaksi, contoh : pKa (tetapan disosiasi), K (tetapan
reaksi) dan t1/2 (waktu paro biologis).
2. Sifat organik fisik, contoh : E (potensial redoks), (spektra
infra-merah) dan d ppm (spektra NMR).
3. Total energi elektron dalam molekul, contoh : Etot, EHOMO dan
ELEMO.
Parameter sterik
A. Parameter meruah (bulk)
1. BM
2. MR (Molar refraction)
3. [P] (Parachor)
B. Parameter sterik (true)
1. Es Tafs
2. Esc Hancock
3. Vw dan rw van der Waals
4. U Charton
5. Tetapan Sterimol Verloop.
 Tetapan Es Tafs
Taft memperkenalkan tetapan sterik Es berdasarkan fakta
bahwa hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh
faktor sterik dari gugus-gugus.
Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis yang
dikatalisis oleh asam, pada kondisi pelarut, suhu dan
keasaman sama, dari ester X-COOCH3 dibandingkan dengan
metilasetat (H3C-COOCH3), sbb.:

Es = log ( KSX/KSCH3 )a

KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3

KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3
a = suasana hidrolisis asam.
Es gugus metil = 0,0.
 SIMBOL PARAMETER KETERANGAN
PARAMETER HIDROFOBIK

2 Logaritma koefisien partisi

Log P, (log P) log P = S p
p, p 2 Tetapan substituen hidrofobik Hansch-Fujita p X = log PSX - log PSH
f Tetapan fragmentasi Rekker-Mannhold log P = S f
Tetapan fragmentasi Hansch-Leo
Rm Parameter kromatografi Rm = log { (1/R f ) - 1 }
Rm Parameter kromatografi substituen Rm = Rm (RX) - Rm (RH)
d , log d Parameter kelarutan
log Sw Logaritma kelarutan dalam air
PARAMETER ELEKTRONIK
A. Parameter percobaan
pKa Negatif logaritma tetapan ionisasi
pKa Perubahan negatif logaritma tetapan ionisasi
log K senyawa tersubstitusi dan
Tetapan keseimbangan senyawa induk
reaksi Tetapan reaksi
t1/2 Parameter reaksi
I Potensial ionisasi
PE Polarisabilitas molar elektronik
Polarisabilitas elektronik
m Dipol momen elektrik Sifat organik fisik
ppm Pergeseran kimia spektra NMR
Pergeseran kimia spektra IR
E Potensial redoks
B. Parameter semi teoritis
s, s s X = pKaSX - pKaSH
2 Tetapan elektronik Hammett
sm Efek elektronik substituen pada posisi meta
terhadap rantai samping
sp Efek elektronik substituen pada posisi para
sI terhadap rantai samping
Tetapan induktif alifatik Taft s i = 1/2 ( 3 s p - s m )
s* Tetapan substituen polar Taft s
*
= 2,51 s i
F Tetapan induktif field s = aF + bR
R Tetapan resonansi
ER Tetapan reaksi homolitik
C. Parameter teori orbital molekul
Etot Total energi elektron dalam molekul Energi minimum konformasi
molekul
EHO MO Kemampuan donor elektron total molekul Total energi elektron mol.
ELEMO Kemampuan aseptor elektron total molekul
e Kerapatan muatan atom
q Muatan elektronik atom
Sr N Superdelokalisabilitas nukleofilik Kerapatan elektron
Sr E Superdelokalisabilitas elektrofilik dan energi atom
R Superdelokalisabilitas radikal bebas
Sr
c Koefisien orbital atom
 PARAMETER STERIK
A. Parameter meruah (bulk )
MW Berat molekul
MV Volume molar
MR Refraksi molar MR = (n2 - 1) x BM / (n2 - 2) x d
1/4
P Parakor [P] = BM x (g ) / (D-d)
VW Volume van der Waals

B. Parameter sterik (true )

Es Parameter sterik Taft Es = log ( K SX/KSCH3 )a
c Parameter sterik terkoreksi Hancocks c
Es Es = Es - 0,306 ( n - 3 )
R Jarak antar atom
rav Jari-jari van der Waals rav = 1/2 [ rv(min) + rv(maks) ]
U Tetapan sterik Charton U = rv(min) - 1,20
L Panjang substituen (panjang aksis ikatan Tetapan sterimol
antara substituen dengan molekul induk)
B1 Lebar minimal substituen
B2 B3 B4 Lebar tambahan
B5 Lebar maksimal substituen
Statistik dalam HKSA
a. Regresi Linier

Y = aX + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi

Y = aX1 + bX2 + c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3.
b. Regresi Non Linier
Y = a(X)2 + bX + c
Y = - a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter :
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + d
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e

Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan dengan

menggunakan Program Komputer :
QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB
/ STATISTIKA, dll.
 Contoh HKSA Model Hansch
1) Hubungan linier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a log P + b
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b n r s

Penghambatan S. aureus ROH 0,67 0,07 9 0,964 0,112

Koefisien fenol, S. typhosa ROH 1,02 -1,54 15 0,996 0,090
Narkosis, tad poles ROH 1,28 0,59 7 0,999 0,055
Koefisien fenol, S. aureus 4-Alkilresorsinol 0,91 -1,10 8 0,952 0,409
Hipnosis, tikus Arilalkilurea 0,55 2,42 23 0,943 0,116
2) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = -a (log P)2 + b log P + c
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b c n r s

Koefisien fenol, S. aureus Ester 4-OH asam benzoat -0,17 1,78 -2,20 8 0,997 0,066
Koefisien fenol, S. typhosa 4-Alkilresorsinol -0,20 1,77 -1,87 10 0,982 0,180
Lokalisasi dalam otak tikus Asam benzenboronat -0,53 2,47 -1,05 14 0,915 0,214
Hipnosis, tikus, MED Barbiturat -0,55 1,80 2,10 15 0,855 0,124
Hipnosis, kelinci, MED Tiobarbiturat -0,33 2,22 0,60 10 0,958 0,101

3) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan p dan s

log 1/C = -a (p ) + b p + c s + d
2

Sistem Biologis Tipe Senyawa a b c d n r s

Penghambatan S. aureus Kloramfenikol -0,54 0,48 2,13 0,22 9 0,945 0,264

Penghambatan E. coli Kloramfenikol -0,68 0,31 1,36 0,79 10 0,818 0,555
 HSA Turunan Kloramfenikol
OH O
Struktur umum: R CH CH NH C CHCl2
CH2OH

No. R s p Log A Log A

(pengamatan) (perhitungan)

1 -NO2 0,71 0,06 2,00 1,77

2 -CN 0,68 -0,31 1,40 1,47
3 -SO2CH3 0,65 -0,47 1,04 1,27
4 -CO2CH3 0,32 -0,04 1,00 0,89
5 -Cl 0,37 0,70 1,00 1,08
6 -NN-C6H5 0,58 1,72 0,78 0,69
7 -OCH3 0,12 -0,04 0,74 0,46
8 -NHCO-C6H5 0,22 0,72 0,40 0,76
9 -NHCOCH3 0,10 -0,79 -0,30 -0,28
 Perhitungan analisis regresi non linier persamaan
terbaik sbb:
Log A = - 0,54 (p)2 + 0,48 p + 2,13 s + 0,22
( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 )
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik bermakna antara sifat elektronik (s)
dan lipofilik (p) dari gugus R turunan kloramfenikol dengan
aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus
pengaruh sifat elektronik > lipofilik.
2. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus optimal.
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru
dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R
bersifat penarik elektron kuat atau nilai s (+) relatif besar, dan
mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai p (+) relatif rendah.
 HSA Obat Penekan Sistem Saraf Pusat
Hansch dkk. efek penekan SSP ideal dicapai bila senyawa
mempunyai nilai P oktanol-air = 100/1 atau nilai log P = 2.
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :
1. Bagian molekul non ionik sangat polar, dengan nilai p (-) besar.
2. Gugus hidrokarbon/hidrokarbon terhalogenasi, bersifat non polar,
dengan nilai p antara 1-3.
Contoh: Turunan barbiturat (amobarbital)

Substituen Nilai p
O
NH
O (-) 1,35
H3CH2C
O N O
NH H
H3C CHCH2CH2 H3CH2C (+) 1,00
CH3 O N O
H H3C CH CH2CH2 (+) 2,30
CH3
Amobarbital
Log P (S p) = (+) 1,95
 HSA Turunan Fenol
Yasuda hubungan perubahan struktur dan aktivitas penghambatan spora
Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai log P dan pKa turunan fenol

Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84 [1]

( n = 39; r = 0,747; S = 0,496; F = 46,6 )

Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58 [2]

( n = 39; r = 0,830; S = 0,416; F = 39,9 )

Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89 [3]

( n = 39; r = 0,874; S = 0,363; F = 58,0 )

Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07 [4]

( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )

 HSA Turunan Asam Benzen Boronat
Hansch HSA antitumor turunan asam benzen boronat
[ R-C6H5-B(OH)2 ] ada hubungan bermakna antara
sifat lipofil ( p ) turunan asam benzen boronat dengan
kadar obat dalam otak ( log C )

Log C = - 0,540 (p )2 + 0,765 p + 1,505

( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 )

Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau nilai

p (-), memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor
yang kekurangan elektron lokalisasi selektif turunan
asam benzen boronat dalam jaringan tumor di otak
tergantung pada sifat lipofil dan elektronik senyawa.
Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akan
melepaskan radiasi dengan energi tinggi merusak
jaringan tumor otak.
 Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan
lebih banyak digunakan dibanding model de novo
Free-Wilson oleh karena :
1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan
prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier.
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah
banyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah
banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan
aktivitas suatu turunan obat.