Hubungan Kuantitatif

Struktur-Aktivitas
Oleh:

Siswandono

Laboratorium Kimia Medisinal

Crum, Brown dan Fraser (1869)  aktivitas biologis
alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain, kodein,
morfin dan nikotin akan menurun atau hilang bila
direaksikan dengan metil iodida  efek biologis suatu
senyawa () merupakan fungsi dari struktur kimianya (C).
Overton (1897) dan Meyer (1899)  efek narkosis senyawa-
senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi
berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Ferguson (1939)  aktivitas bakterisid turunan fenol mem-
punyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.
Corwin Hansch dkk (1963)  menghubungkan struktur
kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia
fisika  kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
Setelah itu HKSA suatu seri molekul, mulai berkembang
secara intensif. Hubungan yang baik digunakan untuk
menunjang model interaksi obat-reseptor.
 Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) 
bagian penting rancangan obat dalam usaha
mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d.kenyamanan yang lebih
besar,lebih
e. ekonomis  faktor coba-coba ditekan
sekecil mungkin  jalur sintesis menjadi lebih
pendek.
Model Pendekatan HKSA
1. Model de novo Free-Wilson
2. Model LFER Hansch
 Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas gugus
substituen terhadap aktivitas senyawa induk :

Log 1/C = S + 

Log 1/C = logaritma aktivitas biologis

S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis
senyawa induk
 = aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus di

daerah/zona yang berbeda dari struktur senyawa induk :

Log 1/C =  An.Bn + 

 An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n
substituen dalam n zona terhadap aktivitas
senyawa induk
Contoh model de novo Free-Wilson  HKSA turunan
6-deoksitetrasiklin terhadap Staphylococcus aureus

X R N(CH3)2
OH
Struktur umum :
Y CONH2
OH
OH O OH O

No. se- R X Y
Log 1/C
nyawa H CH3 NO2 Cl Br NO2 NH2 NHCOCH3

1. + + + 60
2. + + + 21
3. + + + 15
4. + + + 525
5. + + + 320
6. + + + 275
7. + + + 160
8. + + + 15
9. + + + 140
10. + + + 75
Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + 
(R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus-gugus
yang terdapat pada posisi R, X dan Y.

1. (H)R + (NO2)X + (NO2)Y +  = 60

2. (H)R + (Cl)X + (NO2)Y +  = 21
3. (H)R + (Br)X + (NO2)Y +  = 15
4. (H)R + (Cl)X + (NH2)Y +  = 525
5. (H)R + (Br)X + (NH2)Y +  = 320
6. (H)R + (NO2)X + (NH2)Y +  = 275
7. (CH3)R + (NO2)X + (NH2)Y +  = 160
8. (CH3)R + (NO2)X + (NHCOCH3)Y +  = 15
9. (CH3)R + (Br)X + (NH2)Y +  = 140
10. (CH3)R + (Br)X + (NHCOCH3)Y +  = 75
Sumbangan aktivitas substituen-substituen
terhadap aktivitas 6-deoksitetrasiklin  dihitung
menggunakan komputer Program QSAR :

No. Posisi Substituen Sumbangan

Substituen Aktivitas
1 R H 75
2 R CH3 -113
3 X Cl 84
4 X Br -16
5 X NO2 -26
6 Y NH2 123
7 Y NHCOCH3 18
8 Y NO2 -218
9 Aktivitas senyawa induk () 161
Model de novo ini kurang berkembang karena:
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat
tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan
yang benar.

Keuntungan :
1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibanding
dengan sintesis turunan senyawa.
 Model pendekatan HKSA Hansch
Pendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier :

log 1/C = a   + b   + c  Es + d
C = kadar untuk respons biologis baku.
 ,   dan  Es = sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik
dari gugus terhadap sifat senyawa induk yang dapat mempengaruhi
aktivitas biologis.
a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan
analisis regresi linier. Log P optimal (Log Po)

Pengaruh log P  kurva parabolik

(non linier) A

Log 1/C = a (log P)2 + b log P +

c
Log P

log 1/C = a (  + b   + c   + d  Es + e

 SIMBOL PARAMETER KETERANGAN
PARAMETER HIDROFOBIK

Logaritma koefisien partisi

Log P, (log P)2 log P =  
 2 Tetapan substituen hidrofobik Hansch-Fujita
 X = log PSX - log PSH
f Tetapan fragmentasi Rekker-Mannhold
log P =  f
 Tetapan fragmentasi Hansch-Leo
Rm Parameter kromatografi Rm = log { (1/Rf ) - 1 }
Parameter kromatografi substituen
 Rm  Rm = Rm (RX) - Rm (RH)
Parameter kelarutan
, log 
log Sw Logaritma kelarutan dalam air
PARAMETER ELEKTRONIK
A. Parameter percobaan
pKa Negatif logaritma tetapan ionisasi
Perubahan negatif logaritma tetapan ionisasi
 pKa
log K Tetapan keseimbangan reaksi Tetapan reaksi

t1/2
Parameter reaksi
I Potensial ionisasi
PE Polarisabilitas molar elektronik
 Polarisabilitas elektronik
 Dipol momen elektrik Sifat organik fisik
Pergeseran kimia spektra NMR
 ppm
  Pergeseran kimia spektra IR
 Potensial redoks
B. Parameter semi teoritis
2 Tetapan elektronik Hammett
,   X = pKa SX - pKa SH
Efek elektronik substituen pada posisi meta
m
Efek elektronik substituen pada posisi para
p
Tetapan induktif alifatik Taft
I  i = 1/2 ( 3  p -  m )
Tetapan substituen polar Taft
* 
*
= 2,51  i
F Tetapan induktif field
 = aF + bR
R Tetapan resonansi
ER Tetapan reaksi homolitik
C. Parameter teori orbital molekul
Total energi elektron dalam molekul Energi minimum konformasi
Etot
molekul
E HO MO Kemampuan donor elektron total molekul Total energi elektron mol.
Kemampuan aseptor elektron total molekul
ELEMO

 Kerapatan muatan atom

q Muatan elektronik atom
SrN Superdelokalisabilitas nukleofilik Kerapatan elektron
SrE Superdelokalisabilitas elektrofilik dan energi atom
SrR Superdelokalisabilitas radikal bebas
c Koefisien orbital atom
 PARAMETER STERIK
A. Parameter meruah (bulk )

MW Berat molekul
MV Volume molar
MR Refraksi molar MR = (n2 - 1) x BM / (n2 - 2) x d
P Parakor
[P] = BM x ()1/4 / (D-d)
VW Volume van der Waal’s

B. Parameter sterik (true )

Es Parameter sterik Taft Es = log ( KSX/KSCH3 )a
c
Es Parameter sterik terkoreksi Hancock’s
Esc = Es - 0,306 ( n - 3 )
R Jarak antar atom
rav Jari-jari van der Waal’s rav = 1/2 [ rv(min) + rv(maks) ]
U Tetapan sterik Charton
U = rv(min) - 1,20
L Panjang substituen (panjang aksis
ikatan
antara substituen dengan molekul induk)
B1 Lebar minimal substituen Tetapan sterimol

B2 B3 B4 Lebar tambahan Verloop

B5 Lebar maksimal substituen

Statistik dalam HKSA
a. Regresi Linier

Y = aX + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak
tergantung) a,b = koefisien regresi

Y = aX1 + bX2 + c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia fisika 1, 2
dan 3.
b. Regresi Non Linier
Y= a(X)2 + bX +
c Y = - a(X)2 + bX +
c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter :
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + d
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e

Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan

dengan menggunakan Program Komputer :
QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB
/ STATISTIKA dll.
 Contoh HKSA Model Hansch
1) Hubungan linier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a log P + b
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b n r s

Penghambatan S. aureus ROH 0,67 0,07 9 0,964 0,112

Koefisien fenol, S. typhosa ROH 1,02 -1,54 15 0,996 0,090

Narkosis, tad poles ROH 1,28 0,59 7 0,999 0,055

Koefisien fenol, S. aureus 4-Alkilresorsinol 0,91 -1,10 8 0,952 0,409

Hipnosis, tikus Arilalkilurea 0,55 2,42 23 0,943 0,116

2) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a (log P)2 + b log P + c
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b c n r s

Koefisien fenol, S. aureus Ester 4-OH asam benzoat -0,17 1,78 -2,20 8 0,997 0,066

Koefisien fenol, S. typhosa 4-Alkilresorsinol -0,20 1,77 -1,87 10 0,982 0,180

Lokalisasi dalam otak tikus Asam benzenboronat -0,53 2,47 -1,05 14 0,915 0,214

Hipnosis, tikus, MED Barbiturat -0,55 1,80 2,10 15 0,855 0,124

Hipnosis, kelinci, MED Tiobarbiturat -0,33 2,22 0,60 10 0,958 0,101

3) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan  dan 

log 1/C = a ( )2 + b  + c  + d
S istem Biologis Tipe S enyawa a b c d n r s

Penghambatan S. aureus Kloramfenikol -0,54 0,48 2,13 0,22 9 0,945 0,264

Penghambatan E. coli Kloramfenikol -0,68 0,31 1,36 0,79 10 0,818 0,555

 HSA Turunan Kloramfenikol
OH O
Struktur umum: R CHCl 2
CH CH
NH C
No. R   Log
CHA2 OH
Log A
(pengamatan) (perhitungan)

1 -NO2 0,71 0,06 2,00 1,77

2 -CN 0,68 -0,31 1,40 1,47
3 -SO2CH3 0,65 -0,47 1,04 1,27
4 -CO2CH3 0,32 -0,04 1,00 0,89
5 -Cl 0,37 0,70 1,00 1,08
6 -NN-C6H5 0,58 1,72 0,78 0,69
7 -OCH3 0,12 -0,04 0,74 0,46
8 -NHCO-C6H5 0,22 0,72 0,40 0,76
9 -NHCOCH3 0,10 -0,79 -0,30 -0,28
 Perhitungan analisis regresi non linier  persamaan
terbaik sbb:
Log A = - 0,54 ()2 + 0,48  + 2,13  + 0,22
( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 )
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat elektronik
() dan lipofilik () dari gugus R turunan kloramfenikol
dengan aktivitas antibakteri terhadap
Staphylococcus aureus  pengaruh sifat elektronik >
lipofilik.
2. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteri
terhadap
3. Untuk Staphylococcus
mendapatkan aureus
senyawa yang optimal.
turunan kloramfenikol baru
dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R
bersifat penarik elektron kuat atau nilai  (+) relatif besar, dan
mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai  (+) relatif rendah.
 HSA Obat Penekan Sistem Saraf Pusat
Hansch dkk.  efek penekanSSP ideal senyawa
dicapai bila mempunyai nilai P oktanol-air = 100/1 atau
nilai log P = 2.
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :
1. Bagian molekul non ionik yang sangat polar, dengan nilai  (-) besar.
2. Gugus hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi, yang
bersifat non polar, dengan nilai  berkisar antara 1-3.
Contoh: Turunan barbiturat (amobarbital)

Substituen Nilai 
O
NH
O (-) 1,35
H3CH2C O N O
NH H
H3C CHCH2CH2 H3CH2C (+) 1,00
CH3 O N O
H H3C CH CH2CH2 (+) 2,30

CH3
Amobarbital
Log P (   ) = (+) 1,95
 HSA Turunan Fenol
Yasuda  hubungan perubahan struktur dan aktivitas
penghambatan spora Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai log P dan pKa
turunan fenol

Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84 [1]

( n = 39; r = 0,747; S = 0,496; F = 46,6 )

Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58 [2]

( n = 39; r = 0,830; S = 0,416; F = 39,9 )

Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89 [3]

( n = 39; r = 0,874; S = 0,363; F = 58,0 )

Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07
[4]
( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )
 HSA Turunan Asam Benzen Boronat
Hansch  HSA antitumor turunan asam benzen boronat
[ R-C6H5-B(OH)2 ]  ada hubungan bermakna antara
sifat lipofil (  ) turunan asam benzen boronat dengan
kadar obat dalam otak ( log C )

Log C = - 0,540 ( )2 + 0,765  + 1,505

( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 )

Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau

nilai
 (-), memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor
yang kekurangan elektron  lokalisasi selektif turunan
asam benzen boronat dalam jaringan tumor di otak
tergantung pada sifat lipofil dan elektronik senyawa.
Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akan
melepaskan radiasi  dengan energi tinggi  merusak
jaringan tumor otak.
 Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang
dan lebih banyak digunakan dibanding model de
novo Free-Wilson oleh karena :
1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan
prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah
ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah
banyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah
banyak dapat menjelaskan hubungan struktur
dan aktivitas suatu turunan obat.
 TUGAS (NILAI UTS)

1. Cari sebuah artikel jurnal tentang HKSA / QSAR, kemudian identifikasi dan
analisis artikel jurnal tersebut mengikuti format berikut:
a. Judul artikel jurnal:
b. Nama senyawa induk:
c. Nama aktivitas biologisnya:
d. Daftar nama senyawa turunannya beserta nilai bioaktivitasnya lengkap dengan
satuannya (dapat berupa tabel/ struktur senyawa dengan nilai biokativitasnya).
e. Nama-nama descriptor/parameter yang digunakan.
f. Metode yang digunakan untuk membangun model HKSA
g. Rumus/persamaan modelnya
h. Kesimpulan

2. Kerjakan tugas tersebut dalam bentuk ketikan computer dengan huruf arial font
12 pada kertas A4 pada MS Word kemudian ubah kedalam format pdf.
3. Jangan lupa tuliskan nama terang dan NIM saudara.
4. Kumpulkan tugas tersebut beserta artikel jurnalnya paling lambat tanggal 1
Januari 2023 pukul 18.30 WIB, pada GForm berikut ini:

https://forms.gle/oU47jgmSgzFVF77x5