Arif Budiman

Stabilitas kualitas
Dengan berbagai cara obat mengalami
penguraian dan akan berakibat pada kualitas,
efektifitas, dan keamanan dari obat .
Ketika suatu obat (zat berkhas t) mengalami
penguraian maka masalah yang akan muncul adalah:
is tidak tepat
efektifitas obat berkurang
Obat terurai menjadi metabolit (produk uraian) yang toksik
keamanan
Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas :

Faktor Kimia : reaksi penguraian

Faktor Fisika : perubahan fisika

Faktor Biologi : cemaran

LAJU (KECEPATAN) REAKSI
A B+C
A berkurang,
d[
dan B dab C bertambah
laju
A] dt
Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu

d[B]
laju
d[C] dt dt
Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu

Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai laju

penguraian reaktan atau laju pembentukan
produk
 aA + bB + ..... Produk
1 d A 1d B a
Laju - k A
a dt b dt
b
B .......
Orde reaksi adalah penjumlahan
eksponen (pangkat) a+b +..
Orde terhadap A adalah a, terhadap B
adalah b, dst.
Satuan tetapan k pada orde reaksinya.

Orde nol : – d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1

Orde I : – d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s -1
Orde II : – d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1
s -1
Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n
(waktu) -1
Tetapan k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan
kondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang
berbeda

6
 dA
ORDE NOL k
0
dt
At t

dA k0 dt
A0 0

At A0 k0t
At A0 k 0t

1
Waktu paro: A0
t 1/ 2 2
k0

Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi

setengahnya
Ex : obat A dengan kadar 500 mg pada
hari ke 7 adalah 485 mg adalah :
Berapakah nilai K? T ½ ?
Berapa batas umur dari obat tersebut
Orde nol semu
k0 k1
kelarutan
Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.
kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =
0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6
Berapa nilai Ko
Berapa penurunan kadar pada hari ke 8
Tentukan waktu simpan dari sediaan
ORDE I

dc
kc
dt
c t
dc
k
c dt 0
0
dt
ln c ln c0 k(t 0)
ln c ln c0 kt
logc logc0 kt / 2,303
2,303 c0 2,303 a
k log atau k log
t c t a
0,693 x
t1/ 2 t90
0,105 k k
Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparent
first-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25°C. What is
the shelflife of aspirin in this solution?

0.105
t90 2.1 105 sec 2
5 10 days
7
Would making a suspension increase the shelf life of aspirin?
The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is the
apparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?

If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,

what is the shelflife of suspension?
650 mg/5 mL= 13 g/100 mL

11
Ex
Suatu obat mengandung 500 mg / ml.
setelah 40 hari dianalisis ternyata
mengandung 3 g / 10 ml. dengan
anggapan orde I hitunglah t ½ dan
waktu simpan dari sediaan tersebut
 ORDE II
A+B P

d A d B
Laju reaksi
d Pdt dt dt
k Aa dan B
Jika: b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;
x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,
maka:
dx 2,303 b a x
laju: a b kt log
dt a b a
k x x bdx x
2 1 x
Jika kedua reaktan konsentrasinya sama k
laju: dt ta a
k a x
d 1 1 x
atau : A k A kt
dt 2 A
A 0

13
ex
CH3COOH + NaOH CH3COONa +
C2H5OH
Konsent Awal keduanya adalah 0,01 M
Perubahan pada menit ke 20 adalah
0,00056 M
Berapa kadar setelah menit ke 10 dan
berapa t ½
Bera[a kadar setelah menit 10 dan t ½
jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012
M
 PENENTUAN ORDE REAKSI
• Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam
persamaan:

C0 C 2,303log a 2,303 log b a

Orde 0 : k Orde I : k OrdeII : k
x t t a-x a a
b t b x
• Metode Grafik

k t b a k a
Orde0 : C C0 kt Orde I : logC logC0 Orde II : log t
2,303 xa b x b2,303
Log
C C Slop=-k/2,303
k a
Slop=-k b
b a slop
log 2,303
xa b
x

t t t

15
 Orde II
1 1 1 Slop=k
C
kt C0 C

• Metode Waktu Paro 1

t1/ 2
an 1

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

n 1 n 1
t1 / 2 a2 a2 t1 / a2
1 n 1
log n
t 1/ a1 a1 2 1 t1/ a1
1 log
2 2
log t1 / 2 1 / t1 / 2 2 2 2
1
n log 2
/ a1
16
Diketahui suatu sediaan zat A terurai
mengikuti orde I dengan data sebagai
berikut :
Waktu (hari ) C (%) Log C
20 5,5
40 4,0
60 2,9
80 2,1
100 1,5
120 1,05

Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu

simpan dari zat tersebut
Reaksi hidrolisis
Reaksi oksidasi
Reaksi isomerisasi
Reaksi fotolisis / fotokimia
Reaksi polimerisasi
 Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh
ion hidrogen (asam) atau ion sil (basa)
Obat yang mengandung gugus fungsi ester,
amida, laktam, imida, akan mengalami
hidrolisis

Solusi :

Penambahan pelarut non air

Mengontrol kadar air
Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid padat)
Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :
pH larutan
H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.
pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K
minimum
Larutan Dapar
Suhu
apabila suhu naik 10 C maka hidrolisis naik 2x
lipat
Pelarut
Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :
mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya
penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin
penyimpana dilakukan pada temperatur kamar
menggunakan pelarut bahan air.
 OKSIDASI
Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat
yang meliputi terjadinya :
Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal
atau electron
Penambahan suatu atom elektronegatif, atau
aradikal.
Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,
adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,
penisilin, prednison, vit A, D, E.
Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalah
AUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahap
reaksi autooksidasi suatu molekul organik:
Tahap permulaan
RH R +H
Tahap propagasi
R + O2 ROO (radikal peroksida)
Tahap Terminasi
ROO + X Produk-produk non reaktif
R +R R-R

Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebas

karena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam berat
dan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.

Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebas

dengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.
Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogen
peroksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksi
selanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkan
aldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yang
menyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.
Cara menghindari reaksi oksidasi:
Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan
logam-logam katalis dari sediaan juga dengan
menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,
menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan
senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.
Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.
Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.
Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat
teroksidasi.
Ada 2 Mekanisme fotolisis:
1. Reaksi Fotokimia Primer
terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari
sumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekul
obat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinar
nampak.
Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui
beberapa cara:
Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu di
dalam medium sekeliling.
Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi
Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.
Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, baru
dikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali,
dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombang
yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi
penguaraian.
2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)
Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul
zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi
energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga
terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap
energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai
katalis dalam penguraian obat.

Contoh:
Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan
adanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.
Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya
asam-asam
Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian
secara fotolisis :
Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu
sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis
larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.
Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,
intensitas penyinaran, suhu, kemasan.
Contoh obat yang mengalami fotollisis:
Fenotiazin
Hidrokortison
Prednison
Metil prednisolon, dll
 ISOMERISASI
Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadi
isomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimia
dari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologis
dari isomer-isomernya bisa sangat berbeda
sehingga perubahan ini dianggap sebagai suatu
reaksi penguraian.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksi

isomerisasi:
Struktur obat itu sendiri
Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dan
kekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dan
temperatur.
Cara menghindari :
Gunakan bentuk yang aktifnya
Cari ph stabilitas maksimum
Jenis buffer yang digunakan
Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah
terion.
Pelarut
Penyimpanan
POLIMERISASI
Polimerisasi terjadi bila obat bergabung
membentuk molekul polimer yang
rumit/kompleks strukturnya yang diikuti oleh
hilangnya aktivitas biologis.
Contoh:
Larutan pekat dari golongan
aminopenicillin mengalami polimerisasi
selama penyimpanan sehingga
aktivitasnya berkurang karena terputusnya
cincin -lactam dan akibat selanjutnya bias
menimbulkan reaksi alergi.
Fisika
Pemerian sediaan
Keseragaman sediaan (volume / bobot)
Kejernihan sediaan (sediaan cair)
Kemasan (kebocoran wadah)
Kimia
Identifikasi zat aktif
Penetapan kadar
pH
Disolusi
Biologi
Sterilitas
Endotoksin
Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji Stabilitas Jangka Panjang

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang
dikendalikan (300C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah
(50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,
36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi
apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan
ke-60.

Uji Stabilitas Dipercepat

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang
dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan
(250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktu
pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan
6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.
Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untuk
menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.
 ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT
1. Tentukan orde reaksi
2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.
3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki
4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai
dengan derajat penguraian (orde reaksi)

32
VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol
Kurang bermakna:
• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
• Salep, supositoria
33
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika
orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang
diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10 -5 jam-1 pada suhu
kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan
bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut
sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.

2,303 c0 2,303
t log t log
94 k c 2,09 45
10 5
t 3,5 104 jam 4 tahun
34