Stabilitas kualitas

 Dengan berbagai cara obat mengalami

penguraian dan akan berakibat pada kualitas,
efektifitas, dan keamanan dari obat .
 Ketika suatu obat (zat berkhas t) mengalami
penguraian maka masalah yang akan muncul adalah:
 is tidak tepat 
efektifitas obat berkurang
 Obat terurai menjadi metabolit (produk uraian) yang toksik
 keamanan
Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas :

 Faktor Kimia : reaksi penguraian

 Faktor Fisika : perubahan fisika

 Faktor Biologi : cemaran

 LAJU (KECEPATAN) REAKSI
A  B+C
 A berkurang, dan B dab C bertambah
d[ A]
laju  
dt
 Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu
d[B] d[C]
laju  
dt dt
 Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu

 Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai laju

penguraian reaktan atau laju pembentukan
produk
 aA + bB + .....  Produk
1 d  A 1 d B
 k  A B .......
a b
Laju  - 
a dt b dt
 Ordereaksi adalah penjumlahan
eksponen (pangkat) a+b +..
 Ordeterhadap A adalah a, terhadap B
adalah b, dst.
Satuan tetapan k pada orde reaksinya.

Orde nol : – d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1

Orde I : – d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s -1
Orde II : – d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1 s -1
Orde r ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n
e -1
(waktu) a
k
Tetapan k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan

kondisisiseperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang

berbeda

6
ORDE NOL dA
  k0
dt
At t

A0
 dA  k  dt0
0

At  A0  k 0 t 
At  A0  k 0 t

1
Waktu paro: A0
t1/ 2  2
k0

Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi

setengahnya
 Ex : obat A dengan kadar 500 mg pada
hari ke 7 adalah 485 mg adalah :
 Berapakah nilai K? t ½ ?
 Berapa batas umur dari obat tersebut
Orde nol semu
k0  k1  kelarutan

 Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.

kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =
0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6
 Berapa nilai Ko
 Berapa penurunan kadar pada hari ke 8
 Tentukan waktu simpan dari sediaan
ORDE I

dc
  kc
dt
c t
dc
c dt  k 0 dt 
0

ln c  ln c0  k (t  0) 
ln c  ln c0  kt
log c  log c0  kt / 2,303 
2,303 c0 2,303 a
k log atau k  log
t c t a  x 
0,693 0,105
t  t 
1/ 2 90
k k
Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparent
first-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25°C. What is
the shelflife of aspirin in this solution?

0.105
t90   2.1  10 5
sec  2 days
5 107

Would making a suspension increase the shelf life of aspirin?

The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is
the apparent zero-order rate constant for an aspirin
suspension?

If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,

what is the shelflife of suspension?
650 mg/5 mL= 13 g/100 mL

11
Ex
 Suatu obat mengandung 500 mg /
ml. setelah 40 hari dianalisis ternyata
mengandung 3 g / 10 ml. dengan
anggapan orde I hitunglah t ½ dan
waktu simpan dari sediaan tersebut
 ORDE II
A+BP

d A d B d P

Laju reaksi     k AB  
dt dt dt
Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;
x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam t,
maka: waktu
dx 2,303 log ba x
laju : k a b  x  kt 
dt
 x 
ab ab  x 
dx 1 x
Jika kedua reaktan konsentras inya sama  laju  k  x   k 
2

dt t a a  x 
: a
d  A 1 1
atau :   k  A2    kt
dt A  A0

13
ex
 CH3COOH + NaOH CH3COONa +
C2H5OH
 Konsent rasi Awal keduanya adalah 0,01 M
 Perubahan pada menit ke 20 adalah
0,00056 M
 Berapa kadar setelah menit ke 10 dan
berapa t ½
 Berapa kadar setelah menit 10 dan t ½
jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012
M
 PENENTUAN ORDE REAKSI
• Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam
persamaan:
C0 C 2,303 a 2,303 ba x 
Orde 0 : k  Orde I : k  log OrdeII : k  log
t t a-x a  a b  x 

• Metode Grafik b t

k ba  x k a 
Orde0 : C  C0  kt Orde I : logC  logC0  t Orde II : log t
2,303 
ab  x  b2,303

Log
C C Slop=-k/2,303 k a b 
Slop=-k slop 
ba x  2,303
log
a b  x 

t t t

15
 Orde II
1 1  1 Slop=k
kt
C C0 C

• Metode Waktu Paro 1

t1 / 2 
a n 1
Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda
n1
t n1
  t
a2  a2
 n  1log
a2 1 / 2 1
1/2
1   
  log
t1/ 2 2  a1 n1  a1  t1/ 22  a1
logt1 / 2 1/ t1 / 2  2 
n 1
loga2 / a1 
16
 Diketahui suatu sediaan zat A terurai
mengikuti orde I dengan data sebagai
berikut :
Waktu (hari ) C (%) Log C
20 5,5
40 4,0
60 2,9
80 2,1
100 1,5
120 1,05

Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu

simpan dari zat tersebut
 Reaksi hidrolisis
 Reaksi oksidasi
 Reaksi isomerisasi
 Reaksi fotolisis /
 Reaksi fotokimia
polimerisasi
 Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh
ion hidrogen (asam) atau ion sil (basa)
 Obat yang mengandung gugus fungsi ester,
amida, laktam, imida, akan mengalami
hidrolisis

Solusi :

 Penambahan pelarut non air
 Mengontrol kadar air
 Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid padat)
Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :
 pH larutan
H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.
pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K
minimum
 Larutan Dapar
 Suhu
apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat
 Pelarut

Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :

 mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya
 penggunaan larutan dapar pada konstanta mungkin
seminimal
 penyimpana dilakukan pada temperatur kamar
 menggunakan pelarut bahan air.
 OKSIDASI
 Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat
yang meliputi terjadinya :
 Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal
atau electron
 Penambahan suatu atom elektronegatif,
atau aradikal.
 Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,
adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,
penisilin, prednison, vit A, D, E.
Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalah
AUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahap
reaksi autooksidasi suatu molekul organik:
 Tahap permulaan
RH  R + H
 Tahap propagasi
R + O2  ROO (radikal peroksida)
 Tahap Terminasi
ROO + X  Produk-produk non reaktif
R + R  R-R

 Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebas

karena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam berat
dan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.

 Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebas

dengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.
Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogen
peroksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksi
selanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkan
aldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yang
menyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.
 Cara menghindari reaksi oksidasi:
 Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan
logam-logam katalis dari sediaan juga dengan
menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,
menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan
senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.
 Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.
Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.
 Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat
teroksidasi.
Ada 2 Mekanisme fotolisis:
1. Reaksi Fotokimia Primer
terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari
sumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekul
obat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinar
nampak.
 Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui
beberapa cara:
 Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu di
dalam medium sekeliling.
 Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi
 Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.
 Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis,
dikeluarkan.
baru Dimana energi yang diserap kembali,
dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombang
yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi
penguaraian.
2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)
 Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul
zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi
energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga
terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap
energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai
katalis dalam penguraian obat.

Contoh:
 Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian
dengan adanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.
 Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan
adanya asam-asam
Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian
secara fotolisis :
 Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul
obat itu sendiri, pelarut yang digunakan, pH
sediaan, jenis larutan buffer yang digunakan, zat
tambahan.
 Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,
intensitas penyinaran, suhu, kemasan.
Contoh obat yang mengalami fotollisis:
 Fenotiazin
 Hidrokortison
 Prednison
 Metil prednisolon, dll
 ISOMERISASI
Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadi
isomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimia
dari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologis
dari isomer-isomernya bisa sangat berbeda
sehingga perubahan ini dianggap sebagai suatu
reaksi penguraian.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksi

isomerisasi:
 Struktur obat itu sendiri
 Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dan
kekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dan
temperatur.
Cara menghindari :
 Gunakan bentuk yang aktifnya
 Cari ph stabilitas maksimum
 Jenis buffer yang digunakan
 Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah
terion.
 Pelarut
 Penyimpanan
POLIMERISA
SI
Polimerisasi terjadi bila obat bergabung
membentuk molekul polimer yang
rumit/kompleks strukturnya yang diikuti oleh
hilangnya aktivitas biologis.
Contoh:
 Larutan pekat dari golongan
aminopenicillin mengalami polimerisasi
selama penyimpanan sehingga
aktivitasnya berkurang karena terputusnya
cincin -lactam dan akibat selanjutnya bias
menimbulkan reaksi alergi.
 Fisika
 Pemerian sediaan
 Keseragaman sediaan (volume /
bobot)
 Kejernihan sediaan (sediaan cair)

  Kemasan (kebocoran wadah)

Kimia
 Identifikasi zat aktif

 Penetapan kadar
 pH
  Disolusi
Biologi
 Sterilitas
 Endotoksin
 Metode Pengujian Stabilitas Obat

 Uji Stabilitas Jangka Panjang

 Untuk produk baru biasanya pengujian
dilakukan pada suhu kamar yang
dikendalikan (300C + 20C ) dengan
kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu
dilakukan pada suhu rendah
(50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian
pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,
 Uji Stabilitas
36, 48, Dipercepat
dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi
 apabila masihbaru
Untuk produk memenuhi
biasanya syarat pengujian
pengujian harus
dilakukan diteruskan
pada sampai
suhu ekstrim bulan
yang
ke-60.
dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan
(250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktu
pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan
 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.
Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber”
untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.
 ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT
1. Tentukan orde reaksi
2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.
3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang
4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai
dikehendaki
dengan derajat penguraian (orde reaksi)

32
VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:
• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
• Salep, supositoria
33
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika
orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang
diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu
kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan
bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut
sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.

2,303 c0 2,303 94
t log t log
k c 2,09  10 5 45
t  3,5  10 4 jam  4 tahun
34