RAHMA NAFI’AH, MSI, APT

STF YPIB CIREBON

1
Ruang Lingkup
Materi yang dipelajari :
1. Kecepatan reaksi (kinetika)
2. Stabilitas sediaan obat

2
Tujuan
1. Mengetahui kinetika reaksi penguraian BAF atau
sediaan obat : kecepatan reaksi, ordo reaksi, waktu
paruh dan waktu simpan
2. Mengetahui hal-hal yg berkaitan dg stabilitas
sediaan obat

3
KINETIKA

4
Pendahuluan
Faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan zat
antara lain:
 panas,
 cahaya ,
 kelembaban,
 oksigen,
 pH,
 mikroorganisme dan
 bahan-bahan tambahan yang dipergunakan dalam
formula sediaan obat
5
Pendahuluan
Sebagai contoh :
 Senyawa-senyawa ester dan amida seperti amil nitrat
dan kloramfenikol merupakan zat yang mudah
terhidrolisis dengan adanya lembab
 Vitamin C sangat mudah sekali mengalami oksidasi
 Thiamin HCl yang stabil pada pH 2-3 dan tidak stabil
pada pH > 6, maka jika dikombinasikan dengan buffer,
misal buffer dg pH 8-9, maka vitamin akan dengan
cepatnya menjadi inaktif.

6
Pendahuluan
 Pada umumnya penentuan kestabilan suatu zat dapat
dilakukan melalui perhitungan kinetika kimia.
 Cara ini tidak memerlukan waktu lama sehingga
cukup praktis digunakan dalam bidang farmasi.

7
Pendahuluan
 Hal-hal yang penting diperhatikan dalam penentuan
kestabilan suatu zat secara kinetika kimia adalah :
 Kecepatan reaksi
 Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan reaksi
 Tingkat reaksi dan cara penentuan

8
Kecepatan Reaksi
 Kecepatan reaksi diekspresikan dg inisial dc/dt.
Dimana dc merupakan perubahan konsentrasi suatu
zat selama dt.
 Menurut hukum aksi massa, bahwa kecepatan reaksi
kimia sebanding dengan produk reaktan dalam
molaritas yang biasanya ditandai dengan tanda a dan
b dari molekul A dan B.
aA + bB + … = Produk

9
Kecepatan Reaksi
aA + bB + … = Produk
Maka kecepatan reaksi dr persamaan reaksi di atas adl :

dA/dt = - 1 d(A)
a dt
dB/dt = - 1 d(B) = ….k(A)a(B)b…
b dt

Dimana k adalah tetapan kecepatan reaksi.

Orde reaksi adalah jumlah dari eksponen (a+b) dari
konsentrasi molekul A dan B..
10
Kecepatan Reaksi
Contoh reaksi : etil asetat dengan natrium hidroksida
dalam air.
CH3COOC2H5 + NaOH Larutan CH3COONa + C2H5OH
Kecepatan reaksinya adalah :
= -d(C3COOC2H5)
dt
= - d (NaOH) = k(CH3COOC2H5)1 (NaOH)1
dt

Secara teori reaksi di atas adl ordo 1 untuk etil asetat dan
natrium hidroksida; keseluruhan reaksi adalah berordo 2
(a+b = 2)

11
Kecepatan Reaksi
Namun berdasarkan reaksi yang terjadi :
 NaOH berperan seperti pelarut dan berjumlah melimpah,
sehingga perubahan konsentrasi dapat diabaikan.
 Etil asetat berjumlah relatif lebih kecil, sehingga dari reaksi
tersebut etil asetatlah yang mempunyai kemungkinan
berubah konsentrasinya.
Sehingga kecepatan reaksinya dapat ditulis

d(CH3COOC2H5) = k’(CH3COOC2H5)
dt

12
Kecepatan Reaksi
Lanjutan…
Dimana k’ = k(NaOH). Reaksi di atas dapat
dikatakan reaksi berordo pseudo satu, karena
reaksi tersebut hanya bergantung pada satu
kekuatan, yaitu konsentrasi etil asetat.
Secara umum dikatakan bahwa : ketika
reaktan berada dlm jumlah yg sangat besar,
sehingga konsentrasinya dianggap konstan,
maka reaksi tersebut dikatakan berordo
pseudo.

13
Ordo Reaksi
1. Ordo Nol
= Kecepatan reaksi tidak bergantung pd konsentrasi
obat. Garrett dan Carper2 menemukan bahwa
hilangnya warna pada produk multisulfa ( = 500nm)
mengikuti kecepatan reaksi ordo nol.
Kecepatan perubahan absorbansi, A, terhadap waktu
adalah :
- dA/dt = k0

14
Ordo Reaksi
Lanjutan…. Ordo Nol
 Tanda minus menunjukkan penurunan absorbansi
yang signifikan (co : warna jd pudar).
 Kecepatan pudar nampak konstan dan tidak
bergantung pada konsentrasi pewarna yg digunakan.
 Persamaan reaksi :
At t
dA = -k0 dt
A0 0
At - Ao = -k0t
At = A0 - k0t

15
Ordo Reaksi
Lanjutan… Ordo Nol
 Jika persamaan garis di atas diplot konsentrasi (c)
pada garis vertikal dan waktu (t) pada garis
horizontal, maka slope atau kemiringan adalah -k0.
c

slope = - ko

t
16
Ordo Reaksi
Lanjutan…. Ordo Nol..
Bila k0 = 0,00082/jam, Ao = 0,470 dan ½ A0 = 0,235, maka
t½ : 2
t ½ = ½ A0 = 0,235 = 2,9 x 10 jam
k0 8,2 x 10-4

 Waktu paruh (t ½ ) : waktu yang dibutuhkan suatu materi

bersisa setengahnya. Ini berarti A0 turun menjadi bersisa
½ A0.
 Waktu simpan merupakan waktu yang dibutuhkan suatu
materi hilang 10% dari konsentrasi awal ; ini berarti A
turun menjadi 90% dari konsentrasi awal, A0.

17
Ordo Reaksi
2. Ordo Pseudo Satu (Apparent Ordo)
Apparent atau ordo Pseudo satu menggambarkan
keadaan salah satu reaktan berada pada jumlah yang
melimpah, atau tidak bereaksi dan dapat dikatakan
berada pada kondisi konstan.
Contoh :
a. Reaksi hidrolisis molekul obat. Karena jumlah air
melimpah, shg konsentrasi air dianggap konstan. Pada
kasus ini, reaksi ordo dua namun mirip dengan dengan
reaksi ordo satu, sehingga dikatakan reaksi semacam ini
reaksi berordo : apparent ordo atau pseudo satu.
18
Ordo Reaksi
Lanjutan…Ordo Pseudo Satu (Apparent Ordo)…
b. Suspensi
Suspensi mempunyai kinetika berordo pseudo satu krn:
 dikatakan bahwa suspensi kinetika reaksinya berordo
apparent zero,dianggap ordo nol karena molekul obat
tertdp dalam tersuspensi (reservoir), yg mana
konsentrasinya selalu konstan, dan dianggap ordo satu
karena partikel obat akan berada keadaan terlarutkan
setelah lepas dari reservoir.
 Untuk molekul obat dalam larutan, mengikuti kinetika
ordo satu, yaitu :
-d(A) = k(A)
dt
19
Ordo Reaksi
 dimana (A) adalah konsentrasi obat sisa yang
tidak/belum terurai pd waktu t, dan k pd reaksi
berordo satu adalah konstan. Dalam suspensi
konsentrasi (A) dianggap konstan, sehingga dapat
ditulis :

k(A) = k0

-d(A) = k0
dt
20
Orde Reaksi
3. Orde Satu
Pada tahun 1918 Harned menyatakan bahwa
kecepatan dekomposisi dari hidrogen peroksida yg
dikatalisis oleh KI 0,02 M sama dengan konsentrasi yg
tersisa dari hidrogen peroksida dalam larutan
terhadap waktu.
2H2O2 2H2O + O2

21
Orde Reaksi
Lanjutan …
Walaupun terdapat dua molekul hidrogen peroksida secara
stokiometri, namun reaksi tersebut reaksi berordo satu,
sehingga persamaan kecepatan reaksinya :
-dc = kc
dt
dimana :
dc : konsentrasi hidrogen peroksida sisa yang
terdekomposisi terhadap waktu
k : konstanta kecepatan reaksi ordo satu.

22
Orde Reaksi
Lanjutan…
Integrasi dari persamaan reaksi di atas yaitu : c0 adalah konsentrasi
saat t = 0, dan ct adalah konsentrasi saat waktu tertentu (t) :
c t k = 2,303 log c0
dc = -k dt t c
c0 c 0
lnc - lnco = -k(t – 0) c = c0 -kt
lnc = lnc0 - kt atau atau
logc = logc0 - kt/2,303 c = c0 10 –kt/2,303

Symbol a digunakan untuk menggantikan symbol c0, x adalah

penurunan konsentrasi terhadap waktu t, dan (a-x) = c, maka :
k = 2,303 log a
t (a-x)
23
Orde Reaksi
Lanjutan… Ordo Satu…
t (menit) a-x k (menit-1)
0 57,90 -
5 50,40 0,0278
10 43,90 0,0277
25 29,10 0,0275
45 16,70 0,0276
65 9,60 0,0276
∞ 0 -

24
 Ordo Reaksi
Lanjutan….. Ordo Satu

Log konsentrasi
c0 Slope = - k/2,303
Konsentrasi

½ c0

ct
t½ t
Waktu Waktu

25
Ordo Reaksi
Lanjutan…. Ordo Satu..
Waktu Paruh
Merupakan waktu yang dibutuhkan obat untuk
terdekomposisi separuh bagiannya dari konsentrasi awal.
Contoh : Suatu obat dengan kadar awal 500 mg dan
mempunyai reaksi penguraian orde satu, maka waktu
paruhnya adalah :
t ½ = 2,303 log 500 = 2,303 log 2
k 250
t ½ = 0,695
k

26
Ordo Reaksi
4. Ordo Dua
Kecepatan reaksi dari bimolecular ketika kedua molekul berada
bersama-sama adalah :
A + B Produk

Reaksi di atas merupakan reaksi ordo dua. Ketika kecepatan reaksi

bergantung pada kedua konsentrasi reaktan ( A dan B). Kecepatan
dekomposisi A setara dengan kecepatan dekomposisi B :

-d(A) = - d(B) = k(A)(B)

dt dt

k = 2,303 log b(a- x)

t(a-b) a(b-x)

27
Ordo Reaksi
Lanjutan…Ordo Dua…
Jika a dan b merupakan konsentrasi awal dari A dan B, dan x merupakan
konsentrasi bagian yang bereaksi pada waktu t, maka kecepatan reaksinya
dapat ditulis menjadi :

dx = k(a-x)(b-x)
dt

dimana dx/dt merupakan kecepatan reaksi, (a-x) dan (b-x) merupakan

konsentrasi yang tersisa dari A dan B terhadap waktu t. Pada kasus sederhana,
konsentrasi A = B, maka a = b, sehingga :

dx = k(a-x)2
dt

28
Ordo Reaksi
Lanjutan… Ordo Dua…
Hasil integrasi dari persamaan kecepatan reaksi di
atas, nilai k-nya adalah
k= 1 x
at a-x
Pada kasus yang umum, konsentrasi A tidak sama
dengan B, maka rumus untuk menghitung k-nya
adalah :
k = 2,303 log b(a- x)
t(a-b) a(b-x)

29
Contoh Soal
1. Pada reaksi antara asetat anhidrat dengan etil alkohol
akan menghasilkan etil asetat dan air, seperti persamaan
reaksi di bawah ini :
(CH3CO)2O + 2C2H5OH 2CH3CO2C2H5 + H2O
maka kecepatan reaksinya adalah :
- d(CH3CO)2O) = k[CH3CO)2O] [C2H5OH]2
dt
a) Berapakah orde dari etil asetat anhidrat dan etil alkohol dr
persamaan reaksi di atas? Dan orde berapakah dari
keseluruhan reaksi tersebut ?
b) Bila alkohol etil alkohol berperan sebagai pelarut, tuliskan
kecepatan reaksinya?

30
Contoh Soal
Lanjutan … no 1.
Jawab :
a) Asetat anhidrat berordo satu, dan etil alkohol berordo dua dan
secara keseluruhan reaksi tersebut berordo tiga.
b) Karena etil alkohol berperan sebagai pelarut, maka
konsentrasinya dianggap konstan, sehingga kecepatan
reaksinya menjadi :
- d(CH3CO)2O) = k’(CH3CO)2O)
dt
Kinetika reaksi di atas adalah pseudo ordo satu, sesuai yg ditulis
oleh Glasstone.

31
Contoh Soal
2. Suatu sediaan cair aspirin mempunyai dosis
325 mg/5ml atau 6,5 g/100ml. Kelarutan dari aspirin
pada 250C adalah 0,33 g/100 ml, sehingga dibuat
dalam bentuk sediaan suspensi. Sediaan mempunyai
pH 6,0. Diketahui bahwa konstanta kecepatan reaksi
dari aspirin adalah 4,5 x 10-6/detik. Hitung konstata
kecepatan reaksi ordo nol. Tentukan waktu simpan ,
t90, bila disimpan pada suhu 250 C
Jawab :

32
Contoh Soal
Lanjutan… no 2.
Jawab :
ko = (4,5 x 10-6 /detik) x (0,33 g/100ml)
ko = 1,5 x 10-6 g/100 ml detik-1
t90 = 0,10 (A0) = (0,10) (6,5 g/100 ml)
k0 ( 1,5 x 10-6 g/100 ml detik-1 )
= 4,3 x 105 detik = 5,0 hari

33
STABILITAS

34
Pendahuluan
 Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus
dipehatikan dalam membuat formulasi suatu sediaan
farmasi.
 Hal ini penting mengingat suatu sediaan biasanya
diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan
waktu yang lama dapat mengalami penguraian dan
mengakibatkan dosis yang diterima pasien berkurang.
 Adakalanya hasil urai tersebut bersifat toksik sehingga
dapat membahayakan jiwa pasien.
 Oleh karena itu, perlu diketahui faktor-faktor yang
mempengaruhi kestabilan suatu zat sehingga dapat dipilih
kondisi pembuatan sediaan yang tepat sehingga kestabilan
obat terjaga.

35
Pendahuluan
Stabilitas merupakan simbol kualitas yang penting
untuk produk obat/kosmetik

Stabilitas obat : kemampuan suatu produk untuk

mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama
dengan yg dimilikinya pd saat dibuat (identitias, kekuatan,
kualitas dan kemurnian) dalam batasan yg ditetapkan
sepenjang periode penyimpanan dan penggunaan .

Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yg

menunjukkan batas waktu yang diperbolehkan obat
dikonsumsi krn diharapkan masih memenuhi
spesifikasi yg ditetapkan.
36
Pendahuluan
Shelf life (waktu simpan) periode penggunaan dan
penyimpanan yaitu waktu dimana produk tetap memenuhi
spesifikasi yg jika disimpan dalam wadah yg sesuai dg kondisi
penjualan di pasar

37
Jenis Spesifikasi
 Spesifikasi ‘release’ : spesifikasi yang harus dipenuhi
pada waktu pembuatan, misal : 95% - 105%
 Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau
spesifikasi umur produk : spesifikasi yg harus
dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misal 90% -
110%

38
Jenis Spesifikasi
Waktu simpan minimum : waktu yang dibutuhkan suatu
produk yang berada pada batas spesifikasi ‘release’
saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi
periksa.
Spesifikasi ‘release’ Spesifikasi periksa
110
105 --
100 -- 100
95 --
90

39
Efek yg tidak diharapkan dari
ketidakstabilan produk Farmasi
 Hilangnya zat aktif
 Naiknya konsentrasi zat aktif
 Bahan aktif berubah
 Hilangnya keseragaman kandungan
 Menurunnya status mikrobiologis
 Hilangnya ‘elegancy’ produk dan ‘patient acceptability’
 Pembentukan hasil urai yang toksik
 Hilangnya kekedapan kemasan
 Menurunnya kualitas label
 Modifikasi faktor hubungan fungsional
40
Ruang Lingkup dan Alasan Uji
Stabilitas
Ruang Lingkup :
•Bahan baku obat dan
Alasan Uji Stabilitas :
eksipien
•R&D formulasi 1. Kepentingan pasien
•Bahan uji klinik 2. Reputasi produsen
•Obat untuk dipasarkan 3. Mengikuti peraturan
•Reformulasi, perubahan 4. Membuat data base
tempat pembuatan,
yg penting untuk
mengatasi kesulitan,
keluhan pasien formulasi produk
•Produk dlm distribusi lain
•Penyimpanan produk oleh
pasien
•Stabilitas in vivo
41
 Elemen penting untuk
program uji stabilitas :
1. Komitmen pd kualitas
Jenis Penguraian : 2. Dasar teolri saintifik
1. Kimia 3. Pengetahuan ttg peraturan
2. Fisika dan standar farmakope
3. Biologi 4. Komunikasi efektif antara :
4. Kombinasi : terapetik,
R&D, produksi, QC/QA,
toksikologi, drug product stability
bagian keluhan dan regulasi
5. Metode analitik yg
digunakan
6. Monitoring cermat untuk
anggaran stabilitas
7. Kemampuan managerial
untuk mengkoordinasi
mengoptimasi program

42
1. Periode kesesuaian :
simbol kualitas untuk
produk yang paling cepat
rusak karena bergantung pd
waktu, misal : hilangnya
potensi zat aktif
2. Shelf life : 7 hari, 1 bulan 1
tahun, 18 bulan, 2, 3, 5 tahun
3. Expiration date : waktu yg
tertera pd kemasan setiap
batch yg menunjukkan masa
berakhirnya produk tsb
boleh dikonsumsi
Strategi untuk meningkatkan
shelf life :
1. Mengurangi kesalahan
sampling dan analisis :
ketepatan waktu sampling,
improve precision,
reproducibility
2. Statistik
3. Proses : mengakhiri ampul
dg gas N2
4. Formulasi : stability average,
mengurangi hidrolisis dan
kompleksasi dg cyclodextrin,
oksidasi-antioksidan,
cemaran mikroba –pengawet.
43
Zona Iklim Tempat Suhu Kelembaban Kondisi
rata2 udara Penyimpanan
tahunan
I. Eropa utara, < atau = Tanpa batas 21 0 C/45% RH
Temperate Kanada, Inggris, 150C
climate/sedang Rusia
II. Eropa Selatan, 15 – 22 0 C Tanpa batas 25 0 C/60% RH
Mediteranian Jepang, Amerika
dan Sub Tropik serikat
III. Sahara, Arab > 22 0 C < 60% 30 0 C/35% RH
Panas dan Saudi,
kering
IV. Afrika Tengah, > 22 0 C < atau = 60% 30 0 C/70% RH
Panas dan Indonesia,
lembab Filipina

44
Jenis Stabilitas yg umum Dikenal
 Stabilitas Kimia : baca di Kinetika
 Stabilitas Fisika : Mempertahankan sifat fisika : penampilan,
kesesuaian, keseragaman, Disolusi, Disintegrasi, kekerasan,
kemampuan disuspensikan
 Stabilitas Mikrobiologi :
a) Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dg persyaratan yg dinyatakan (jumlah
koloni, dsb)
b) Zat antimikroba harus dapat mempertahankan efektifitas
sediaan dalam batas yang ditetapkan
 Stabilitas Terapi : efek terapi tidak berubah selama waktu
simpan sediaan
 Stabilitas Toksikologi : tidak terjadi peningkatan toksisitas yg
bermakna, misal : tidak terjadi Epi dan anhidro dalam suspensi
tetrasiklin

45
SEMOGA SUKSES

46