Kinetika dan Stabilitas Obat

Farmasi Fisik I
S1 Farmasi ISTN
2018
 Satuan Acara Perkuliahan
• Definisi
Pendahuluan • Efek ketidakstabilan produk farmasi
• Ruang Lingkup dan Alasan Uji Stabilitas

• Dokumen Uji Stabilitas

Uji Stabilitas • Jenis Stabilitas

Dekomposisi & • Dekomposisi

Stabilitasi Bahan • Analisis Stabilitas Dipercepat
• Contoh Uji Stabilitas Sediaan Farmasi
Obat
1. PENDAHULUAN
Stabilitas Obat
: Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya
agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan,
kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan (shelf-life)

Expiration date
: waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu
diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih
memenuhi spesifikasi yang ditetapkan

Shelf-life (waktu simpan)

: adalah periode penggunaan dan penyimpanan, yaitu waktu dimana suatu
produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang
sesuai dengan kondisi penjualan di pasar
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu
produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam
batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin
identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk
tersebut.

Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah suatu

sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat
diterima selama periode penyimpanan dan
penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama
dengan yang dimilikinya pada saat dibuat.
 Efek tidak diinginkan yg potensial dari
ketidakstabilan produk farmasi

• hilangnya zat aktif,

• naiknya konsentrasi zat aktif,
• BA (bioavailabilitas) berubah,
• hilangnya keseragaman kandungan,
• menurunnya status mikrobiologis,
• hilangnya patient acceptability,
• pembentukan hasil urai yang toksik,
• hilangnya kekedapan kemasan,
• menurunnya kualitas label dan
• modifikasi faktor hubungan fungsional
 Ruang Lingkup & Alasan Uji Stabilitas
Ruang lingkup
• Bahan baku obat dan eksipien
• R&D Formulasi
• Bahan uji klinik
• Obat untuk dipasarkan
• Reformulasi, perubahan tempat pembuatan, mengatasi
kesulitan, keluhan pasien
• Produk dlm distribusi
• Penyimpanan produk oleh pasien
• Stabilitas in vivo
Alasan uji stabilitas
• Kepentingan pasien
• Reputasi produsen
• Mengikuti peraturan
• Membuat data base yang penting untuk
formulasi produk lain
2. UJI STABILITAS
 Dokumen Uji Stabilitas
• cGMP 1972
• FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987
• FDA Guidance for Industry 1998
• ICH (International Conference on Harmonization)
Oktober 1993: US,EU,JAPAN
• ICH QIA September 1994
• WHO 1996
• CPMP (The Committee for Propietary Medicinal
Products) di bawah EU Okt 1997-April 1998
 JENIS STABILITAS YANG
UMUM DIKENAL

• Stabilitas kimia
• Stabilitas fisika
• Stabilitas mikrobiologi
• Stabilitas terapi
• Stabilitas toksikologi
 STABILITAS KIMIA

MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN

POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET
DALAM BATASAN SPESIFIKASI
 Stabilitas Kimia
• Laju Reaksi
• Orde Reaksi
• Kondisi Penyimpanan
• Laju Reaksi : perubahan konsentrasi reaktan atau
produk per satuan waktu. Laju berkurangnya reaktan
atau bertambahnya produk yang dinyatakan dalam
molar/detik.

• Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat

dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju
reaksi.

• Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain

terhadap laju reaksi
 Orde
Orde Reaksi Nol Orde Reaksi
Satu Reaksi Dua

Reaksi A → hasil reaksi Reaksi A → hasil reaksi

Reaksi A → hasil reaksi
Laju reaksi: k [A]1 Laju reaksi: k [A]2
Laju reaksi: k [A]o
Laju reaksi: k [A] Laju reaksi: k [A] 2
Laju reaksi: k
-d[A]/dt = k [A] -d[A]/dt = k [A] 2
-d[A]/dt = k
d[A]/[A] = - k dt d[A]/[A]2= - k dt
d[A] = - k
∫ d[A]/[A] = - k ∫ dt ∫ d[A]/[A]2 = - k ∫ dt
dt
ln [A] = -kt + ln 0 1/[A] = kt +
∫ d[A] = - k 0
[A] [A] = (-k/2,302)t + log
log 1/[A]
∫ dt
[A]0
[A] = -kt +
[A][A]
0 Log 1/
[A] [A]
[A]0 Log [A]0

1/[A]
t t 0 t
 Reaksi: 2NO (g) + Br2 (g) → 2NOBr (g) Data pada 273 o C
oC

No Konsentrasi Awal (mol/L) Laju Awal

Percb NO Br2 Pembentukan
. NOBr (mol/L/s)

1 0,10 0,10 12
2 0,10 0,20 24
3 0,10 0,30 36
4 0,20 0,10 48
5 0,30 0,10 108

Penentuan orde NO: (lihat percb. 4 & Penentuan orde Br2: (lihat percb. 2 &
1): (0,2)p x (0,1)q = 48 1): (0,1)p x (0,2)q = 24
(0,1)p x (0,1)q = 12 (0,1)p x (0,1)q = 12
2p = 4 → p =2 2q = 2 → q =1
Jadi, hukum lajunya: υ = k
2
CONTOH SOAL

Eksp [NO2]
Laju reaksi [CO]
erim awal (M s-1)
en awal (M) awal (M)
1 0,005 0,10 0,10
2 0,080 0,40 0,10
3 0,005 0,10 0,20

Berdasarkan data eksperimen reaksi di atas, tentukan:

1.orde reaksi terhadap NO2
2.orde reaksi terhadap CO
3.orde reaksi total
4.konstanta laju
 Pertama, asumsikan bahwa hukum laju dari reaksi ini yaitu

1. Untuk menghitung nilai x pada [NO2]x, kita perlu membandingkan data

eksperimen 1 dan 2, di mana [NO2] bervariasi namun [CO] konstan.

Diperoleh 16 = (4)x, dengan demikian x = 2. Jadi, orde reaksi terhadap NO2

= 2.
2. Untuk menghitung nilai y pada [CO]y, kita perlu membandingkan data eksperimen 1
dan 3, di mana [CO] bervariasi namun [NO2] konstan.

atau

Diperoleh 1 = (2)y, dengan demikian y = 0. Jadi,

orde reaksi terhadap CO =

3.Hukum laju rx ini yaitu

Orde reaksi total . X+y =2+0 = 2

4. Untuk menghitung konstanta laju laju , kita memaka eksperimen diatas misalnya

V= 8 x 10-2 MS -1
CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI
• Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang
diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila
diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi
berjalan pada orde tersebut

• Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi

yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah
satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut

- Grafik orde nol : c vs t

- Grafik orde-satu : log c vs t
- Grafik orde-dua : 1/c vs t
 KONDISI PENYIMPANAN
• Pengaruh suhu
• Pengaruh kelembaban
• Pengaruh cahaya
• Pengaruh pelarut
• Pengaruh kekuatan ion
• Pengaruh tetapan dielektrik
• Pengaruh katalisis
Faktor yang Mempengaruhi Laju Reaksi

1. Kereaktifan zat pereaksi

2. Konsentrasi
3. Luas permukaan
4. Suhu
5. Katalis
 1. Kereaktifan Zat Pereaksi
• Semakin reaktif suatu zat berarti semakin mudah melepaskan
elektron sehingga dapat terjadi reaksi.
Contoh:
Mereaksikan logam Natrium dengan logam Magnesium ke
dalam Gelas kimia yang berisi air

Na + air Mg + air

Logam Na lebih reaktif dari Mg

 2. Konsentrasi
• Jika konsentrasi suatu larutan makin besar, larutan akan mengandung
jumlah partikel semakin banyak sehingga partikel-partikel tersebut akan
tersusun lebih rapat dibandingkan larutan yang konsentrasinya lebih
rendah.
• Susunan partikel yang lebih rapat memungkinkan terjadinya tumbukan
semakin banyak dan kemungkinan terjadi reaksi lebih besar.
• Makin besar konsentrasi zat, makin cepat laju reaksinya.
 3. Luas Permukaan
• Luas permukaan zat-zat pereaksi yang bersentuhan untuk menghasilkan
reaksi.
• Suatu reaksi dapat saja melibatkan pereaksi dalam bentuk padatan. Luas
permukaan zat ini akan berkaitan dengan bidang sentuh zat tersebut.
• Luas permukaan zat padat akan bertambah jika ukurannya diperkecil.
• Semakin luas permukaan zat, semakin banyak peluang terjadinya
tumbukan efektif menghasilkan perubahan.
 4. Suhu
• Kenaikan suhu  meningkatkan energi kinetik partikel zat – zat sehingga
memungkinkan semakin banyaknya tumbukan efektif yang menghasilkan
perubahan  laju reaksi makin cepat.
 5. Katalis
• Katalis adalah zat yang pada umumnya ditambahkan dalam ke dalam
suatu sistem reaksi untuk mempercepat reaksi.
• Katalis dapat mempercepat laju reaksi dengan cara menurunkan energi
aktivasi suatu reaksi.
• Katalis bekerja dengan cara turut terlibat dalam setiap tahap reaksi, tetapi
pada akhir tahap, katalis terbentuk kembali. 
 • SUHU Persamaan Arrhenius

 Ea / RT Ea 1
k  Ae atau log k  log A 
2,303 RT
A: faktor Arrhenius (faktor frekuensi); Ea: energi aktivasi.

Untuk dua suhu berbeda:

Ea 1 Ea 1
Pada T2: log k 2  log A  Pada T1: log k1  log A 
2,303 RT2 2,303 RT1

k2 Ea  T2  T1 
log   
k1 2,303R  T2T1 
39
 PENGARUH KELEMBABAN

• Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi,

isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi,
absorpsi CO2 dari udara dll
• Hidrolisis umumnya terjadi pada sediaan larutan
dalam air
• Ester:etilasetat; Amida: prokainamida 
hidrolisis molekuler
• Air+ion garam asam/basa lemah  hidrolisis
ionik
• Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dari pada
hidrolisis ionik dan irreversibel  pemutusan
molekul obat : benzokain, sulfonilamida

• Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH- 

katalisis asam basa spesifik : furosemid,
prokain

• Usaha penstabilan : 1) menekan harga tetapan

laju penguraian, dan 2) menekan konsentrasi
obat yang akan terurai sampai sekecil
mungkin
 PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS
• Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada
harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil

• Metode kompleksasi shg laju reaksi turun

• Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat

yang terpapar pada hidrolisis turun :
suspensi/dispersi obat yang tidak larut

• Menghilangkan air:dry syrup

• Solubilisasi miselar dengan surfaktan

 PENGARUH CAHAYA:
Oksidasi Obat dan Usaha Penstabilannya

• Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari

molekul/lepasnya hidrogen (dehidrogenasi)
• Autooksidasi : minyak/lemak tak jenuh
• Radikal bebas reaksi berantai
• Oksidasi dalam fase gas : reaksi ledakan
• Reaksi oksidasi : laju reaksi bergantung pada
konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk
bergantung pada konsentrasi oksigen
 PERLINDUNGAN TERHADAP
OKSIDASI
• Thd lemak/minyak :1) hidrogenasi hasil reaksi
2) ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)
penambahan antioksidan

• Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C,

epinefrin: 1) mengganti udara dengan gas
inert , 2) larutan pada pH sesuai, 3) pelarut
bebas logam , 4) antioksidan, 5) menghindari
cahaya , 6) menyimpan pada suhu rendah
 PENGARUH PELARUT
• Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:
1. Tekanan dalam relatif
2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut

• Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang

tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat
membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yang
lebih tinggi daripada reaktan. Jika sebaliknya produk kurang
polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut
dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan
diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.
 PENGARUH KATALISIS
TERHADAP TETAPAN LAJU
• Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya
katalis
• Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air
• Suhu kamar  lama (bisa beberapa bulan)
• Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana
asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen),
reaksi akan berlangsung lebih cepat

• Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi

kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara
kimia pada akhir reaksi
 STABILITAS FISIKA
• Menampilkan sifat fisika awal dari suatu
sediaan :

PENAMPILAN, KESESUAIAN,
KESERAGAMAN, DISOLUSI,
DISINTEGRASI, KEKERASAN,
KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN
 STABILITAS
MIKROBIOLOGI
• Sterilitas atau resistensi terhadap
pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai
dengan persyaratan yg dinyatakan (jumlah
koloni dsb)

• Zat antimikroba yang ada harus dapat

mempertahankan efektifitas sediaan dalam
batas yang ditetapkan
 STABILITAS TERAPI
• Efek terapi tidak berubah selama waktu
simpan sediaan (shelf life)
 STABILITAS
TOKSIKOLOGI

• Tidak terjadi peningkatan toksisitas yg

bermaksa selama waktu simpan.

• Misalnya tidak terbentuk senyawa EPI dan

ANHIDRO dalam suspensi tetrasiklin
DEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBAT
DEKOMPOSISI:

• HIDROLISIS :
Ampisilin: dekomposisi pada pH 8-10,stabilitas maksimum dalam
larutan dapar pada pH 4,85 dan dalam larutan nondapar pH 5,85
Kloramfenikol: laju degradasi lambat pada pH 2-7, stabilitas
maksimum pada pH 6.
Eritromisin: Paling stabil dalam dapar fosfat , kurang stabil dalam
dapar natrium asetat .
Triamsinolon asetinoida: stabil pada pH 3,4. Dalam dapar HCl
terurai menjadi triamsinolon dan aseton.
Vinkristin: paling stabil pada pH 3,5 dan 5,5 suhu 800 C.

• OKSIDASI:
Asam askorbat: maksimum degradasi pH 4 minimum pH 5,6
dalam dapar sitrat-fosfat.
51
 • FOTODEGRADASI:
Furosemid: stabil dalam larutan alkalis, cepat terurai dalam
larutan asam. Irradiasi dengan sinar uv 365 nm dalam larutan
alkalis dan metanol terjadi fotooksidasi dan reduksi.
Nifedipin: sensitif pada sinar baik dalam larutan atau zat padat
Zat warna FD&C Blue No.2: fotosensivitasnya menyebabkan
warna pudar dan akhirnya tak berwarna.

KINETIKA KONDISI PADATAN

• Padatan Murni

52
• Sediaan Padat

Kemungkinan terjadi antaraksi padat-padat.

Uji OTT : Bahan obat dicampur dengan berbagai eksipien dalam
keadaan 5% lembab dan kering. Masukan ke dalam vial pada
550 C. Sampel diuji dengan TLC.
Uji fotolisis pada tablet berwarna.
Reaksi zat padat:
Adisi: Jika dua padatan A dan B membentuk AB. Asam pikrat
dengan naftol membentuk senyawa pikrat.
Penggantian: Padatan A dengan BC membentuk solid AB dan
melepaskan solid C.
Jenis proses pada padatan termasuk: transisi polimorfik,
sublimasi, dehidrasi, dan dekomposisi termal.
53
ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

54
VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol
Kurang bermakna:
• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
• Salep, supositoria
55
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika orde I
adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang diperoleh dari plot
Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu kamar 250 C. Eksperimen
sebelumnya menunjukkan bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml
obat tersebut sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.

2,303 c0 2,303 94
t log t  5
log
k c 2,09  10 45
t  3,5  10 jam  4 tahun
4

56
Contoh 1
Pada suhu tinggi, HI bereaksi menurut persamaan berikut:
2 HI(g) → H2(g) + I2(g)
Pada suhu 443°C laju reaksi meningkat seiring dengan meningkatnya
konsentrasi HI sebagai berikut:

[HI] (mol/L 0,0050 0,010 0,020

Laju (mol/L detik) 7,5 x 10-4 3,0 x 10-3 1,2 x 10-2

a. Tentukan orde reaksi dan tulislah hukum lajunya

b. Hitunglah tetapan laju dan nyatakan satuannya
c. Hitunglah laju reaksi untuk HI dengan konsentrasi 0,0020 M
Penyelesaian

a. Hukum laju pada dua konsentrasi [HI]1 dan[HI]2yang berbeda

ialah:
n
laju1 = k([HI]1)n laju2 [HI]2
laju2 = k([HI]2)n laju1 = [HI]1

n
3,0 x 10-3 = 0,010
7,5 x 10-4 0,0050
4 = (2)n n = 2

Hukum laju = k[HI]2

b. Tetapan laju k dihitung dengan memasukan nilai pada set data
yang mana saja dengan menggunakan hukum laju yang sudah
ditetapkan. Misalnya, jika kita ambil set data pertama:

7, 5 x 10-4 mol L-1 s-1 = k(0,0050 mol L-1)2

Jadi, k = 30 L mol-1 s-1

c. Laju dapat dihitung untuk [HI] = 0,0020 M:

laju = k[HI]2 = (30 L mol-1 s-1)(0,0020 mol L-1)2

= 1,2 x 10-4 mol L-1 s-1
 Tugas 1
• Jelaskan pengertian, perhitungan, dan
penerapan dalam bidang farmasi :

a. Orde 0
b. Orde 1
c. Orde 2
 TUGAS 2
• Sebutkan dan jelaskan macam-macam uji stabilitas pada sediaan :

1. Serbuk
2. Tablet
3. Sustained Release
4. Tablet salut
5. Kapsul
6. Suspensi
7. Emulsi
8. Oral dan Parenteral
9. Aerosol