1

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

Achmad Radjaram TIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian Stabilitas obat Pokok Bahasan : I. Pendahuluan II. Kinetika kimia III. Faktor kecepatan reaksi IV. Penstabilan sediaan obat V. Uji Stabilitas dan masa edar PUSTAKA : Martin A , 1993 Physical Pharmacy, lea Febiger, London Florence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of pharmacy, Mac Millan Press London Badan POM, 2001, CPOB, Jakarta United State Pharmacopeoia, USP 25 Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals
2

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

I. PENDAHULUAN KINETIKA KIMIA Studi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.

STABILITAS Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas kadaluarsanya

PRODUK YANG STABIL

Selama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang ditentukan.

KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUK Persyaratan (USP/FI) : KIMIA : Bahan aktif memenuhi persyaratan integritas kimia dan kadar / potensi

FISIKA

Memenuhi persyaratan terhadap pemerian, keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat fisika lainnya.

MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah meningkatnya pertumbuhan mikroba. TERAPEUIK: Efek terapi tidak berubah

TOKSISITAS: Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas. Untuk menjaga stabilitas suatu obat perlu diketahui faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan suatu zat.

STABILITAS OBAT Obat dan produk obat dapat mengalami degradasi 1. Degradasi kimiawi a. Hidrolisis b. Oksidasi c. Dekarboksilasi d. Rasemisasi e. Epimerisasi f. Dehidrasi g. Fotolisis h. Rearragement

Dapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak, perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang toksis.
2. Degradasi fisika a. Terbentuk modifikasi kristal b. Adsorpsi obat c. Terjadi endapan (caking) d. Pecahnya emulsi
5

e. Penurunan laju disolusi f. Perubahan warna

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT

1. Faktor internal : Struktur molekul obat Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan

2. Faktor eksternal a. Suhu f. pH medium

b. Kelembaban
c. Cahaya d. Oksigen e. Pelarut

g. Polaritas medium
h. Komponen dapar i. Katalis j. Kontaminan

MANFAAT DATA STABILITAS a. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan. b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan c. Waktu kadaluarsa dapat diketahui

d. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan

e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.

,II. KINETIKA KIMIA KECEPATAN REAKSI

Kecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.
Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masing-masingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa yang terlibat di dalam reaksi ORDE REAKSI Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.

KECEPATAN DAN ORDE REAKSI KECEPATAN REAKSI

Reaksi pembentukan etilasetat dari etilalkohol, dan asam asetat :

k1 COOC H + H O CH3COOH + C2H5OH CH 3 2 5 2 k2

k1 = k2

d ( CH3COOH ) dt

= -

d ( C2 H 5OH ) dt
d ( H 2O ) dt

d ( CH 3COOC2 H 5 ) dt

Kecepatan suatu reaksi konsentrasi reaktan yang dipangkatkan dengan jumlah molekul reaktan yang terlibat. aA + bB + . = Produk Kecepatan (k)

1 a

d ( A) dt

1 b

d ( B) dt

k ( A) ( B)
a

b
9

Persamaan kecepatan reaksi : A + B P

dCr dt

dA dt

dB dt

k ( A) ( B)
a

k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B dCr/dt = konsentrasi reaktan Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = a Jumlah yang terurai waktu t = x

Maka : jumlah yang tinggal pada t = (a x )

dA dt

d (a x) dt

dx dt
10

ORDE REAKSI Orde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut berperan dalam menentukan kecepatan reaksi Misalnya untuk reaksi : aA + bB c (.... + ....) Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan orde reaksi total adalah a + b. Reaksi orde 1 orde 2 orde 3 = Unimolekular : A : A+B : A + 2B B+C C+D C+D

= bimolekular = termolekular

11

MOLEKULARITAS REAKSI Molekularitas reaksi adalah jumlah molekul reaktan yang berada dalam keadaan transisi. Umumnya, molekularitas reaksi sama dengan orde reaksi. Pada pseudo-first order reaction mempunyai dua molekul dalam keadaan transisi tetapi kinetikanya adalah orde pertama (semu) Contoh reaksi peruraian N2O5 2 NO2 + O2 Reaksi ini berlangsung 2 tahap : a) b) N2 O5 2NO2 + O2 (unimolekular) O2 + O2 O2 (bimolekular)

Reaksi yang menentukan orde reaksi yang lebih lambat yaitu a) reaksi peruraian = k1 (N2O5) Reaksi ORDE SATU

12

ORDE REAKSI Umumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2, beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3

REAKSI ORDE-1 (unimolekular)

A Produk

d ( A) dt

k ( A)
kdt

d ( A) ( A)

Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal

A d ( A) ( A)

k dt
o

Ao

In

( A) o ( A)

kt

13

14

Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah bereaksi pada waktu t.

( A) = (a - x ) - dx dt = k (a - x )

dx (a x)

k dt
o

In (a-x) In a = k (t- o)
In (a-x) = In a kt log (a-x) = log a

kt 2,303
kt 2 , 303

log

a (a x)

log( a x)

kt 2 , 303

log a
log (a-x)

log a Slope = k / 2,303 t

15

Gambar kurva log (a-x) vs t

WAKTU PARO (t )

= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat sudah bereaksi
ORDE 1 t tidak tergantung pada (A)o
( A)o 1 ( A) o 2

In

kt1
2

In2 = kt 1 t 1
Masa edar (t90) orde 1

0 , 693 t

T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a

t90

2,303 k

log 0,a 9a
16

t 90

0 ,105 k

REAKSI ORDE 2 (Bimolekular) Reaksi 2 A Produk Kecepatan reaksi :

dx dt
x

d ( A) dt

k ( A)2

dx k ( a x) 2 ( a 2 kdt x)
dx (a x)2

k dt
o

1 ax

a1 kt o

x a( a x)
1 ax

kt

1 (a x)

kt 1 a

Slope = k
1 a

gambar kurva 1/a x vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2

kt

x a(a x)

Untuk t = t dan x = a maka :

1 a 2 a( 1 a x) 2

kt =

1 a

t = 1/ka

Reaksi : A + B Produk
dx dt

k ( A)( B) k (a x)(b x)

dx ( a x )(b x )
1 ( a b )

k dt

1 1 ( (b )dx k.dt x) (a x)

(a-b) kt = In (a-x) In (b-x)

kt
k

1 ( a b )

In

b( a x) a (b x )

2, 303 ( a b )t

log

b( a x) a (b x )

t : tidak dapat dihitung

REAKSI ORDE 3 Reaksi A + B + C Produk

dx/dt = k (a x ) ( b x ) ( c x )
Jika a = b = c dx/dt = k (a-x)3

dx ( a x )3

k dt
o

1 2( a x ) 2

kt

Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2

kt

1 2( a x ) 2

1 2a 2
1 2( a x ) 2

Slope = 2 k
1 a2

gambar kurva 1/(a-x)2 vs t

WAKTU PARO

kt

1 2( a x ) 2

1 2a 2

t = t dan x = a maka :

k t1 11 2 21 a2
2

k t1 42 12 32
2

2a

2a

2a

2 t1 3 ka 2
2

REAKSI ORDE NOL Kec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan hasil reaksi - d (A) / dt = k (A) = - kt + (A)O

(A)

(A)O

Slope - k
t Gambar kurva (A) vs t WAKTU PARO REAKSI ORDE NOL (A) = - kt + (A)O (A)O (A)= kt jika a: konsentrasi awal dan t = t , maka t = a/2 k Masa edar (t90) orde nol

t 90

0 ,1a k

Tabel 0 1 2 3

Pers.kec. Reaksi x = kt

dan waktu paro t = a/2k t = 0,693/k t = 1/ak t =

log a/a-x = k /2,303 t x/a(a-x) = kt

2 ax x 2 a 2 ( a x)2

2kt

3 2a 2k

REAKSI ORDE 1 SEMU A + B Produk

dA dt

k ( A)( B )

Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan kadar (A) Reaksi Hidrolisa