1

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

TIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian
Stabilitas obat
Pokok Bahasan :
I.

Pendahuluan

II.

Kinetika kimia

III. Faktor kecepatan reaksi

IV. Penstabilan sediaan obat
V.

Uji Stabilitas dan masa edar

PUSTAKA :

Martin A , 1993 Physical Pharmacy, lea Febiger, London

Florence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of

pharmacy, Mac Millan Press London

Badan POM, 2006, CPOB, Jakarta

United State Pharmacopeoia, USP 25

Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

I. PENDAHULUAN
KINETIKA KIMIA
Studi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.
STABILITAS
Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika,
kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas
kadaluarsanya
PRODUK YANG STABIL
Selama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka
waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang
ditentukan.
3

KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUK

Persyaratan (USP/FI) :
KIMIA

: Bahan aktif memenuhi persyaratan

integritas
kimia dan kadar / potensi

FISIKA

: Memenuhi persyaratan terhadap

pemerian,
keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat
fisika
lainnya.

MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah

meningkatnya pertumbuhan mikroba.
TERAPEUIK
TOKSISITAS

: Efek terapi tidak berubah

: Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas.
4

STABILITAS OBAT
Obat dan produk obat dapat mengalami degradasi
1. Degradasi kimiawi
a. Hidrolisis

e. Epimerisasi

b. Oksidasi

f. Dehidrasi

c. Dekarboksilasi

g. Fotolisis

d. Rasemisasi

h. Rearragement

Dapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak,

perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang
toksis.
2. Degradasi fisika
a. Terbentuk modifikasi kristal
disolusi

e. Penurunan laju

b. Adsorpsi obat

f. Perubahan warna

c. Terjadi endapan (caking)

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT

1. Faktor internal : Struktur molekul obat
Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan

2. Faktor eksternal
a. Suhu

f. pH medium

b. Kelembaban

g. Polaritas medium

c. Cahaya

h. Komponen dapar

d. Oksigen

i. Katalis

e. Pelarut

j. Kontaminan

MANFAAT DATA STABILITAS

a. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan.
b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan
c. Waktu kadaluarsa dapat diketahui
d. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan
e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.
7

II. KINETIKA KIMIA

KECEPATAN REAKSI
Kecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi
atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.
Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding
dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masingmasingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa
yang terlibat di dalam reaksi
ORDE REAKSI
Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen
pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan
komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.

KECEPATAN DAN ORDE REAKSI

KECEPATAN REAKSI
Reaksi pembentukan etilasetat dari etilalkohol, dan asam
k1
asetat :
CH3COOH + C2H5OHk2 CH3 COOC2 H5 + H2O

k1
k2

d(CH3COOH )
dt

d ( CH 3COOC2 H 5 )
dt

d(C2 H 5OH )
dt

d ( H 2O )
dt

Kecepatan suatu reaksi konsentrasi reaktan yang

dipangkatkan dengan jumlah molekul reaktan yang
terlibat.
aA + bB + . = Produk
Kecepatan (k)

1
a

d ( A)
dt

1
b

d ( B)
dt

k ( A) ( B )
a

b
9

Persamaan kecepatan reaksi :

A + B P

dCr
dt

dA
dt

dB
dt

k ( A) ( B)
a

k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B

dCr/dt = konsentrasi reaktan
Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = a
Jumlah yang terurai waktu t = x
Maka : jumlah yang tinggal pada t = (a x )

dA
dt

d (a x)
dt

dx
dt
10

ORDE REAKSI
Orde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut
berperan dalam menentukan kecepatan reaksi
Misalnya untuk reaksi :
aA + bB

c (.... + ....)

Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan

orde reaksi total adalah a + b.
Reaksi orde 1 = Unimolekular
C

B+

orde 2 = bimolekular
+D

: A+B

orde 3 = termolekular
+D

: A + 2B

11

MOLEKULARITAS REAKSI
Molekularitas reaksi adalah jumlah molekul reaktan yang
berada dalam keadaan transisi. Umumnya, molekularitas
reaksi sama dengan orde reaksi. Pada pseudo-first order
reaction mempunyai dua molekul dalam keadaan transisi
tetapi kinetikanya adalah orde pertama (semu)
Contoh reaksi peruraian
N2O5 2 NO2 + O2
Reaksi ini berlangsung 2 tahap :
a)

N2 O5 2NO2 + O2 (unimolekular)

b)

O2 + O2 O2

(bimolekular)

Reaksi yang menentukan orde reaksi yang lebih lambat yaitu a)

reaksi peruraian = k1 (N2O5) Reaksi ORDE SATU

12

ORDE REAKSI
Umumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2,
beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3
REAKSI ORDE-1 (unimolekular)
A Produk

d ( A)
dt

k ( A)

d ( A)
( A)

kdt

Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal

A

Ao

In

d ( A)
( A)

k dt
o

( A) o
( A)

kt

13

14

Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah

bereaksi pada waktu t.

(A) (a x) dx
dt k(a x)
x

dx
(a x)

k dt
o

In (a-x) In a = k (t- o)
In (a-x) = In a kt
log (a-x) = log a

log ( a a x )

log(a x)

kt
2,303

kt
2 , 303

kt
2 , 303

log a

log a

log (a-x)

Gambar kurva log (a-x) vs t

Slope = k / 2,303
t
15

WAKTU PARO (t )
= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat
sudah bereaksi
ORDE 1 t tidak tergantung pada (A)o

In

( A) o
1 ( A) o
2

kt 1

In2 kt1 t 1
2

0 , 693
t

Masa edar (t90) orde 1

T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a

t 90

t 90

2 , 303
k

log 0,a9 a

0 ,105
k
16

REAKSI ORDE 2
(Bimolekular)
Reaksi
2 Areaksi
Produk
d ( A)
Kecepatan
:
dt

k (a x) 2

dx
dt
x

k ( A) 2

dx
(a x)2

kdt

dx
(a x)2

1
ax

k dt

a 1 o kt

x
a(a x)

kt

1
ax

1
(a x)

kt 1a

Slope = k

1
a

gambar kurva 1/a x vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2

kt

x
a(ax)

Untuk t = t dan x = a maka :

kt =

1
a
2
a( 1 a x)
2

t = 1/ka

1
a

Reaksi : A + B Produk
dx
dt

k ( A)( B ) k (a x)(b x)

dx
( a x )( b x )
1
( a b)

k dt

( ( b 1 x ) ( a 1 x ) )dx k .dt

(a-b) kt = In (a-x) In (b-x)

kt

1
( a b)

2 , 303
( a b )t

In

b(a x)
a (b x )

log

b(a x)
a (b x )

t : tidak dapat dihitung

REAKSI ORDE 3
Reaksi A + B + C Produk
dx/dt = k (a x ) ( b x ) ( c x )
Jika a = b = c
dx/dt = k (a-x)3
x

kt

dx
( a x )3

k dt

1
2( a x ) 2

1
2( a x ) 2

kt

Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2

1
2a 2
1
2( a x ) 2

Slope = 2 k
1
a2

gambar kurva 1/(a-x)2 vs t

WAKTU PARO

kt

1
2( a x ) 2

1
2a 2

t = t dan x = a maka :

kt 1 11 2 21
a2
2

kt 1 42 12 32
2a

t1
2

3
2

ka 2

2a

2a

REAKSI ORDE NOL

Kec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan
hasil reaksi
- d (A) / dt = k
(A) = - kt + (A)O
(A)

(A)O
Slope - k
t

Gambar kurva (A) vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE NOL
(A) = - kt + (A)O
(A)O (A)= kt
jika a: konsentrasi awal dan t = t , maka t = a/2 k
Masa edar (t90) orde nol t 90

0 ,1a
k

Tabel

Pers.kec. Reaksi

x = kt

t = a/2k

log a/a-x = k /2,303 t

t = 0,693/k

x/a(a-x) = kt

2 ax x 2
a 2 ( a x )2

t = 1/ak
3
t =
2a 2k

2kt

dan waktu paro

REAKSI ORDE 1 SEMU

A + B Produk

dA
dt

k ( A)( B )

Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan

kadar (A) Reaksi Hidrolisa

CONTOH :
Asetosal mempunyai stabilitas paling tinggi pada pH
2,5.
Pada pH ini, reaksi degradasi asetosal merupakan
reaksi orde pertama semu dan tetapan kecepatan
degradasinya = 5. 10-7 det.-1 pada 250C.
Pertanyaan : a. t
b. t

90

Jawab :
a. t

= (0,693/ 5 x 10-7) detik

= 1,39 x 106 detik = 16 hari

b. t90

= ( 0105/5 x 10-7) detik

= 2,1 x 105 detik = 2 hari

Menentukan orde reaksi

1. Metode Substitusi
Data disubstitusikan pada rumus hasil integrasi, yakni
dengan cara menentukan konsentrasi zat yang diperoleh
kedalam persamaan orde reaksi.
Rumus untuk orde 1

a
ln
kt
(a x)
a
2,303 log
kt
(a x)
2.303
a
k
log
t
(a x)
Jika diperoleh harga k relatif konstan, untuk salah satu
dari persamaan orde reaksi, maka reaksi berlangsung
pada orde tersebut

28

2. Metode grafik
Cara grafik : hubungan antara konsentrasi zat yang
diperoleh terhadap waktu. Bila diperoleh grafik yang
linier (harga r mendekati 1) maka reaksi berlangsung
pada orde tersebut
Orde nol
Data diplotkan ke dalam bentuk grafik
Bila kadar diplotkan terhadap t didapatkan garis
lurus, reaksi adalah orde nol.
(A)
Slope = k

( A) kt ( A) o
y ax b

29

Orde kesatu
Bila plot log (a x) atau log(A) terhadap t menghasilkan
garis lurus, reaksi adalah orde-1
log (a-x)
Slop = - k/2.303
t

k
log( A)
t log( A) o
2,303
y ax b

30

Orde kedua
Bila plot 1/(a-x) atau 1/(A) terhadap t menghasilkan garis
lurus reaksi adalah orde-2

1/(a-x)

Slope = k
t

1
1
kt
( A)
( A) 0
y ax b
31

Orde ketiga
Bila plot 1/(a-x)2 terhadap x menghasilkan garis lurus
reaksi adalah orde-3

1
( a x ) 2
Slope = 2 k

1
1
2kt 2
2
(a x)
a
32

3. Metode waktu paro (I)

Untuk reaksi orde ke n
dx
k (a x) n
dt
t 1 (1) (a ) n 1 a
1
t 1 n1 2 2 n1 2
2
a
t 1 (2) (a1 )
a1
2
t 1 (1)

a
log 2 (n 1) log 2
t 1 ( 2)
a1

Orde kesatu =t1/2 (1)=t1/2 (2)

n 1

log

t 1 (1)
2

t 1 ( 2)

log 1 0

n 0 1 1

log
n

t 1 (1)
2

t 1 (2)
2

a
log 2
a1

33

4. Metode waktu paro (II)

t

= a1-n t

= P a1-n

P = proporsionalitas
log t

= log P + (1-n) log a

dibuat plot log t

dengan slop

vs log a, garis lurus diperoleh

= (1-n).
atau slop = 1 orde 0
slop = 0 orde 1
slop = -1 orde 2

log t
log a

slop = -2 orde 3

34

REAKSI KOMPLEKS
Reaksi yang berlangsung menurut beberapa tahap =
reaksi kompleks
Jenis reeaksi.
1. Reaksi reversibel
k1

A + B

C + D

k 2

2. Reaksi paralel

k1

A
k2

B
C

3. Reaksi berurutan

A k1 B k2 C
Contoh : peluruhan zat radioaktif

35

REAKSI REVERSIBEL ORDE-1 :

k
A

d ( A)
dt

k1 ( A) k 2 B

k 2
Contoh : isomerisasi dari tetrasiklin
Bila mula-mula ada A saja :
d ( A)
dt

k1 ( A) k 2 ( A) o ( A)
k 2 ( A) o (k1 k 2 ) ( A)

(k 1 k 2 ) ( A) k1k2k 2 ( A) o

(k 1 k 2 ) ( A) ( A) stb ................(1)
36

Pada kesetimbangan :

( B ) stb
( A ) stb

( A ) o ( A ) stb
( A ) stb

k1
k2

k 2 ( A) o ( A) stb k1 ( A) stb

( A) stb

k2
k1 k 2

( A) o

( A)

pers (1)

d ( A)
( A ) ( A ) stb

( A)o

In

( A ) o ( A ) stb
( A ) ( A ) stb

(k1 k 2 ) dA
o

( k1 k 2 )t
37

In ( A) ( A) stb

0 , 693
Pada saat (A) = (A)o t =
k1 k 2

REAKSI BERURUTAN ORDE-1

Reaksi seri :

A k1 B k2 C
Contoh peluruhan zat radioaktif
38

Contoh penguraian glukosa dalam larutan asam

Polisakarida
glukosa

k
3

Bahan
bewarna

5 HMF
k4

1)

d dt( A) k1 ( A)

2)

d (B)
dt

k1 ( A) k 2 ( B )

3)

d (C )
dt

k 2 ( B)

Pada + = 0 (A) =
(A)o
(B) = O
(C) = O

Asam format
Asam
levulinat

39

Integrasi pers (1) (A) = (A)o e

kt

Substitusi ke pers (2) :

( B)

k1 ( A ) o
( k1 k 2

(e

k1t

dB
dt

k1 ( A) o e kt k 2 ( B)

k 2t

Jumlah mol total konsentrasi A + B + C tetap

(A)o = (A) + (B) + roda tiap t
(C) = (A)o (A) (B)

(C ) ( A) o 1 k1 1k2 (k 2 e k1t k1e k2t )

40

III. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KECEPATAN

REAKSI
o Suhu
o Pelarut: kosolven, kekuatan ion dan tetapan dielektrik.
o pH larutan
o Cahaya
o Pengotor logam
o Interaksi obat-eksipien

R=1,987 kal/mol
T=Suhu abs=(C+273) K
41

log k

Slope=- Ea/2,303R

log kk21
1
T

0 , 693
ORDE 1 : t =
k

log t
Ea
2 , 303 R

log t = log 0,693 log A +

log t =

log t

Ea
2 , 303 R

( )
1
T

Ea
2,303R

(T2 T1 )
T1T2

= log 0,693 - log k

( )
1
T

+ konstantan

Slope=Ea/2,303 R
1
T

42

2. Pelarut
A + B (A ..B)*
Produk
Tetapan dielektrik () :

In k In ko

N
RT

ZAZB e2

Kekuatan ion : log k = log ko + 1,02 ZAZB

3. Pengaruh pH
Pembawa air hidrolisis
Perubahan pH katalis asam / basa
Ada 3 macam profil pH vs kecepatan degradasi (log k vs
pH)
1. profil bentuk V
2. kurva sigmoid
3. kurva bentuk lonceng

43

Kurva Bentuk Lonceng

44

HIDROLISIS Hidroklorotiazid

45

46

Hidrolisis Asetosal

47

Kurva Bentuk V

48

49

Kurva Bentuk Sigmoid

50

Contoh

51

OKSIDASI Asam Askorbat

52

53

54

55

EMPIMERISASI TETRASIKLIN

56

57

Contoh

58

4. Cahaya
Energi radiasi cahaya diabsorpsi molekul
M

hv

M*

Absorpsi kuantum radiasi molekul tereksitasi

menyebabkan terjadinya degradasi fotolisis
Cahaya UV potensial penyebab degradasi
Contoh pada obat nefidifin.

5. Pengotoran logam
Berasal dari obat, pelarut atau wadahkatalisator logam
6. Interaksi senyawa obat-eksipien
59

DEGRADASI
FOTOLISIS

60

IV PENSTABILAN SEDIAAN OBAT

1. Perlindungan terhadap proses hidrolisis
Penyesuain pH
pH optimal secara terapeutik dan kimia
Penggantian pelarut
Tetapan dielektrik
Pembentukan senyawa kompleks
Pembentukan kompleks inklusi siklodekstrin
Bentuk sediaan
Sediaan sirup kering atau suspensi kering

61

2. Perlindungan terhadap proses oksidasi

Penambahan anti oksidan

Penambahan chelating agent
Dialiri gas inert (N2 )
Hidrogenasi
Penambahan pengawet (preservatif atau zat anti
mikroba)

62

V UJI STABILITAS DAN MASA EDAR

Tujuan :
Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu
bahan baku atau produk berubah sepanjang waktu karena
adanya berbagai faktor lingkungan seperti suhu,
kelembaban dan cahaya.
Rekomendasi :
Cara penyimpanan produk
Masa edar bahan aktif atau produk (expired date)

63

CARA PENGUJIAN
1. UJI JANGKA PANJANG
Pada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu 300
20 C dan kelembaban 75 % 5 % RH
Terbagi dalam beberapa interval :
- Minimum setiap 3 bulan pada tahun pertama
- Setiap 6 bulan untuk tahun kedua
- Selanjutnya setiap tahun
Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang
diperkirakan bagi produk obat tersebut.

64

2. UJI DIPERCEPAT
Pada kondisi penyimpanan tidak normal yaitu pada suhu
400 20 C dan kelembaban 75 % 5 % RH
Lama periode pengujian 3 6 bulan
Pengujian terbagi minimum 4 interval waktu dengan
kondisi diperberat seperti suhu, kelembaban dan paparan
cahaya.
Hasil pengujian diekstrapolasikan ke dalam kondisi
penyimpanan normal dan didapat data stabilitas produk.

65

PERHITUNGAN MASA EDAR

Tujuan :
Menetapkan masa edar berdasarkan penurunan kadar
bahan aktif.
Masa edar : usia guna (Shelf life) : (t90)
Periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi
95 % bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap
mengandung bahan aktif tidak kurang dari batas bawah
spesifikasi, misalnya 90 % dari jumlah yang tertera pada
label
Contoh perhitungan masa edar
Program studi stabilitas : 3 bets, jika variasi dari bets ke
bets telah memuaskan, maka data dapat digabungkan.
66

KONDISI PENYIMPANAN
Katagori zona iklim dunia
Zona I : iklim sedang : Eropa utara, Inggris, Kanada, Rusia
Zona II : iklim subtropik : Amerika, Jepang, Eropa Selatan
Zona III : iklim panas dan kering : Irak, Iran, Sudan
Zona IV

: iklim panas dan basah : Brasil, Indonesia

Nikaragua, Pilipina

67

 Kondisi Uji Stabilitas CPOB dan Harmonisasi ASEAN

Jenis Uji

Kondisi penyimpanan

Frekuensi uji bulan

Jangka lama

30 20C RH 60 5 %

3, 6, 9, 12, 18, 24

Dipercepat

40 20C RH 75 5 %

1, 2, 3, 6

Penyimpanan pada lemari pendingin

Jenis Uji

Kondisi penyimpanan

Periode waktu

Jangka lama

5 20C

12 bulan

Dipercepat

25 20C

6 bulan

RH 60 5 %

68

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam merancang uji

stabilitas
1. Kemasan dan tutup wadah
2. Fluktuasi suhu pengujian
3. Kualitas mikrobiologis (khususnya sediaan yang
menggunakan pengawet)
4. Hasil urai
Informasi hasil urai harus dimasukkan dalam form regristasi
- informasi sifat farmakologi
- prosedur isolas idan pemurnian
- sifat fisika kimia
- metode pemeriksaan, identitas dan kadar
5. Bentuk sediaan farmasi yang akan diuji
69

ANALIS STABILITAS DIPERCEPAT

gambar.

70

71

72

73

74

75

SOAL
1. Jelaskan apa dimaksud dengan :
a. kecepatan reaksi
b. orde reaksi
c. molekularitas
d. waktu paruh
2. Reaksi peruraian obat sediaan suspensi (125 mg/ml)
mengikuti kinetika orde nol. Konstanta kecepatan reaksi
0,5 per jam. Berapa kadar obat yang tertinggal jika
disimpan selama 2 hari (72 jam) dan berapa lama kadar
obat mencapai 90 % (t 90) ?
3. Sauatu larutan obat mata mengandung 5 mg/ml,
mennjukkan peruraian orde 1 dengan kecepatan 0,0005/
hari. Berapa jumlah obat yang tertinggal setelah 120 hari,
berapa lama peruraian obat mencapai kadar 90 % (t 90)
dan berapa Energi aktivitasnta (Ea) ?
76

4. Reaksi peruraian orde satu dengan konstanta kecepatan

reaksi k = 0,0594 / jam.
Hitung berapa t , t 60 % dan berapa kadar obat tersebut,
jika disimpan selama 20 jam
5. Larutan obat disimpan pada suhu t = 41 oC
= 0,09081410-3/hari dan k2 = 0,602/hari

dan t 61oC, k1

Hitung Ea, A dan k pada suhu 21o C ?

6. Suspensi Ampicillin dengan dosis 125 mg/5ml (=2,5 g/100
ml) pH stabilitasnya 5,8 dengan konstanta kecepatan 2.10 7
/det. (35o C). T90 adalah 6,1 hari, kelarutan ampisillin 1,1
g/100 ml.
Hitung k0 dan t90 sediaan tersebut ?
7. Larutan obat disimpan pada suhu 60o , 70o dan 80o C,
konstanta kecepatan reaksi berturut-turut k1 = 0,118 10-6,
k2 0,32.10-6 dan k3 = 0,96. 10-6
Hitung Ea,ekstrapolasikan pada suhu kamar (25 oC) dan77