LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOKINETIKA

PERCOBAAN 1
SIMULASI INVITRO MODEL FARMAKOKINETIK PEMBERIAN
INTRAVASKULAR (INTRAVENA)

Disusun oleh : Kelompok 2

Suci Baitul Sodiqomah

G1F013010

Feby Fitria Noor

G1F013012

Diyana Puspa Rini

G1F013014

Aliyah

G1F013016

Fahmi Haqi Agiza

G1F013026

LABORATORIUM FARMASI KLINIK

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
2015

SIMULASI INVITRO MODEL FARAMAKOKINETIK (RUTE

INTRAVASKULAR)
A. PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Farmakokinetik atau kinetika obat adalah nasib obat dalam tubuh atau
efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yaitu proses
absorpsi (A), distribusi (D), metabolisme (M), dan ekskresi (E). Metabolisme
atau biotransformasi dan ekskresi termasuk sebagai proses eliminasi obat. Obat
yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umumnya
mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja
dan menimbulkan efek. Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat
diekskresi dari dalam tubuh (Gunawan, 2009).
Fase farmakokinetik berkaitan dengan masuknya zat aktif ke dalam tubuh.
Pemasukan in vivo tersebut secara keseluruhan merupakan fenomena
fisikokimia yang terpadu di dalam organ penerima obat. Fase farmakokinetik
ini merupakan salah satu unsur penting yang menentukan profil keberadaan zat
aktif pada tingkat biofase dan selanjutnya menentukan aktivitas terapeutik obat
(Aiache, 1993).
Sehingga dibuatlah suatu model farmakokinetik dalam praktikum ini adalah
sebagai struktur hipotesis yang dapat digunakan untuk karakteristik suatu obat
dengan meniru suatu perilaku dan nasib obat dalam sistem biologik jika
diberikan dengan suatu pemberin rute utama dan bentuk dosis tertentu.
2. Dasar Teori
Model farmakokinetik merupakan model matematika yang menggambarkan
hubungan antara dosis dan konsentrasi obat dalam setiap individu. Parameter
dari model menggambarkan faktor-faktor yang dipercaya penting dalam
penentuan observasi dari konsentrasi atau efek obat. Parameter tersebut antara
lain terdiri dari beberapa parameter antara lain parameter primer yang terdiri
dari volume distribusi (Vd); klerens (Cl); dan kecepatan absorbsi (Ka),
parameter sekunder terdiri dari kecepatan eliminasi (K); dan waktu paruh

(T1/2), serta parameter-parameter turunan. Model farmakokinetik tersebut

mempunyai aplikasi langsung untuk terapi obat berkenaan dengan menentukan
aturan dosis yang sesuai (Aiache, 1993).
Jalur pemberian obat ada 2 yaitu intravaskular dan ekstravaskular. Pada
pemberian secara intravaskular, obat akan langsung berada di sirkulasi sistemik
tanpa mengalami absorpsi, sedangkan pada pemberian secara ekstravaskular
umumnya obat mengalami absorpsi (Zunilda,.dkk, 1995).
Untuk mengetahui mekanisme farmakokinetik suatu obat dapat dilakukan
simulasi metode in vivo atau in vitro. Metode In vivo merupakan metode
penentuan suatu efek obat menggunakan hewan percobaan dengan analisis
terhadap organ, urin maupun darah. Sedangkan Metode in vitro adalah proses
metabolisme yang terjadi di luar tubuh hewan uji (Admin, 2014).
Model kompartemen yang sering digunakan adalah model kompartemen
satu terbuka, model ini menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat
dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat
dalam jaringan. Tetapi model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat
dalam tiap jaringan tersebut adalah sama dengan berbagai waktu. Disamping
itu, obat didalam tubuh juga tidak ditentukan secara langsung, tetapi dapat
ditentukan konsentrasi obatnya dengan menggunakan cuplikan cairan tubuh
(Shargel, 1988).
3. Tujuan Percobaan
3.1 Tujuan umum
Memahami konsep farmakokinetika suatu obat
3.2 Tujuan khusus
Mempelajari konsep farmakokinetika suatu obat dengan menggunakan
simulasi invitro.
Membedakan profil farmakokinetika suatu obat dengan dosis, rute

pemakaian, klirens, dan volume distribusi yang berbeda.

Menerapkan analisis farmakokinetika dalam perhitungan parameter

farmakokinetika.
B. ALAT DAN BAHAN

Alat yang digunakan dalam praktikum ini yaitu spektrofotometer, tabung

reaksi, gelas beaker 2L, labu ukur 25mL, dan gelas ukur. Sedangkan, bahan
yang digunakan yaitu metilen merah, dan aquades.
C. CARA KERJA
Macam Percobaan
Setiap
Kelompok

Dilakukan satu macam percobaan secara

intravaskular
I.
Dosis 200 mg, klirens 200ml/15 menit, Vd
0,5 L
II.
Dosis 100mg,Cl 100ml/ 15 menit, Vd 0,5 L
III.
Dosis 200 mg, Cl 200ml/15 menit, Vd 1L

HASIL

1. Pembuatan Larutan baku kerja metilen merah

10 mg Metilen merah

Dilarutkan dalam 100 ml air suling

Larutan baku induk

Diencerkan dengan air suling sampai kadar 0,25 ;

0,5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 5 mcg/ml
Larutan baku metilen
dengan berbagai

2. Penentuan Panjang gelombang maksimal

Larutan baku metilen dengan
berbagai konsentrasi

Diamati absorbannya pada panjang gelombang 530570 nm

Dibuat grafik

3. Pembuatan Kurva Baku

Data

Larutan Baku Induk

Diamati absorbansinya
Dibuat kunci kadar larutan baku
Hitung koefisien korelasinya

Hasil

4. Simulasi model farmakokinetik in vitro

Beaker Glass

Diisi air suling sesuai Vd yang telah

ditentukan
Ditambahkan metilen merah sesuai dosis yang
ditentukan
Diambil sampel dari gelas beaker sebesar nilai
Cl, digantikan dengan air suling
Diukur absorbansinya, dengan air suling
sebagai blangko
Dihitung parameter farmakokinetika
Hasil

D. HASIL PERCOBAAN
1. Pembuatan kurva baku
5 mg ad 50 ml = 5 mg/ 50 ml
= 0,1 mg/ ml
= 100 g/ ml
2. Pengenceran
5 g/ml -> M1.V1=M2.V2
100 g/ml. V1=5 g/ml. 25ml
V 1=

125 g/ml
100 g/ml

V1 = 1,25 ml ad 25 ml

10 g/ml -> M1.V1=M2.V2

100 g/ml. V1=10 g/ml. 10ml

V 1=

100 g/ml
100 g/ml

V1 = 1 ml ad 10 ml

20 g/ml -> M1.V1=M2.V2

100 g/ml. V1=20 g/ml. 10ml
V 1=

200 g/ml
100 g/ml

V1 = 2 ml ad 10 ml

40 g/ml -> M1.V1=M2.V2

100 g/ml. V1=40 g/ml. 25ml
V 1=

1000 g/ml
100 g/ml

V1 = 10 ml ad 25 ml

50 g/ml -> M1.V1=M2.V2

100 g/ml. V1=50 g/ml. 25ml
V 1=

1250 g/ml
100 g/ml

V1 = 12,5 ml ad 25 ml

3. Absorbansi larutan baku standar

Konsentrasi
5 g/ml
10 g/ml
15 g/ml
20 g/ml
25 g/ml

Absorbansi
0,021 A
0,040 A
0,060 A
0,149 A
0,191 A

4. Absorbansi larutan metilen merah

Waktu (t)

Konsentrasi

Absorbans

(menit)
(C) (g/ml)
i
0
80,050
0,301
15
73, 459
0,276
30
68, 186
0, 256
45
58, 694
0, 220
5. Perhitungan Area Bawah Kurva (AUC)
Cpo
AUC=
k

K didapatkan dari :

(Harga selop garis) B=

K
2.303

K = 2.303 x 2,92.10-3
K= 6,72.10-3/menit
Cp0 didapatkan dari :
dosisi . v .
Vd=
Cp0
500ml=
Cp0=

10000 mcg
Cp 0
10000 mcg
500 ml

Cp0= 20 mcg/ml

Sehingga AUC didapatkan:

Log C
1,903
1,866
1,833
1,786

AUC=

Cpo
k

AUC=

20 mcg/ml
6.72 .103/menit

AUC= 2976,2 mcg. ml/menit

6. Harga t1/2
0.693
t1/2 =
k
t1/2 =

0,693
6,72.103

t1/2= 103,125 menit

7. Hasil Pengamatan
Kelompo
k
I

II

III

IV

Absorbansi

Log C

t (menit)

t vs log C

(C) (g/ml)
124,078
102,987
79,520
53,949

0,468
0,388
0,299
0,202

2,094
2,013
1,900
1,732

0
15
30
45

R= -0,986
A= 2,1146
B=-

80,050
73,459
68,186
58,694

0,301
0,276
0,256
0,220

1,903
1,866
1,833
1,768

0
15
30
45

93,759
82,950
76,359
64,231

0,353
0,312
0,287
0,241

1,972
1,918
1,882
1,807

0
15
30
45

10,338
9,829
7,982
7,982

0,038
0,036
0,034
0,034

1,101
0,993
0,902
0,902

0
15
30
45

Konsentrasi

8. Kurva Regresi

7,993x10-3
R= -0,986
A= 1,908
B=
2,92x10-3
R= 0,999
A= 1,9744
B=
-3,54x10-3
R= 0,93
A= 1,0168
B=
-4,27x10-3

T Vs Absorbansi
1.95
1.9

f(x) = - 0x + 1.91
R = 0.97

1.85

Absorbansi
Linear (Absorbansi)

1.8
1.75
1.7
0

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

E. PEMBAHASAN
Dilakukan percobaan simulasi model in vitro farmakokinetik obat secara
intravena. Percobaan ini bertujuan untuk dapat menjelaskan proses
farmakokinetik obat dalam tubuh setelah pemberian injeksi bolus secara
intravena

dan

mengetahui profil

farmakokinetk

obat.

Percobaan

ini

menggunakan model farmakokinetik secara in vitro yang digunakan untuk

menggambarkan dan menginterpretasikan sekumpulan data yang diperoleh dari
eksperimen.

Dalam

metode

ini,

suatu

wadah

digambarkan

sebagai

kompertemen tubuh dimana obat mengalami profil farmakokinetik dari

distribusinya hingga eliminasi obat. Sampel untuk percobaan ini yaitu metilen
merah yang akan di uji aktifitas farmakokineriknya dengan menggunakan
metode model in vitro.
Tahap awal dari percobaan ini yaitu pembuatan larutan standar metilen
merah dengan konsentrasi bertingkat 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 5 mcg/ml dengan
pelarut akuades. Larutan standar tersebut kemudian di uji spektroskopi untuk
menentukan data absorbansinya hingga didapatkan persamaan linier.
Tahapan kedua yaitu penambahan sampel metilen merah 500 ml kedalam
larutan akuades dalam beaker glass. Metilen merah dianggap sebagai zat obat
dengan pemberian secara injeksi bolus intravena. Proses pembuatan dilakukan
dengan cara penimbangan serbuk metilen merah sebanyak 0,01gr yang
dilarutkan dengan aquades pada suatu wadah beaker glass. Larutan dalam

beaker glass diilustrasikan sebagai volume distribusi obat dalam tubuh. Volume
distribusi (Vd) menunjukkan volume penyebaran obat dalam tubuh dengan
kadar plasma atau serum (Setiawati, 2005). Volume distribusi yang diperoleh
mencerminkan suatu keseimbangan antara ikatan pada jaringan, yang
mengurangi konsentrasi plasma dan membuat nilai distribusi lebih besar,
dengan ikatan pada protein plasma, yang meningkatkan konsentrasi plasma dan
membuat volume distribusi menjadi lebih kecil. Perubahan-perubahan dalam
ikatan dengan jaringan ataupun dengan plasma dapat mengubah volume
distribusi yang ditentukan dari pengukuran-pengukuran konsentrasi plasma
(Holford, 1998).
Digunakan satu wadah sebagai ilustrasi model kompartemen satu terbuka.
Model ini menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma
mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan
(Shargel, 1988).
Setelah zat metilen merah terlarut dalam larutan, dilakukan pengadukan
secara terus menerus yang menggambarkan seperti aliran darah yang mengalir
dalam tubuh dengan kecepatan konstan. Cairan dalam wadah kemudian
dikeluarkan sebanyak 100 ml setiap 15 menit (yang dianggap sebagai proses
ekskresi renal). Proses ini disimulasikan sebagai klirens (Cl). Klirens suatu
obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan
mekanisme prosesnya. Umumnya jaringan tubuh atau organ dianggap sebagai
suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas (volume distribusi) dimana
obat terlarut didalamnya (Shargel, 2005).
Setiap pengambilan cuplikan pada wadah ditambahkan kembali aquades
sebanyak 100 ml untuk menggambarkan proses ekskresi obat dari dalam
tubuh. Tahap selanjutnya yaitu pengukuran konsentrasi setiap cuplikan dengan
menggunakan spektrofotometer UV-VIS untuk menentukan kadar metilen merah
yang diekskresikan per satuan waktu .Cuplikan diukur panjang gelombangnya
untuk didapatkan absorbansinya sehingga dapat diketahui konsentrasinya
dengan menggunakan data kalibrasi metilen merah standar yang telah

diketahui sebelumnya. Tahap selanjutnya setelah data absorbansi didapatkan,

diketahui nilai konsentrasinya sebagai berikut :
Waktu (t)

Konsentrasi

Absorbans

(menit)
(C) (g/ml)
i
0
80,050
0,301
15
73, 459
0,276
30
68, 186
0, 256
45
58, 694
0, 220
Dari data yang diperoleh diatas dapat diketahui bahwa konsentrasi metilen
merah mengalami penurunan kadar sebanding dengan selang waktu dari
cuplikan yang diambil. Pada pemberian waktu ke-0, konsentrasi yang
didapatkan mencapai 80,050. Pada menit ke-15 konsentrasi menurun menjadi
73,459, pada menit ke 30 konsentrasi kembali menurun menjadi 68,186 dan
pada menit ke 45 menurun menjadi 58, 694. Sehingga dapat dilihat bahwa laju
eliminasi dari larutan metilen merah semakin menurun seiring dengan
perubahan waktu. Data yang didapat merupakan data kompartemen tunggal
injeksi bolus intravena. Data menghasilkan grafik menurun karena pada rute
ini obat langsung mencapai konsentrasi 100% dan didistribusikan tanpa
adanya tahapan absorbsi obat.
Dari pemberian obat melalui intravena dapat diketahui parameter primer
yang menunjukan profil farmakokinetiknya yaitu volume distribusi sebesar
500 ml dan klerens sebesar 100ml/15 menit. Tidak diketahui Ka (kecepatan
absorbs) karena disimulasikan berupa injeksi bolus intravena. Dari parameter
primer didapatkan parameter sekunder berupa t1/2 sebesar 103,125 menit dan
harga K sebesar 6,72.10-3/menit kemudian adapula parameter turunan salah
satunya AUC dari sample metilen merah didapatkan nilai sebesar 2976,2 mcg.
ml/menit. AUC atau Area Under Curve sendiri adalah permukaan di bawah
kurva (grafik) yang menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai
fungsi dari waktu. AUC dihitung secara matematis dan merupakan ukuran
untuk

bioavailabilitas

suatu

obat.

AUC

dapat

digunakan

untuk

membandingkan kadar masing-masing plasma obat bila penentuan kecepatan

eliminasinya tidak mengalami perubahan. Selain itu antara kadar plasma

puncak dan bioavailabilitas terdapat hubungan langsung (Tjay dan Rahardja,

2002).
Dari percobaan diatas dapat disimpulkan bahwa model in vitro
farmakokinetika digunakan untuk menguji profil farmakokinetika obat dalam
suatu wadah yang digambaran seperti kompartemen darah dalam tubuh
sebagai tempat didistribusikan dan dieliminasikannya obat. Pemberian obat
secara bolus intravena merupakan model rute pemberian obat dimana obat
tidak mengalami absorbs melainkan langsung didistribusikan sehingga
konsentrasinya dalam plasma pada waktu 0 (Cp0) maksimal dalam darah.

F. KESIMPULAN
Simulasi model in vitro farmakokinetika digunakan untuk menguji profil
farmakokinetika obat dalam suatu wadah yang digambaran seperti
kompartemen darah dalam tubuh sebagai tempat didistribusikan dan
dieliminasikannya

obat.

Dari

pengujian

tersebut

diketahui

profil

farmakokinetika metilen merah dari beberapa parameter yaitu parameter

primer berupa Vd sebesar 500ml dan Klerens sebesar 100ml/15 menit.
Parameter sekunder yang diketahui yaitu berupa t1/2 sebesar 103,125 menit
dan harga K sebesar 6,72.10-3/menit, sedangkan parameter turunan yaitu AUC
dari sample metilen merah didapatkan nilai sebesar 2976,2 mcg. ml/menit.
G. DAFTAR PUSTAKA
Admin, 2014, Uji In Vitro dan In Vivo, (URL: http://elearning.unsri.ac.id) , Diakses
pada 3 April 2015.
Aiache, J.M., 1993, Farmasetika 2 Biofarmasi Edisi ke-2, Surabaya: Penerbit
Airlangga University Press.
Gunawan, G.S., 2009, Farmakologi dan Terapi Edisi 5, Jakarta: Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Holford, N.H., 1998, Farmakokinetik dan Farmakodinamik: Pemilihan Dosis yang
Rasional dan Waktu Kerja Obat Dalam Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi
IV. Jakarta: Penerbit Salemba Medika.

Setiawati, A., 2005, Farmakokinetik Klinik Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta :
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Shargel, L. dan Andrew, A, 1988, Biofarmasetika dan Farmakokinetika
Terapan. Surabaya : Airlangga University Press
Shargel, L. dan Yu., 2005, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Surabaya:
Airlangga Univeersity Press.
Zunilda, S.B, dan F.D. Suyatna, 1995, Pengantar Farmakologi. Dalam Farmakologi
dan Terapi Edisi kelima. Jakarta: Penerbit Universitas Indonesia Press.

TUGAS
1. Apa yang diamksud dengan model farmakokinetika dan mengapa diperlukan
model farmakokinetika? Sebutkan macamnya?
Jawab:
Nasib obat sesudah diminum adalah didistribusikan ke seluruh tubuh
oleh cairan tubuh (darah), tetapi kita tidak dapat mengetahui dengan pasti
kemana dan berapa jumlahnya pada jaringan penerima distribusi. Untuk
mengirakan hal tersebut, maka secara farmakokinetika dibuatlah model-model
yang

melihat

tubuh

sebagai

kompartemen.

Tujuan

dibuat

model

farmakokinetika ialah untuk menyederhanakan struktur tubuh (hewan atau

manusia) yang begitu kompleks menjadi model matematik yang sederhana,
sehingga mempermudah menerangkan nasib obat (ADME) di dalam tubuh
(Hakim, 2012).
Dikemukakan model satu kompartemen dan model multi kompartemen
(yang terbanyak dua kompartemen dari model multi kompartemen. Model
kompartemen satu terbuka menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat
dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat
dalam jaringan. Tetapi, model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat
dalam tiap jaringan tersebut adalah sama pada berbagai waktu (Shargel dan Yu,
2005).

Dalam model kompartemen dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke

dalam dua kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen
sentral, meliputi darah, cairan ekstraselular, dan jaringan-jaringan dengan
perfusi tinggi, kompartemen-kompartemen ini secara cepat terdifusi oleh obat.
Kompartemen kedua merupakan kompartemen jaringan, yang berisi jaringanjaringan yang berkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini
menganggap obat dieliminasi dari kompartemen sentral (Shargel dan Yu,
2005).
2. Apa yang dimaksud dengan volume distribusi dan klirens suatu obat?
a. Klirens
Klirens suatu obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa
mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Umumnya jaringan tubuh atau
organ dianggap sebagai suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas
(volume distribusi) dimana obat terlarut didalamnya (Shargel, 2005).
b. Volume distribusi (Vd)
Volume distribusi (Vd) menunjukkan volume penyebaran obat dalam
tubuh dengan kadar plasma atau serum. Vd tidak perlu menunjukkan volume
penyebaran obat yang sesungguhnya ataupun volume secara anatomik, tetapi
hanya volume imajinasi dimana tubuh dianggap sebagai 1 kompartemen yang
terdiri dari plasma atau serum, dan Vd menghubungkan jumlah obat dalam
tubuh dengan kadarnya dalam plasma atau serum (Setiawati, 2005).
Vd = jumlah obat didalam tubuh
C
Volume distribusi yang diperoleh mencerminkan suatu keseimbangan
antara ikatan pada jaringan, yang mengurangi konsentrasi plasma dan membuat
nilai distribusi lebih besar, dengan ikatan pada protein plasma, yang
meningkatkan konsentrasi plasma dan membuat volume distribusi menjadi
lebih kecil. Perubahan-perubahan dalam ikatan dengan jaringan ataupun
dengan plasma dapat mengubah volume distribusi yang ditentukan adari
pengukuran-pengukuran konsentrasi plasma (Holford, 1998).

3. Parameter farmakokinetika mana yang dikaitan dengan jumlah obat dalam

tubuh untuk pengukuran kadar obat dalam plasma?
Jawab:
Parameter farmakokinetik yang berkaitan dengan jumlah obat dalam
tubuh untuk mengukur kadar obat didalam plasma adalah volume ditribusi.
Volume distribusi adalah volume hipotetik dalam tubuh tempat obat terlarut.
Vd adalah salah satu faktor yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan
jumlah obat dalam tubuh. Vd merupakan suatu parameter yang berguna untuk
menilai jumlah relatif obat di luar kompartemen sentral atau dalam jaringan.
Volume distribusi menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan
konsentrasi obat (C) dalam darah atau plasma (Shargel dan Yu, 2005).
Obatobat yang memiliki volume distribusi yang sangat tinggi
mempunyai konsentrasi yang lebih tinggi di dalam jaringan ekstravaskular
daripada obat-obat yang berada dalam bagian vaskular yang terpisah, yakni
obat-obat tersebut tidak didistribusikan secara homogen. Sebaliknya, obat-obat
yang dapat bertahan secara keseluruhan di dalam bagian vaskular yang
terpisah, pada dasarnya mempunyai kemungkinan minimum Vd yang sama
dengan komponen darah di mana komponen-komponen tersebut didistribusi
(Angestiarum, 2015).
4. Jelaskan faktor dari timbulnya variabilitas kadar obat dalam plasma setelah
dosis yang sama diberikan pada pasien yang berbeda!

Berat badan : obat yang besifat lipofilik ketika terjadi kenaikan berat badan
makan volume distribusinya pun akan mengalami peningkatan sehingga kadar
obat daram darah sedikit sedangkan obat yang bersifat hidrofilik tidak

berpengaruh ketika terjadi kenaikan berat badan.

Aliran darah : semakin cepat aliran darah, kecepatan absorbsi semakin besar

sehingga obat lebih cepat dimetabolisme atau berada dalam plasma.

Protein plasma : albumin salah satunya apabila obat banyak yang terikat kuat
pada protein plasma mempunyai Vd yang kecil serta kadar obat dalam darah
tinggi.

Angestiarum, 2015, Farmakokinetika Klinik, (http://angestiarum-ff14.web.unair.ac.id.)

Diakses tanggal 4 April 2015.
Hakim, L., 2012, Farmakokinetika, Bursa Ilmu: Yogyakarta.
Setiawati, A., 2005, Farmakokinetik Klinik Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta :
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Shargel, L. dan Yu., 2005, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Surabaya:
Airlangga Univeersity Press.