Toksokinetika Toksodinamika

apt. Ritha widya P, MARS

INTRODUCTION
• XENOBIOTIK BERASAL DARI KATA XENO YANG BERARTI ASING. BAHAN
XENOBIOTIK IALAH BAHAN KIMIA BAIK ALAMI MAUPUN SINTESIS YANG
BERASAL DARI LUAR TUBUH DAN MASUK KE DALAM TUBUH MANUSIA
SEBAGAI ZAT ASING.
CONTOH: OBAT OBATAN, INSEKTISIDA, ZAT KIMIA TAMBAHAN PADA
MAKANAN (PEMANIS, PEWARNA, PENGAWET) DAN ZAT KARSINOGEN LAINYA
FASE KERJA TOKSIK
Tersedia Efek
Tersedia
untuk Toksik
untuk aksi
penyerapan
Dosis
Fase
Fase Eksposisi Fase
Toksokinetik
Toksodinamik
• Absorpsi
• Perusakan • Distribusi
• Interaksi
xenobiotika • Metabolisme
reseptor
• Ekskresi
DEFINISI
• TOKSIKOKINETIK/FARMAKOKINETIK ADALAH ILMU
YANG
MEMPELAJARI KINETIKA ZAT TOKSIK ATAU PENGARUH TUBUH
TERHADAP ZAT TOKSIK
• TERDIRI ATAS SEDERETAN PROSES YANG SERING
DISINGKAT
DENGAN ADME, YAITU: ABSORPSI, DISTRIBUSI,
METABOLISME
DAN EKSKRESI
PENENTU KETOKSIKAN UTAMA XENOBIOTIK
• KONSENTRASI DAN DURASI XENOBIOTIC PADA TEMPAT MASUK (PORTAL OF ENTRY)
• JUMLAH DAN KECEPATAN YANG DAPAT DIABSORPSI
• DISTRIBUSI DAN KONSENTRASI XENOBIOTIC PADA TEMPAT TERTENTU (SPECIFIC
BODY SIDE )
• EFISIENSI METABOLISME ATAU BIOTRANSFORMASI DAN SIFAT DARI HASIL
METABOLISME
• KEMAMPUAN XENOBIOTIC MENEMBUS MEMBRAN SEL DAN BERINTERAKSI DENGAN
KOMPONEN SEL
• JUMLAH DAN LAMANYA XENOBIOTIC TERSIMPAN (AKUMULASI) DALAM TUBUH
• KECEPATAN DAN TEMPAT EKSKRESI
TAHAPA
N
 LOCUS OF ACTION TISSUE
“RECEPTORS” RESERVOIRS
Bound Free Free
Bound

ABSORPTION Free Drug EXCRETION

SYSTEMIC
Bound Drug CIRCULATION
Eliminasi
BIOTRANSFORMATION
ABSORPSI
• PROSES MASUKNYA XENOBIOTIKA DARI TEMPAT KONTAK (PAPARAN) KE DALAM SIRKULASI
SISTEMIK TUBUH.
• BEBERAPA TEMPAT ABSORPSI : MUKOSA SALURAN PENCERNAAN, PARU, MUKOSA KULIT,
DAN INJEKSI.
BEBERAPA FAKTOR PENTING YANG BERPENGARUH PADA JUMLAH DAN KECEPATAN ZAT
UNTUK TERABSORPSI :
1. RUTE PEMBERIAN ATAU JALUR PAPARAN
2. KONSENTRASI DAN LAMANYA KONTAK DENGAN TEMPAT ABSORPSI
3. SIFAT KIMIA DAN FISIKA DARI XENOBIOTIK
ABSORPSI
1. RUTE PEMBERIAN ATAU JALUR PAPARAN
ABSORPSI SALURAN PENCERNAAN, TERUTAMA MELALUI USUS KECIL
ABSORPSI PARU, BIASANYA BERUPA GAS : CO, NO2, SO2, UAP BENZENE, AEROSOL
ABSORPSI KULIT, RELATIVE KURANG BAIK DAN MERUPAKAN PELINDUNG YANG
BAIK UNTUK MEMPERTAHANKAN FUNGSI KULIT MANUSIA DARI PENGARUH
LINGKUNGAN
ABSORPSI
2. KONSENTRASI DAN LAMANYA KONTAK DENGAN TEMPAT ABSORPSI
KECEPATAN ABSORPSI SANGAT DIPENGARUHI OLEH PERBEDAAN KONSENTRASI,
LUAS PERMUKAAN TEMPAT ABSORPSI, DAN LAMANYA KONTAK DENGAN TEMPAT
ABSORPSI.
3. SIFAT KIMIA DAN FISIKA DARI XENOBIOTIK
TIMBULNYA EFEK TOKSIK KARENA SUATU XENOBIOTIC DIAWALI DENGAN
MASUKNYA ZAT TERSEBUT KE DALAM TUBUH, DAN UNTUK MASUK TERSEBUT
XENOBIOTIC HARUS MENEMBUS MEMBRAN
ABSORPSI
TRANSPOR XENOBIOTIKA LEWAT MEMBRAN SEL. PENETRASI
XENOBIOTIKA
MELEWATI MEMBRAN DAPAT BERLANGSUNG MELALUI: (A) DIFUSI PASIF,
FILTRASI (B)
LEWAT PORI-PORI MEMBRAN ” POREN”, (C) TRANSPOR
PERANTARA DENGAN
MOLEKUL PENGEMBAN ”CARRIER”, (D) PENCAPLOKAN OLEH SEL ”
PINOSITOSIS”.
DISTRIBUSI
• PERISTIWA DIMANA XENOBIOTIC YANG TERABSORPSI
BERPINDAH
DARI SIRKULASI SISTEMIK KE BAGIAN LAIN DALAM TUBUH.
• BAGIAN TUBUH YANG BERHUBUNGAN DENGAN
DISTRIBUSI
TOKSIKAN : PROTEIN PLASMA, LIVER DAN GINJAL,
LEMAK,
TULANG.
BIOTRANSFORMASI/METABOLISME
• PERUBAHAN XENOBIOTIC YANG DIKATALISA OLEH
ENZIM
TERTENTU DALAM SEL HIDUP, YAITU MERUBAH STRUKTUR KIMIA
DARI BAHAN KIMIA ASING SEHINGGA HASIL
METABOLISME TERSEBUT SECARA KIMIAWI BERBEDA DARI
SENYAWA ASALNYA

• FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOTRANSFORMASI :

INTRINSIC,
HOST, INDUKSI ENZIM, INHIBISI ENZIM, SEKS, EFEK UMUR,
EFEK
EKSKRESI
• EKSKRESI ZAT MERUPAKAN FACTOR PENENTU DARI TOKSISITAS
ZAT TERSEBUT.
• BEBERAPA RUTE EKSKRESI : EKSKRESI URINE (GINJAL), EKSKRESI
EMPEDU (HATI), RUTE LAIN (PARU, SALURAN PENCERNAAN, AIR
SUSU, KERINGAT, DAN AIR LIUR)
EKSKRESI
• EKSKRESI URINE E. G., CHROMIUM, MERCURY
• EKSKRESI EMPEDU, E.G., ARSENIC, LEAD, AND MERCURY
• EKSKRESI PARU, E.G., VOLATILE LIQUID, CO
• EKSKRESI SALURAN PENCERNAAN
• EKSKRESI AIR SUSU,E.G., PCB, DDT.
• EKSKRESI KERINGAT, EG. CADMIUM, COPPER, IRON, LEAD, NICKEL, AND ZINC
• EKSKRESI AIR LIUR, E.G., MERCURY
• EKSKRESI RAMBUT E. G., ARSEN
 Nasib zat beracun
Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular absorpsi ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Metabolisme Ekskresi

Reseptor Sel
sasaran Metabolit

EFEK TOKSIK Toksik Tak toksik

Siapa yang bertanggung jawab thdp timbulnya efek toksik? Penentu

ketoksikan zat beracun?
Faktor yang mempengaruhi ketoksikan?
 Nasib zat beracun
Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular absorpsi ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Metabolisme Ekskresi

Reseptor Sel
sasaran Metabolit

EFEK TOKSIK Toksik Tak toksik

Penentu ketoksikan zat beracun?

Keberadaan di t4 aksi dan keefektifan antaraksi
18
 Nasib zat beracun
Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular absorpsi ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Metabolisme Ekskresi

Reseptor Sel
sasaran Metabolit

EFEK TOKSIK Toksik Tak toksik

Faktor yang mempengaruhi ketoksikan?

19
 Faktor
penentu
Kondisi efek toksik ketoksikan

Jenis ???
Kondisi pemejanan
Kondisi subyek (makhluk hidup)

Mempengaruhi keberadaan z.b./metabolitnya dalam sel sasaran

atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran

20
 Kondisi makhluk hidup

Keadaan fisiologi
Keadaan patologi
Berat badan Umur
Jenis kelamin dan
kehamilan Penyakit saluran cerna
Suhu tubuh Penyakit
Kecepatan pengosongan lambung kardiovaskular
Kecepatan alir darah Penyakit hati
Status gizi Penyakit ginjal
Genetika
Irama sirkadian dan diurnal
21
 Mekanisme aksi efek toksik
Dasar: sifat dan tempat kejadian

Mekanisme luka Mekanisme luka

intrasel ekstrasel

Aksi langsung Aksi tak

(Primer) langsung
(Sekunder) 33
 Mekanisme luka intrasel

Zat beracun Metabolit reaktif

Pemindahan
Pengikatan
Penggantian
Peroksidasi dll.

Perbaikan Sasaran molekular spesifik/ non Adaptasi

spesifik

Perubahan/kekacauan

Biokimia Fungsional Struktural

 Contoh mekanisme luka intrasel

Intrasel

Obat induk Metabolit

Membran DNA Sintesis Produksi

protein energi

Elektrofil Radikal

24
 Mekanisme luka ekstrasel

Kehidupan sel

Z.B. Tergantung banyak faktor Fungsi/struktur

lingkungan ekstra sel berubah

???? Sel rusak/luka

Metabolisme basal/dasar Pengaturan aktivitas sel

Hormon Saraf Imun

Oksigen Hara
Perifer
ProduksiPertumbuhan sel energi Otonom
Keseimbangan mengatur
eletrolit,pertumbuhan molekul asing

25
 Wujud efek toksik

PERUBAHAN

Biokimia Fungsional Struktural

• Hambatan • Anoksia • Degenerasi
respirasi sel • Pernafasan • Proliferasi
• Gangguan pasok • Sistem syaraf • Inflamasi/
energi • Hiper/hipotensi perbaikan

26
 Sifat efek toksik

Terbalikkan Tak terbalikkan

• Kadar racun habis, • Kerusakan menetap

reseptor kembali • Penumpukan efek toksik
• Efek toksik cepat kembali • Pemejanan takaran kecil
ke normal jangka panjang = takaran
• Ketoksikan tergantung besar jangka
takaran
pendek
Bagaimana menentukan sifat ketoksikan ZB?
Uji reversibilitas Sifat efek toksik
27
 Ringkasan
Ketoksikan zat beracun

Kondisi Mekanisme Wujud Sifat

• Pemejanan • Intrasel Perubahan • Terbalikkan

• Subyek • Ekstrasel • Fungsional • Tak terbalikkan
• Biokimia
• Struktural
Keefektifan
translokasi

Keberadaan Z.B. dalam

sel sasaran
Atau
Keefektifan antaraksi Z.B. dengan
sel sasaran 41
 Ringkasan

Ketoksikan zat beracun

Kondisi Mekanisme Wujud Sifat

Aneka ragam Penyebab Respon tubuh terhadap

faktor yang timbulnya efek ketoksikan dan tolok ukur
mempe- ngaruhi toksik kualtitatifnya
ketoksikan
senyawa
 Faktor Kimia Fisika
Efek ionisasi dan keterlarutan-lipid atas
translokasi Z.B.

Z.B (pKa)
pH medium ionisasi

[tak terionkan] + [terionkan]

Larut-lipid
Bagaimana
memperkirakannya
???
Translokasi > mudah
 FAKTOR KIMIA
ZAT BERACUN
sifat

Kimia-fisika Kimia
◆ Tingkat ionisasi ◆ Struktur
◆ Keterlarutan

Translokasi obat Reaksi/interaksi

Aksi kimia Biotransformasi

Efektivitas translokasi

Spesifik/ Tak
????
selektif spesifik Sifat metabolik

Toksisitas obat
Reseptor Menyeluruh
spesifik
 Biotransformasi
Sistem METABOLIT
ZAT BERACUN
enzim <<<<<
sifat

Zat lain Zat lain Inaktif/

Aktif/ ↓ ↓ ↓ ↓↓↓
(pemacu) (penghambat) tidak toksik
toksik
????
> Tidak polar > polar

Resirkulasi/ Ekskresi
redistribusi
Toksisitas Toksisitas
↓↓↓
Sel sasaran
↑↑↑

Toksisitas
JENIS PEMEJANAN JALUR PEMEJANAN

INTRAVASKULAR
AKUT (i.v., i.a., i.c.)
SUBKRONIS KEBERADAAN Z.B. SEL
KRONIS SASARAN EKSTRAVASKULAR
(p.o.,inhalasi,s.c.,
i.m.,i.p.)
 FAKTOR KIMIA

Kekerapan pemejanan
Z.B.

Tunggal Berulang
Dosis besar Dosis kecil

KTM > cepat KTM > sulit

EFEK
TOKSIK
AKUMULASI
 FAKTOR KIMIA

Saat pemejanan Z.B.

Blastogenesis Pematangan

Organogenesis
Saat
EFEK TOKSIK: kritis
TERATOGENIK
 FAKTOR KIMIA
Takaran Z.B.
sifat

Normal Tidak normal

Hipersensitif Alergi
Takaran >>>>

Keberadaan Z.B.
>>>>>

Ketoksikan
>>>>
 Kondisi makhluk hidup

Keadaan fisiologi
Keadaan patologi
Berat badan Umur
Jenis kelamin dan kehamilan Suhu
tubuh Penyakit saluran cerna
Kecepatan pengosongan lambung Penyakit kardiovaskular
Kecepatan alir darah Penyakit hati
Status gizi Genetika Penyakit ginjal
Irama sirkadian dan
diurnal

54
1. Umur
Bayi  komposisi tubuh berbeda dengan individu dewasa (jumlah dan
distribusi cairan & lemak, fungsi hati dan ginjal belum sempurna)
 keefektifan ADME lebih rendah daripada dewasa
 mempengaruhi ketersediaan racun pada sel sasaran

Usia Lanjut  masa tubuh berkurang, jaringan lemak meningkat, kecepatan

aliran darah ke organ berkurang, fungsi ginjal dan kecepatan metabolisme
berkurang  mempengaruhi keefektifan eliminasi racun 
keberadaan racun dalam tubuh akan lebih panjang  lansia lebih rentan
terhadap ketoksikan racun
2. Kecepatan aliran darah
kecepatan aliran darah ke sel/organ sasaran
mempengaruhi ketoksikan racun Dipengaruhi oleh
beberapa faktor :
Kondisi istirahat, hipotermi, syok, gangguan jantung
3. Jenis kelamin dan kehamilan
 perbedaan & perubahan sistem hormon serta kapasitas
metabolisme
4. Suhu tubuh
 hipotermi atau hipertermi  mempengaruhi translokasi
racun dalam tubuh
3 . P e n y e k a t a n A k s i E n z i m y a n g t a k Te r b a l i k k a n

Sisi ak t if  

Enzim su bst r at Kompleks ES E

f
e
k
Efek Biologis
Racun
Kompleks ES B
/inhibitor i
o
l
o
g
Ex : HCN dapat menyekat kuat berisi ion besi enzim i yang
s
yang terlibat dalam reaksi oksidasi-reduksi sitokhrom.
Sisi non aktif 
Akibatnya substrat tidak teroksidasi, ATP tidak
terproduksi dan oksigen tidak diambil oleh
 jaringan dari darah
 HIPERPLASIA N E O P L A S T I K    
•
Adalah proliferasi yang memperlihatkan hilangnya sebagian
atau keseluruhan respon terhadap kendali pertumbuhan
normal dan keadaan ini disebut dengan neoplasma.
•
Hiperplasia neoplasmik ini mendasari terjadinya reaksi
teratogenik (kanker) yang sifatnya tak terbalikkan.
 SASARAN K I M I A SENYAWA
KARSINOGEN :
1. DNA

2. R N A

3. E nzim polimerase DNA, R N A

4. Sintetis protein
55 04/ 03/ 2018
56 04/ 03/ 2018
 Kode genetik d l m DNA m e n e n t u k a n k e b e r a d a a n a s a m a m i no te rt e nt u d a l a m
protein d i m a n a gem ttt b e r t a n g g u n g jawab, a t a u m u n g k i n m e n e t u k a n s ua t u
instruksi, misalnya : p e r i n t a h u n t u k m emulai a t a u m n g h e n t i k a n translasi kode
genetik yang b e r a k i b a t p a d a penghentian a t a u p e m a c u a n p e m b e l a h a n sel
Mutasi J a n i n : cacat b a w a a n
Sel-sel somatik : t um o r/c a nce r
M u t a gen Karsinogen
Teratogen
M u t a gen Jaringan Kerusakan
S a w ar plasenta em b r ion ik
 janin pertumbuhan dan
d a n k et ub an differensiasi sel
C AC AT
KELAHIRAN

M U TA G E N E S I S
A d a l a h jenis p e r u b a h a n s t r u k t u r a l a k i b a t m u t a s i y a n g t i m b u l p a d a genotip sel,
sehingga m e n y e b a b k a n p e r u b a h a n informasi sel (informasi genetik molekul heliks
pada rangkap dua)
TER ATOG EN ES I S

M e r u p a k a n proses yang m e n c a k u p p e r k e m b a n g a n n o r m a l e m b r i o a t a u j a n i n d a l a m
uterin, yang m e n g a k i b a t k a n kelainan/cacat b a w a a n p a d a bayi, b a i k secara m ak ros k opi k
a t a u mikroskopik
plasenta   J a n in k et u ban
K e a d a a n ini m e n c a k u p p/e r u b a h a n s t r u k t u r a l m a u p u n fungsional
Xenobiotika Efek toksik 
racun

k e m a t i a n (embriotoksik)

kelainan ba wa an/ ca c at b a w a a n (teratogenik)

Perlambatan pertumbuhan
G a n g g u a n fungsional
 K e m a t i a n janin/embriotoksik mun gki n disebabkan :
Efek xenobiotika p a d a awal p e r k e m b a n g a n janin a k a n
m e n g a k i b a t k a n k e r u s a k a n y a n g be s ar p a d a sel-sel yang tidak terdiferensiasi

E fek xen ob iot ik a pada a k h ir p er k em b a n ga n ja n in ,

m e n g a k i b a t k a n g a n g g u a n fisiologi tertentu .

Sel telur
+ Sp er m a Zigote Embrio Janin
ORGANOGENESIS (u ter u s)
61 Organogenesis 04/ 03/ 2018
A da la h p e r k e m b a n g a n zigot s a m pa i t e r b e n t u k n y a o rg a n ( u m u m n y a
t erjadi p a d a minggu ke-3 s a m a p a i minggu ke-8)
TERIMA KASIH