BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Anjing adalah mamalia karnivora yang telah mengalami domestikasi dari serigala abu-abu
(Canis lupus) sejak 15.000 tahun yang lalu atau mungkin sudah sejak 100.000 tahun yang lalu
berdasarkan bukti genetik berupa penemuan fosil dan tes DNA Beberapa penelitian lain
mengungkap sejarah domestikasi anjing yang belum begitu lama (Lynda, 1999). Anjing adalah
media efektif untuk mengurangi stres. Para pemilik anjing dipercaya lebih kebal terhadap depresi
karena memelihara hewan itu bermanfaat buat kesehatan secara umum. Anjing banyak memberi
manfaat pada manusia salah satunya dapat menjadi teman setia, penjaga rumah, ternak, pemburu,
penyelamat, dan sebagai pelacak di kepolisian. Karena manfaatnya yang begitu banyak, tidak
mengherankan anjing sering ditemukan mengalami gangguan kesehatan/terserang sakit. Salah satu
penyakit infeksius yang menyerang anjing adalah Tumor mamae.
Kelenjar mammae merupakan gabungan dari kelenjar tubulus alveoli yang dibagi menjadi
beberapa lobulus oleh interlobulus jaringan ikat. Kelenjar mammae tersusun atas parenkim
(alveoli), stroma (jaringan ikat), saluran, pembuluh, dan saraf. Tumor kelenjar mammae
merupakan penyakit degeneratif akibat mitosis berlebihan dari sel-sel kelenjar mammae. Saat ini
kasus tumor kelenjar mammae mencapai 50% dari seluruh kasus tumor yang menimpa anjing
betina (Dalleck et al.,1998;Oliveiraet al., 2003). Angka kejadian tumor kelenjar mammae pada
anjing jauh lebih tinggi daripada tumor kelenjar mammae pada hewan betina domestic lainnya
(Schneider, 1970; Brodey et al.,1983).

1.2 Tujuan
Adapun tujuan dalam penulisan ini yaitu untuk mengetahui lebih dalam lagi mengenai bahan
gen p53 yang menyebabkan Mamary tumor pada anjing. Selain itu paper ini juga dibuat sebagai
syarat penilaian mata kuliah Patologi Lanjutan.

1.3 Manfaat
Adapun manfaat dalam penulisan laporan ini yaitu diharapkan paper ini memberikan
informasi mengenai bahan gen p53 yang menyebabkan Mamary tumor.

1
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Mamary Tumor (Tumor Mammae)

Tumor mammae paling sering terlihat pada wanita, anjing dan kucing betina. Kelenjar susu
adalah organ yang paling sering terkena tumor pada wanita dan pada anjing betina. Kelenjar susu
memiliki histologi yang mirip dalam spesies yang berbeda, sedangkan jumlah kelenjar berbeda
serta jumlah saluran interlobular yang mencapai puting / puting susu. Parenkim jaringan terdiri
dari alveoli yang berubah menjadi saluran interlobular. Seluruh ductal tree digariskan oleh a epitel
dua lapis dengan sel epitel lumen berdekatan dengan lumen dan myoepithelial yang lebih jarang
sel-sel yang terletak di tempat ini. Protein yang berbeda-beda seperti itu sebagai faktor
pertumbuhan mengatur kelenjar susu, seperti yang mereka lakukan untuk semua jaringan di dalam
tubuh. Selain itu, hormon seks mengatur biologi kelenjar susu. Estrogen memiliki efek yang paling
jelas pada pertumbuhan saluran sedangkan progesteron meningkatkan pertumbuhan alveoli.

Tumor kelenjar mammae merupakan penyakit degeneratif akibat mitosis berlebihan dari
sel-sel kelenjar mammae. Tumor kelenjar mammae pada anjing diklasifikasikan sebagai sel tumor
epitel, mesenkim, dan campuran. Secara histopatologi, nukleus tampak membesar karena
sitoplasma berkurang, dan hiperkromatis karena bertambahnya nukleoprotein. Tampak pula
mitosis dengan berbagai tingkat (profase, metafase, anafase, telofase) bahkan nampak mitosis
abnormal yaitu mitosis multisentrik misalnya tripolar atau bentuk atypik lainnya (Tjarta, 2002).
Saat ini kasus tumor kelenjar mammae mencapai 50% dari seluruh kasus tumor yang
menimpa anjing betina (Dalleck et al., 1998; Oliveira et al., 2003). Angka kejadian tumor kelenjar
mammae pada anjing jauh lebih tinggi daripada tumor kelenjar mammae pada hewan betina
domestik lainnya (Schneider, 1970; Brodey et al., 1983). Tumor kelenjar mammae lebih sering
ditemukan pada usia lima tahun ke atas. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa anjing yang
terpapar tumor ganas secara signifikan lebih tua daripada anjing dengan tumor jinak (Sorenmo, et
al., 2009). Tingkat keganasan tumor (grading) berhubungan dengan kemampuannya untuk
bermetastasis. Setiap tumor terdiri atas subklonal sel tumor yang memiliki kemampuan metastatis
yang berbeda. Dasar yang digunakan untuk menentukan tingkat keganasan dengan melihat derajat
diferensiasi, kelainan-kelainan nukleus, dan banyaknya mitosis (Tjarta, 2002).

2
 Gambar 1: Tumor mamae pada anjing (Sumber: Veterinary clinik drh. Koes)

2.2 Gen P53

Pertama kali dijelaskan pada tahun 1979, dan awalnya diyakini sebagai onkogen, p53 adalah
gen penekan tumor pertama yang diidentifikasi. p53 berfungsi untuk menghilangkan dan
menghambat proliferasi sel-sel abnormal, sehingga mencegah perkembangan neoplastik. Abrogasi
fungsi regulasi pertumbuhan negatif p53 terjadi pada banyak, mungkin semua, tumor manusia.
Jalur pensinyalan p53 berada dalam mode 'siaga' dalam kondisi seluler normal. Aktivasi terjadi
sebagai respons terhadap tekanan seluler, dan beberapa jalur independen aktivasi p53 telah
diidentifikasi yang tampaknya tergantung pada pengaturan kinase hulu yang berbeda (Vogelstein
et al., 2001).

p53 tetap merupakan gen yang paling sering bermutasi pada banyak kanker manusia, dengan
mutasi (terutama, tetapi tidak eksklusif, missense) diperkirakan terjadi pada 50% dari semua
kanker. Protein mutan hampir selalu cacat untuk pengikatan DNA spesifik-sekuens, dan dengan
demikian untuk transaktivasi gen yang diregulasi oleh protein tipe liar (Sigal, 2000) Menariknya,
proporsi mutasi missense di p53 lebih tinggi daripada yang terlihat pada gen supresor tumor
lainnya, menunjukkan bahwa ekspresi mutan p53 dapat memberikan keuntungan selektif atas dan
di atas hilangnya fungsi wild-type (Hussain dan Harris, 2000).

3
 Inaktivasi penekan tumor p53 adalah kejadian yang sering dalam tumorigenesis. Dalam
kebanyakan kasus, gen p53 bermutasi, sehingga menimbulkan protein mutan stabil yang
akumulasi dianggap sebagai ciri sel kanker. Protein p53 mutan tidak hanya kehilangan aktivitas
penekan tumor mereka tetapi sering mendapatkan fungsi onkogenik tambahan yang memberkati
sel dengan pertumbuhan dan manfaat kelangsungan hidup. Menariknya, mutasi pada gen p53
ditunjukkan terjadi pada fase yang berbeda dari proses multistep transformasi maligna, sehingga
memberikan kontribusi yang berbeda terhadap inisiasi tumor, promosi, agresivitas, dan metastasis.

Meskipun keragaman besar dalam gen yang terlibat dalam tumorigenesis, faktor transkripsi
p53 (dikodekan oleh gen manusia TP53 ) menonjol sebagai penekan tumor kunci dan pengatur
utama berbagai jalur sinyal yang terlibat dalam proses ini (Levin dan Oren, 2009;Lane, 1992).
Banyaknya peran p53 sebagai penekan tumor termasuk kemampuan untuk menginduksi
penangkapan siklus sel, perbaikan DNA, penuaan, dan apoptosis, untuk menyebutkan hanya
beberapa (Aelon dan Oren, 2011). Tidak seperti mayoritas gen penekan tumor, seperti RB , APC ,
atau BRCA1 , yang biasanya tidak aktif selama perkembangan kanker dengan penghapusan atau
mutasi terpotong, gen TP53 pada tumor manusia sering ditemukan mengalami mutasi missense,
di mana nukleotida tunggal diganti dengan yang lain (Hainaut dan Hollstein, 2000). Akibatnya,
protein lengkap yang hanya mengandung substitusi asam amino tunggal diproduksi. Mutasi TP53
terkait kanker sangat beragam di lokasi mereka dalam urutan pengkode p53 dan efeknya pada
stabilitas termodinamika protein p53. Namun, sebagian besar mutasi mengakibatkan hilangnya
kemampuan p53 untuk mengikat DNA secara berurutan dan mengaktifkan transkripsi gen target
p53 canonical (Bullock dan Fersht, 2001).

Dalam beberapa dekade terakhir, kesamaan klinis dan molekuler telah diidentifikasi antara
HBC dan tumor mamalia kaninus (CMT) (Owen, 1979). Kesamaan klinis termasuk insiden tumor
spontan, usia onset, etiologi hormonal dan perjalanan penyakit yang identik. Selanjutnya, faktor-
faktor yang mempengaruhi hasil klinis, termasuk ukuran tumor, stadium klinis dan invasi kelenjar
getah bening, adalah identik (Queiroga et al., 2011). Gambar. 1 menggambarkan kesamaan
histopatologi lesi intraepitelial mammae antara tumor mamaria anjing dan kanker payudara
manusia. Karakteristik molekuler, termasuk reseptor steroid, faktor pertumbuhan epidermal
(EGF), penanda proliferasi, metalloproteinase dan overekspresi cyclooxygenase, dan mutasi p53,

4
juga menyerupai HBC (Queiroga et al., 2011). Tabel I menunjukkan kesamaan antara tumor
mamalia anjing dan kanker payudara manusia.

Gambar 2: Lesi intraepitel pada payudara pada canine (anjing) dan biopsi mammary pada
manusia. Biopsi mammae hematoxylin dan eosin bernoda normal (bagian atas), dan
kelenjar karsinoma (bagian bawah). Pembesaran, x 200. Dimodifikasi dengan izin dari
Antuofermo et al (Antuofermo et al., 2007 ).

5
Tabel 1

Kesamaan antara tumor mamalia anjing dan kanker payudara manusia.

Kemiripan fitur Manusia Anjing

Kejadian Spontan Spontan

Usia onset Usia rata-rata, 62 tahun Usia rata-rata, ~ 10,5 tahun (anjing 10,5
tahun, setara dengan wanita berusia 65,5
tahun)

Perjalanan penyakit Identik pada manusia dan Identik pada manusia dan anjing
anjing

Ukuran tumor Mirip dengan manusia dan Mirip dengan manusia dan anjing
anjing

Tahapan klinis Identik pada kedua spesies Identik pada kedua spesies

Invasi ke kelenjar Identik pada manusia dan Identik pada manusia dan anjing
getah bening anjing

Keganasan spontan Neoplasia mammae Neoplasia mammae

yang paling umum

Ketergantungan Paparan yang lama terhadap Anjing yang tidak terbuai memiliki empat
estrogen estrogen meningkatkan risiko kali lipat risiko terjadinya tumor lebih
terjadinya tumor tinggi daripada anjing yang dimandulkan
<2 tahun

Jenis histologis yang Karsinoma duktal invasif Karsinoma

paling umum

6
2.3 Penanda molekuler

Dalam beberapa dekade terakhir, sejumlah penanda molekuler yang terkait dengan
perkembangan tumor telah diidentifikasi. Dari jumlah gen yang diidentifikasi bertanggung jawab
atas terjadinya dan perkembangan kanker payudara pada manusia, sejumlah juga ditunjukkan
untuk melayani peran penting dalam karsinogenesis tumor mamari pada anjing ( Visan et al.,
2016). Penanda ini termasuk mutasi gen BRCA, reseptor EGF (EGFR), Ki-67, reseptor faktor
pertumbuhan epidermis manusia (HER2) / neu, p53, p63, matriks metalloproteinase, fosfatase dan
tensin homolog, protein heat-shock, mucins, maspin, Sialyl Antigen Lewis X dan cyclooxygenase-
2 (Qoeiroga et al., 2011). Uva et al ( Uva et al., 2009 ) meneliti ekspresi onkogen yang umum
antara kanker payudara manusia dan anjing, dan melaporkan kemiripan yang signifikan dalam
jaringan pemberi sinyal yang mengatur biologi kanker payudara. Mutasi germline pada gen BRCA
telah dikaitkan dengan risiko yang relatif tinggi (4 kali lipat) dari perkembangan tumor mammae
pada keturunan anjing tertentu ( Egenvall et al., 2005; Riverra et al., 2009) ).

Kerns et al ( 1998 ) mendeteksi ekspresi mutasi dari HER2 (Human Epidermal Growth
Factor Receptor – 2) dan p53, yang menginduksi perilaku sel ganas. Setelah kerusakan DNA, gen
supresor tumor p53 memiliki peran penting dalam mengatur pertumbuhan sel. Deregulasi
proliferasi sel terjadi setelah mutasi gen ini, yang menyebabkan pembentukan dan progresi tumor
(Velculescu et al. 1996 ). Di HBC, mutasi gen p53 mengarah ke akumulasi ekspresi nuklir dari
protein p53. Peristiwa ini memiliki nilai prognostik, dan biasanya menunjukkan waktu
kelangsungan hidup yang relatif buruk ( Beenken et al., 2001 ). Dalam CMT, ekspresi p53 mutan
juga telah diidentifikasi sebagai penanda prognostik yang berharga ( Lee et al., 2002). Frekuensi
mutasi p53 di CMT adalah ~ 20%, yang analog dengan yang terdeteksi dalam HBC ( Chu et al.,
1998). Pada manusia dan anjing, mutasi pada domain yang dilestarikan p53 tampaknya memiliki
peran penting dalam karsinogenesis kelenjar susu (Veldhoen et al.,1999). Itu diidentifikasi bahwa
mutasi p53 di CMT terjadi dalam ekson kedua, keempat dan kelima, dan mutasi titik Ala125Val
adalah umum antara gen p53 manusia dan anjing. Sebuah studi karsinoma CMT agresif
menunjukkan hubungan antara mutasi p53 dan tipe agresif , yang juga telah disimpulkan dalam
penelitian HBC ( Muto et al., 2000). Selain itu, karena pengaturan produk gen p53 dan pengkodean
ekson serupa pada kedua spesies, mungkin ada target terapeutik bersama (Lee et al., 2002).

7
 BAB III

PENUTUP

Kesimpulan

Tumor kelenjar mammae merupakan penyakit degeneratif akibat mitosis berlebihan dari
sel-sel kelenjar mammae. Tumor kelenjar mammae pada anjing diklasifikasikan sebagai sel tumor
epitel, mesenkim, dan campuran. Secara histopatologi, nukleus tampak membesar karena
sitoplasma berkurang, dan hiperkromatis karena bertambahnya nukleoprotein. Saat ini kasus tumor
kelenjar mammae mencapai 50% dari seluruh kasus tumor yang menimpa anjing betina Angka
kejadian tumor kelenjar mammae pada anjing jauh lebih tinggi daripada tumor kelenjar mammae
pada hewan betina domestik lainnya
p53 adalah gen penekan tumor pertama yang diidentifikasi. p53 berfungsi untuk
menghilangkan dan menghambat proliferasi sel-sel abnormal, sehingga mencegah perkembangan
neoplastik. Abrogasi fungsi regulasi pertumbuhan negatif p53 terjadi pada banyak, mungkin
semua, tumor manusia. p53 tetap merupakan gen yang paling sering bermutasi pada banyak
kanker manusia, dengan mutasi (terutama, tetapi tidak eksklusif, missense) diperkirakan terjadi
pada 50% dari semua kanker. Menariknya, proporsi mutasi missense di p53 lebih tinggi daripada
yang terlihat pada gen supresor tumor lainnya, menunjukkan bahwa ekspresi mutan p53 dapat
memberikan keuntungan selektif atas dan di atas hilangnya fungsi wild-type.

8
 DAFTAR PUSTAKA

Antuofermo E, Miller MA, Pirino S, Xie J, Badve S and Mohammed SI: Spontaneous mammary
intraepithelial lesions in dogs-a model of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16:
2247-2256, 2007

Beenken SW, Grizzle WE, Crowe DR, Conner MG, Weiss HL, Sellers MT, Krontiras H, Urist MM and
Bland KI: Molecular biomarkers for breast cancer prognosis: Coexpression of c-erbB-2 and p53.
Ann Surg 233: 630-638, 2001.

Brodey, R., Goldschmidt, M., and Roszel, J. 1983.Canine mammary gland neoplasms. J Am Anim Hosp
Assoc. 19(1): 61-90.

Daleck,CR., Franceschini,PH., Alessi,AC., Santana,AE., and Martins,M.1998. Aspectos Clinico e

Cirúrgico Tumor Mamário Canino.Ciencia Rural.28(1):95-100.

Egenvall A, Bonnett BN, Ohagen P, Olson P, Hedhammar A and von Euler H: Incidence of and survival
after mammary tumors in a population of over 80,000 insured female dogs in Sweden from 1995
to 2002. Prev Vet Med 69: 109‑127, 2005.

http://veterinaryclinic-drhkoes.blogspot.com/2012/03/tumor-mammae.html

Hussain SP, Harris CC: Molecular epidemiology and carcinogenesis: endogenous and exogenous
carcinogens. Mutat Res 2000, 462:311-322.

Joensuu K, Leidenius M, Kero M, Andersson LC, Horwitz KB and Heikkilä P: ER, PR, HER2, Ki-67 and
CK5 in early and late relapsing breast cancer-reduced CK5 expression in metastases. Breast Cancer
(Auckl) 7: 23-34, 2013.

Kerns BJ, Pence JC, Huper G, Kinney RB and Iglehart JD: c-erbB-2 expression in breast cancer detected
by immunoblotting and immunohistochemistry. J Histochem Cytochem 38: 1823-1830, 1990.

Lynda P. Case, The Dog It behavior, nutrition & Health,(Iowa State Univerity Press, 1999), hal. 8 paragraf
2.
Martín de las Mulas J, Ordás J, Millán MY, Chacón F, De Lara M, Espinosa de los Monteros A, Reymundo
C and Jover A: Immunohistochemical expression of estrogen receptor beta in normal and tumoral
canine mammary glands. Vet Pathol 41: 269-272, 2004.

Oliveira, LO., Oliveira,RT., Loretti, A., Rodrigues,R.,dan Driemeier,D. 2003.Aspectos Epidemiológicos

Da Neoplasia Mamária Canina. Acta Sci Vet.31(2):105-110.

Owen LN: A comparative study of canine and human breast cancer. Invest Cell Pathol 2: 257-275, 1979.

Rivera P, Melin M, Biagi T, Fall T, Häggström J, Lindblad‑Toh K and von Euler H: Mammary tumor
development in dogs is associated with BRCA1 and BRCA2. Cancer Res 69: 8770‑8774, 2009.

Schneider, R. 1970.Comparison of age, sex and incidence rates in human and canine breast
cancer.Cancer.26(2):419-426.

9
Sorenmo, KU., Kristiansen, VM., Cofone, MA., Shofer, FS., Breen, AM., Langeland, M., Mongil,
CM.,Grondahl, AM., Teige, J., and Goldschmidt, MH. 2009. Canine mammary gland tumours; a
histological continuum from benign to malignant; clinical and histopathological evidence. Vet
Comp Oncol. 7(3):162–172.

Sigal A, Rotter V: Oncogenic mutations of the p53 tumor suppressor:The demons of the guardian of the
genome. Cancer Res 2000, 60:6788-6793.

Queiroga FL, Raposo T, Carvalho MI, Prada J and Pires I: Canine mammary tumours as a model to study
human breast cancer: Most recent findings. In vivo 25: 455-465, 2011.

Tjarta, A. 2002. Neoplasia. Di dalam : Pringgoutomo S, Himawan S, Tjarta A, editor. Buku Ajar Patologi
Umum. Ed ke-1. Jakarta : Sagung Seto. hlm171-238.

Uva P, Aurisicchio L, Watters J, Loboda A, Kulkarni A, Castle J, Palombo F, Viti V, Mesiti G, Zappulli
V, et al: Comparative expression pathway analysis of human and canine mammary tumors. BMC
Genomics 10: 135, 2009.

Visan S, Balacescu O, Berindan-Neagoe I and Catoi C: In vitro comparative models for canine and human
breast cancers. Clujul Med 89: 38-49, 2016.

Vogelstein B, Lane D, Levine AJ: Surfing the p53 network. Nature 2001, 408:307-310.

Velculescu VE and El-Deiry WS: Biological and clinical importance of the p53 tumor suppressor gene.
Clin Chem 42: 858-868, 1996.

10