TELAAH JURNAL

Implications of Immune Dysfunction on Endometriosis

Associated Infertility

Oleh:
Shulakshana a/p Manikam 04084881618006
Mei Syahara 04084821719195
Haidar Adib Balma 04084821719198
Esti Yolanda 04084821719199
Monica Trifitriana 04084821719206
Cahaya Intan 04084821719208

Pembimbing:
dr. Rizani Amran, Sp.OG (K)

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FK UNSRI

RUMAH SAKIT MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
2017
Judul Jurnal
Implications of immune dysfunction on endometriosis associated infertility.

Pendahuluan
Endometriosis adalah kronis, inflamasi, penyakit estrogen dependen yang
ditandai dengan pertumbuhan jaringan endometrium di luar rongga rahim.
Endometriosis mempengaruhi 6-10% wanita usia reproduktif. Terlepas dari
dampak ekonomi yang mengejutkan ($ 1,8 Miliar /Tahun di Kanada; $ 22
Milyar/tahun di Amerika Serikat), endometriosis tetap salah didiagnosis,
disalahpahami dan diperlakukan tidak efektif. Penyebab penyakit misterius ini
adalah tidak diketahui namun, teori menstruasi retrograde diterima secara luas.
Teori ini menunjukkan bahwa jaringan endometrium yang tersumbat saat
menstruasi, direfluks ke dalam saluran tuba dan rongga peritoneal selama
kontraksi uterus menstruasi. Namun, 76-90% wanita telah terbukti mengalami
menstruasi retrograde. Hal ini telah mendorong peneliti untuk mempertanyakan
mengapa hanya 6-10% wanita mengalami endometriosis jika begitu banyak
wanita mengalami menstruasi retrograde. Sampai saat ini, Sampai saat ini, telah
disarankan bahwa wanita yang mengalami endometriosis memiliki disfungsi
genetik, biokimia, atau imunologis yang mencegah pengangkatan jaringan dari
rongga peritoneal dan lebih memudahkan perekatan jaringan ke struktur
peritoneal.
Sudah mapan bahwa sistem kekebalan tubuh wanita dengan endometriosis
tidak berfungsi. Banyak jenis sel kekebalan tubuh, termasuk neutrofil, makrofag,
sel dendritik, sel pembunuh alami, sel T helper dan sel B telah terbukti tidak
teratur pada wanita dengan endometriosis. Selain itu, sitokin dan kemokin yang
terlibat dalam peradangan, angiogenesis, dan pertumbuhan jaringan meningkat
pada plasma dan cairan peritoneal (PF) wanita dengan endometriosis. Lingkungan
peradangan lokal dan sistemik ini diduga dapat merangsang gejala yang biasanya
disajikan termasuk rasa sakit dan ketidaksuburan (infertilitas). Telah dilaporkan
bahwa 35-50% pasien endometriosis mengalami infertilitas dan 25-50% wanita

2
tidak subur memiliki endometriosis. Tingkat fekunditas bulanan pada pasangan
sehat, yang merupakan kemungkinan pasangan untuk hamil dalam satu bulan,
adalah 15-20%. Sebaliknya, wanita dengan endometriosis memiliki tingkat
fekunditas bulanan 2-10%. Ini menunjukkan bahwa wanita dengan endometriosis
memiliki kemungkinan hamil yang jauh lebih rendah setiap bulannya. Sementara
penggunaan terapi medis termasuk steroid kontrasepsi, progestin, penghambat
aromatase, agonis hormon pelepas gonadotropin dan agen antiinflamasi non
steroid sangat membantu untuk menghilangkan rasa sakit, penggunaan atau
penghentian penggunaan agen ini jarang memperbaiki kesuburan. Selain itu, efek
samping penggunaan jangka panjang dapat merugikan misalnya, penggunaan
kontrasepsi oral telah ditunjukkan untuk mempengaruhi ketebalan dan
pertumbuhan endometrium. Fekunditas yang lebih baik diamati selama studi
percobaan kontrol acak (control trial studies), operasi pengangkatan lesi
endometriotik dan teknologi reproduksi dibantu digunakan untuk mengobati
infertilitas terkait endometriosis. Namun, mengapa eksisi bedah lesi endometriotik
meningkatkan kesuburan tidak diketahui. Telah disarankan bahwa operasi
pengangkatan lesi endometriotik mengurangi peradangan peritoneal dan
menghasilkan kesuburan yang lebih baik. Laporan sebelumnya dari kelompok
kami telah menunjukkan bahwa konsentrasi sitokin inflamasi plasma dan PF
seperti GM-CSF, IL-2, IL-8, IL-10 dan IL-17 secara signifikan menurun setelah
eksisi lesi, menunjukkan peradangan didorong oleh lesi. Penemuan ini
menunjukkan kemungkinan dampak endometriosis terkait peradangan terhadap
infertilitas.
Tidak hanya patogenesis kompleks endometriosis dan tidak diketahui,
patogenesis infertilitas yang terkait dengan endometriosis tetap sulit dipahami.
Selanjutnya, mengapa beberapa wanita dengan endometriosis menunjukkan
ketidaksuburan dan lainnya tidak diketahui. Infertilitas tidak dikaitkan secara
seragam dengan keadaan penyakit atau ukuran lesi, yang mendorong peneliti
untuk mencari kesimpulan lain untuk menjelaskan bagaimana ketidaksuburan
bermanifestasi pada pasien ini. Disfungsi sistem kekebalan tubuh berspekulasi
untuk memainkan peran besar dalam infertilitas terkait endometriosis. Namun,

3
perannya yang tepat jarang dibahas secara mendalam. Dalam tinjauan ini, kami
menyusun dan menganalisa literatur saat ini, termasuk pekerjaan kita sendiri,
seputar peran peradangan dan disfungsi sistem kekebalan pada wanita dengan
infertilitas terkait endometriosis.

Inflamasi, Disfungsi Imun, dan Infertilitas

Patogenesis infertilitas yang terkait dengan endometriosis diperumit oleh
keterlibatan faktor biokimia, endokrin, imun dan genetik. Apakah disfungsi
kekebalan memulai patogenesis endometriosis atau merupakan produk dari
penyakit ini belum teridentifikasi. Setelah beberapa dekade penelitian, tampaknya
ada konsensus bahwa sistem kekebalan tubuh wanita dengan endometriosis dan
wanita dengan infertilitas terkait endometriosis berbeda dengan kontrol sehat dan
subur. Baik mediator imun seluler maupun yang disekresikan secara diam-diam
diekspresikan dalam PF dan plasma pasien endometriosis. Sitokin-sitokin pro-
inflamasi seperti TNF-α, IL-1 β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-33, IP-10, MCP-1
MIF dan RANTES dinyatakan secara aberivalen dalam PF wanita dengan
endometriosis. Selain itu, wanita dengan infertilitas terkait endometriosis
memiliki status sel kekebalan intraperitoneal yang berubah dibandingkan wanita
dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan . Namun, sebagian besar penelitian
yang dipublikasikan ini bersifat observasional dan tidak memberikan jalur
mekanistik.
Dalam usaha untuk memahami ketidaksuburan pada endometriosis, profil
molekuler telah digunakan untuk mengidentifikasi ekspresi gen diferensial pada
pasien endometriotik yang tidak subur. Dengan menggunakan profil
transkripsiomostatik antigenomostatik dari 539 gen terkait kekebalan, kelompok
kami menemukan 91 gen yang diekspresikan dengan saksama pada endometrium
eutopik pasien infertil dan endometriosis. Gen yang diekspresikan secara berbeda
sebagian besar terlibat dalam adhesi seluler, interaksi sitokin-sitokin, apoptosis
dan desidialisasi. Secara khusus, sitokin pro-inflamasi, kemokin dan reseptor
termasuk CXCL1, CX3CL1, CXCL9, CXCL10, IL-32, CXCR2, IL-7R dan
molekul adhesi termasuk ICAM3 dan SELL memiliki ekspresi lebih tinggi pada

4
endometrium eutopik pasien infertil dan endometriosis dibandingkan dengan
Kontrol yang subur. Selanjutnya, ekspresi yang menurun dari NOTCH1 dan
NOTCH2 diamati, yang sejalan dengan penelitian sebelumnya yang mengaitkan
jalur NOTCH yang terganggu dengan penghambatan penurunan pada
endometrium wanita dengan endometriosis. Dalam studi lain, sejumlah protein
penting untuk pembengkakan dan stres oksidatif, termasuk sphingosine kinase A,
faktor yang dapat diinduksi Hypoxia, protein kognitif kejutan panas dan
superoksida dismutase, ditemukan tidak diatur dalam endometrium eutopik dari
wanita tidak subur dengan endometriosis stadium lanjut ovarium. Bukti yang
ditunjukkan di sini menunjukkan adanya perbedaan yang melekat pada
endometrium eutopik dari wanita tidak subur dengan endometriosis. Masuk akal
bahwa peradangan kronis peritoneal terlibat dalam pembentukan transkriptoma
endometrium eutopik pada pasien.
Komponen seluler dari sistem kekebalan tubuh diresampingkan pada pasien
endometriosis dan pasien endometriosis yang tidak subur. Sel pembunuh alami
uter (uNK) adalah subset dari sel NK yang berada di rahim dan memainkan peran
penting dalam kehamilan dan perkembangan plasenta. Sel NK uterus telah
dikaitkan dengan perombakan arteri spiral dan menghasilkan sitokin pro-inflamasi
seperti GM-CSF, CSF-1, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, LIF dan IL-2 dan sitokin ini telah
dikaitkan dengan Invasi trofoblast ke dinding rahim. Jumlah sel uNK yang
melimpah dihubungkan dengan patologi kehamilan termasuk pre-eklampsia dan
pembatasan pertumbuhan janin. Peningkatan infiltrasi sel uNK sitotoksik CD16 +,
ditemukan pada endometrium eutopik wanita dengan infertilitas terkait
endometriosis. Selain itu, kontrol sehat dan subur memiliki sel uNK yang lebih
matang; Namun, populasi sel uNK yang belum matang ada pada wanita tidak
subur dengan endometriosis. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memahami
mengapa sel uNK tidak jatuh tempo pada pasien endometriosis yang tidak subur
dan bagaimana hal ini mempengaruhi kesuburan secara keseluruhan.
T regulatory (Treg) sel diubah pada pasien endometriosis dan telah
disarankan untuk berperan dalam patogenesis endometriosis dan infertilitasnya
yang terkait. Jumlah sel Treg yang lebih rendah telah terdeteksi pada

5
endometrium eutopik primata non-manusia model endometriosis. Menariknya,
pada manusia, ekspresi faktor transkripsi forkhead P3 (Foxp3), penanda
permukaan khas untuk sel Treg, diregulasi dalam endometrium wanita dengan
endometriosis. Selain itu, ekspresi mRNA FoxP3 yang lebih tinggi telah terdeteksi
pada endometrium wanita endometriosis stadium lanjut yang tidak subur; Yang
mengatakan, protein Foxp3 tidak secara signifikan lebih tinggi pada pasien ini
dibandingkan dengan kontrol yang subur. Selanjutnya, TGF-β telah ditunjukkan
untuk mempromosikan diferensiasi dan induksi sel Treg.
TGF-β telah ditunjukkan untuk diregulasi dalam PF wanita dengan
endometriosis, yang mengindikasikan bahwa ekspresi menyimpang dari sel Treg
dapat disebabkan oleh konsentrasi TGF-β yang menyimpang pada PF pada wanita
ini. Sebaliknya, wanita dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan telah
menunjukkan bahwa ekspresi Foxp 3 berkurang pada endometrium dibandingkan
dengan kontrol subur yang sehat. Sementara mekanisme yang tepat yang
menghubungkan sel Treg dan infertilitas memerlukan penyelidikan lebih lanjut,
laporan sebelumnya yang mempelajari periode pra-implantasi pada kehamilan
murine menunjukkan bahwa sel Treg berperan penting dalam implantasi. Bukti
yang disajikan menunjukkan bahwa disregulasi sel Treg dapat menyebabkan
kegagalan implantasi yang diamati pada pasien endometriosis.
Ada jenis sel kekebalan penting lainnya termasuk makrofag dan sel
dendritik yang terkait dengan peradangan pada endometriosis. Meskipun ada
kemungkinan jenis sel ini terlibat dalam infertilitas terkait endometriosis,
penelitian yang secara langsung menghubungkannya dengan infertilitas pada
pasien jarang terjadi dalam literatur. Namun demikian, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menggambarkan interaksi terkoordinasi antara berbagai sel
kekebalan dalam promosi dan / atau resolusi riam peradangan dan dampaknya
terhadap kemandulan pada pasien endometriosis.

Implikasi Disfungsi Imun pada Pathway Endokrin/Imun

Keseimbangan yang spesifik dan rumit antara faktor inflamasi dan hormon
seks diperlukan untuk inisiasi dan penyebaran kejadian reproduksi wanita normal

6
termasuk folliculogenesis, ovulasi, menstruasi, implantasi embrio dan kehamilan.
Gangguan pada endokrin / jalur kekebalan tubuh, seperti pembengkakan dari
endometriosis, menimbulkan efek merusak pada fungsi reproduksi.
Sekarang sudah mapan bahwa pertumbuhan lesi endometriotik bergantung
pada estrogen. Telah disarankan bahwa estrogen dikirim ke lesi ektopik secara
endokrin. Namun, bukti baru menunjukkan bahwa lesi endometriotik
menghasilkan estrogen sendiri. Lingkaran umpan maju ini menciptakan segudang
kaset pensinyalan sel di lingkungan mikro peritoneal. Aromatase P450
(aromP450) penting untuk produksi estrogen karena enzim ini mengkatalisis
reaksi untuk menghasilkan estron dari androsteneion dan 17B-hydroxysteroid
dehydrogenase tipe 1 yang dikatalisis ke dalam bentuk estrogen, estradiol (E2)
secara biologis. Aromatase P450 secara signifikan diregulasi dalam endometrium
eutopik wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan kontrol yang sehat
dan ekspresi tinggi yang seimbang konsisten terlepas dari keadaan penyakit. Ini
menunjukkan bahwa pada pasien endometriosis, jaringan endometrium eutopik
dan ektopik terlibat dalam produksi berlebih estrogen lebih jauh. Selain itu,
dengan adanya faktor pertumbuhan dan sitokin pro-inflamasi termasuk IL-1 β,
TNF-α, IFN-γ dan IL-17, cyclooxygenase-2 (COX-2) diinduksi dan COX-2
mengkatalisis sintesis prostaglandin E2 (PGE2). Produksi prostaglandin dan
sitokin telah disarankan untuk memfasilitasi ketidaksuburan pada wanita dengan
endometriosis. Peningkatan ekspresi COX-2 mRNA diamati pada endometrium
ektopik dan eutopik wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan kontrol
yang sehat. E2 telah ditunjukkan untuk merangsang ekspresi COX-2, yang
menunjukkan bahwa ada loop umpan balik positif. Bersama-sama, ekspresi COX-
2 dan aromP450 yang menyimpang menghasilkan aliran E2 dan PGE2 lokal yang
terus berlanjut pada pasien endometriosis yang menciptakan keadaan dominasi
estrogen. Estrogen, khususnya, memainkan peran penting dalam kejadian
reproduksi wanita termasuk pematangan oosit, pembuahan, ovulasi dan
implantasi. Estrogen memulai proliferasi dan diferensiasi sel granulosa dan
memfasilitasi tindakan hormon perangsang luteinizing dan hormon perangsang
folikel, yang penting untuk folliculogenesis dan ovulasi. Estrogen juga

7
merangsang pertumbuhan lapisan rahim, yang penting untuk penerimaan uterus
dan implantasi embrio yang telah dibuahi pada periode waktu tertentu. Dengan
demikian, ekspresi estrogen yang terus-menerus tinggi kemungkinan akan
mengganggu transisi dari tahap proliferatif ke sekresi dan kejadian reproduksi
penting lainnya. Keadaan dominasi estrogen juga merugikan karena estrogen telah
terbukti sebagai penghambat integrin αvβ3, penanda kritis untuk penerimaan
endometrium, di lapisan rahim. Ketika menganalisis kesuburan, penerimaan
endometrium merupakan faktor penting untuk keterikatan, implantasi dan
kehamilan yang sukses, dan oleh karena itu, penghambatan integrin dan molekul
adhesi yang memfasilitasi reseptivitas mungkin mengganggu kesuburan.
Selain produksi hormon seks yang menyimpang, ekspresi menyimpang dan
sinyal dari reseptor progesteron (PR) telah ditunjukkan pada wanita dengan
endometriosis. Ekspresi reseptor umpan yang tinggi, reseptor progesteron A
(PRA), relatif terhadap reseptor progesteron B (PRB) telah ditemukan pada
endometrium eutopik wanita dengan endometriosis. Pengurangan ekspresi PRB
mencegah sinyal progesteron yang tepat dan resistensi progesteron ini
dikategorikan sebagai "ciri kegagalan implantasi" karena progesteron
memfasilitasi desidualisasi. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa ekspresi
kedua reseptor estrogen (ER) dan PR diubah oleh peradangan. Secara khusus,
ekspresi ER dan PR yang menyimpang telah dikaitkan dengan overexpression IL-
1, IL-6 dan TNF-α. Grandi dkk menunjukkan bahwa TNF-α dan IL-1β (diregulasi
dalam PF wanita dengan endometriosis) menyebabkan penurunan ekspresi mRNA
PRA dan PRB pada sel stroma endometrium yang diisolasi dari wanita dengan
endometriosis. Selain itu, Heublein dkk menunjukkan bahwa TNF-α turun
mengatur ekspresi reseptor estrogen G-protein yang digabungkan (GPER) pada
sel stroma endometrium yang diisolasi dari wanita dengan endometriosis dan
kehadiran GPER telah disarankan untuk bertindak sebagai pemilih yang penting
untuk Folikulogenesis dan pematangan folikel. Bukti yang disajikan menunjukkan
tidak hanya ekspresi menyimpang dari PR dan ER yang berkorelasi dengan
peningkatan mediator inflamasi namun peradangan tersebut dapat mengubah
ekspresi PR dan GPER secara langsung.

8
 Sementara mengobati pasien endometriosis yang menggunakan intervensi
hormonal sebelumnya ditekankan, regulasi inflamasi dan hormon nampaknya
saling berhubungan dan kompleks. Oleh karena itu, pemahaman menyeluruh
tentang disfungsi kekebalan pada pasien endometriosis adalah sangat penting
untuk mengobati endometriosis dan infertilitas terkait endometriosis.

Implikasi Disfungsi Imunisasi terhaap kualitas Oosit, Motilitas Sperma, dan

Embriotoksisiti
Analisis retrospektif terhadap program pemberian fertilisasi in vitro (IVF)
dan oosit secara konsisten menemukan bahwa wanita dengan endometriosis telah
menurunkan tingkat kehamilan secara signifikan per siklus dan per transfer serta
mengurangi tingkat implantasi. Mereka juga menemukan bahwa sumbangan sel
telur yang sehat untuk pasien endometriosis menghasilkan tingkat implantasi dan
kehamilan yang sama dibandingkan kontrol. Selain itu, percobaan klinis
retrospektif dan prospektif yang menggunakan IVF telah menunjukkan penurunan
kualitas oosit dan embrio dan cadangan ovarium rendah pada wanita dengan
endometriosis dibandingkan dengan kontrol. Secara kolektif, penelitian manusia
menunjukkan kualitas oosit dan embrio yang buruk dan tingkat kehamilan yang
rendah pada wanita dengan endometriosis.
Karena organ reproduksi wanita, termasuk uterus, ovarium dan saluran tuba,
dimandikan di PF, sitokin pro-inflamasi dan kemokin berinteraksi dengan oosit
dan embrio, yang dapat mempengaruhi pertumbuhan dan dapat menyebabkan
kerusakan pada oosit dan embrio. Lingkungan peradangan yang merusak pada
pasien endometriosis menawarkan teori yang masuk akal untuk menjelaskan
mengapa kualitas oosit dan embrio lebih rendah. Tingkat intra-folikel IL-8, IL-12
dan adrenomedullin meningkat pada wanita dengan endometriosis yang menjalani
IVF dan merupakan indikator kualitas embrio dan oosit yang terganggu. Dalam
penelitian IVF retrospektif, kualitas oosit yang buruk diamati dan diukur dengan
tingkat pembelahan blastomere yang berkurang, peningkatan jumlah embrio yang
ditangkap dan gangguan sitosol. Sperma, berjalan melalui rahim dan saluran tuba,
juga berinteraksi dengan sitokin inflamasi di PF dan juga mengalami kerusakan.

9
Sitokin inflamasi termasuk TNF- α dan stres oksidatif telah ditunjukkan untuk
secara langsung menghambat motilitas sperma. Demikian pula, embrio murine
yang diinkubasi dalam PF dari wanita dengan endometriosis telah menunjukkan
tingkat pertumbuhan embrio yang berkurang, peningkatan tingkat apoptosis,
fragmentasi DNA dan peningkatan jumlah embrio yang ditangkap dalam
perkembangan. Deksametason mengurangi efek embriotoksik yang diamati dari
PF dari wanita dengan infertilitas terkait endometriosis. Dexamethasone adalah
glukokortikoid yang telah terbukti mengurangi ekspresi prostaglandin dan
mediator inflamasi lainnya yang tidak diatur dalam endometriosis. Selain itu,
menghambat TNF-α mengurangi efek embriotoksik pada embrio tikus yang
diinkubasi dengan PF dari wanita tidak subur dengan endometriosis. Secara
kolektif, penelitian ini menghubungkan peradangan di PF, khususnya TNF-α,
dengan toksisitas embrio. Mempelajari toksisitas PF dari wanita dengan
endometriosis dibatasi oleh kendala etika karena mengganggu embrio manusia
yang melanggar pertimbangan moral dan etis. Namun, model murine ini
memberikan argumen yang meyakinkan untuk menyarankan PF dari wanita
dengan endometriosis menghasilkan efek merusak pada embrio.

Implikasi Disfungsi Imun pada Stres Oksidatif

Ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan menciptakan stres
oksidatif. Rasio ini dapat diubah oleh peningkatan ekspresi oksidan seperti spesies
oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrogen reaktif atau oleh penurunan ekspresi
antioksidan seperti superoksida dismutase, glutathione atau vitamin E. Banyak
penyakit inflamasi telah berkorelasi. Dengan stres oksidatif tinggi termasuk
rheumatoid arthritis, penyakit kardiovaskular, fibrosis dan preeklampsia.
Peningkatan sitokin pro-inflamasi menghasilkan ROS dan menginduksi apoptosis
atau nekrosis dengan mengaktifkan faktor transkripsi seperti AP-1, p53 dan NF-
κB. Selain itu, estrogen dan metabolit estrogen telah terbukti menghasilkan ROS,
yang telah terbukti berkontribusi terhadap kanker payudara.
Tingkat penanda stres oksidatif yang lebih tinggi telah diamati pada PF
wanita dengan endometriosis secara khusus, konsentrasi tinggi malondialdehdye

10
(MDA) dan lipoprotein densitas rendah teroksidasi. Peningkatan konsentrasi
metabolit peroksidasi lipid, 8-iso-prostaglandin F2-alpha, juga telah terdeteksi
pada PF dan urin wanita dengan endometriosis dan telah berspekulasi untuk
berperan dalam ketidaksuburan yang terkait dengan endometriosis. Dalam studi
lain, sembilan tidak subur
Wanita dengan endometriosis terbukti memiliki peningkatan konsentrasi
dan peningkatan aktivitas nitric oxide synthase (NOS), enzim yang ditemukan
pada makrofag peritoneal, dibandingkan dengan kontrol yang subur. Penyelidik
lain telah gagal menemukan penanda stres oksidatif yang meningkat pada PF
wanita dengan endometriosis. Mengapa kita melihat perbedaan tersebut tidak
diketahui. Demikian pula, konsentrasi tinggi molekul stres oksidatif dan tingkat
molekul antioksidan yang rendah telah ditemukan pada cairan folikel dari wanita
dengan endometriosis. Singh dkk mendeteksi tingkat ROS, NOS dan MDA yang
lebih tinggi dalam cairan folikuler wanita dengan endometriosis dan penelitian
lain mendeteksi peningkatan konsentrasi 8-hidroksi-2'-deoksiguanosin, metabolit
kerusakan oksidatif DNA, pada cairan folikuler secara spesifik. Wanita tidak
subur dengan endometriosis. Selain itu, konsentrasi antioksidan kritis secara tegas
dinyatakan pada pasien endometriosis. Tingkat glutathione berkurang pada cairan
folikel wanita dengan endometriosis dan tingkat antioksidan rendah lainnya
termasuk vitamin A, C dan E ditemukan berkurang secara signifikan pada cairan
intra-folikel wanita dengan infertilitas terkait endometriosis dibandingkan wanita
dengan infertilitas tuba. Seperti yang diharapkan, kadar glutathione yang lebih
tinggi telah berkorelasi dengan embrio berkualitas tinggi. Sejalan dengan itu,
konsentrasi tinggi dari metabolit stres oksidatif dan konsentrasi molekul
antioksidan yang lebih rendah terkait dengan perawatan IVF yang kurang
berhasil.
Stres oksidatif menawarkan mekanisme yang masuk akal untuk
menghubungkan peradangan dan ketidaksuburan karena IL-1β dan TNF-α mampu
mengaktifkan mekanisme apoptosis dan oosit dari wanita dengan endometriosis
telah menunjukkan peningkatan tingkat apoptosis pada sel kumulus. Apoptosis sel
ovarium digunakan sebagai indikator untuk kualitas oosit rendah dan oleh karena

11
itu menunjukkan bahwa stres oksidatif yang disebabkan oleh imun dapat secara
langsung memburuknya kualitas oosit.

Intervensi Teraupetik: Inflamasi Target dan Disfungsi Imun

Setelah dua puluh tahun penelitian, sayangnya, tidak ada perawatan baru
yang datang ke pasar untuk meredakan gejala endometriosis. Sementara
menghambat sitokin inflamasi, secara spesifik TNF-α telah menunjukkan harapan,
pengobatan anti-TNF-α tidak memperbaiki kesuburan pada model primata non-
manusia dan uji klinis pada pasien manusia yang menghambat TNF-α tidak
memberikan pelepasan rasa sakit panggul dibandingkan dengan Plasebo. Baru-
baru ini, penghambatan genotase protein aktif mitogen diaktifkan (MAPK) telah
muncul sebagai terapi potensial untuk endometriosis, karena ini diaktifkan oleh
sitokin pro-inflamasi dan stres oksidatif dan menyebabkan perekrutan sel
kekebalan untuk memperkuat peradangan. Sorafenib dan Vemurafenib adalah
penghambat yang berbeda dari kaskade MAPK dan telah menunjukkan janji
terapeutik baik secara in vitro maupun model tikus dengan menargetkan
peradangan terkait endometriosis. Uji klinis manusia Sorafenib telah dilakukan
dan sedang dilakukan untuk pengobatan kanker termasuk karsinoma
hepatoseluler, kanker kandung kemih, leukemia myeloid akut
(www.clinicaltrials.gov). Vermurefenib digunakan dalam uji klinis manusia untuk
pengobatan kanker tiroid stadium lanjut dan melanoma (www.clinicaltrials.gov).
Namun, sepengetahuan kami, uji klinis manusia menggunakan Sorafenib atau
Vemurafenib untuk pengobatan endometriosis belum pernah dilakukan. Banyak
penghambat lainnya ada untuk berbagai target dalam kaskade MAPK dengan
tujuan untuk mengurangi peradangan, proliferasi dan angiogenesis melalui sitokin
dan kemokin; Namun, ini nampaknya, sepengetahuan kita, berada pada tahap
awal penelitian dan pengembangan. Secara keseluruhan, faktor pengaturan hulu
dari kaskade inflamasi muncul sebagai target terapeutik berikutnya untuk
endometriosis dan infertilitas terkait endometriosis.

12
Kesimpulan dan Saran
Di sini kami memberikan bukti dari literatur dan dari karya kami sendiri
untuk memahami bagaimana sistem kekebalan tubuh berpotensi disfungsional
pada pasien endometriosis dengan masalah ketidaksuburan. Ada bukti substansial
yang menunjukkan bahwa mekanisme kekebalan yang menyimpang pada
endometriosis dikaitkan dengan sejumlah faktor yang memiliki kemampuan untuk
memburuknya fekunditas termasuk kualitas folikulogenesis, oosit dan embrio dan
penerimaan eutopik / kegagalan implantasi. Namun, masih belum jelas bagaimana
disregulasi kekebalan berkontribusi terhadap patogenesis penyakit misterius ini.
Pada saat ini, juga tidak jelas apakah terganggunya satu, beberapa atau semua
faktor menyebabkan infertilitas. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, telah terjadi
kemajuan terbatas dalam hal strategi pengobatan baru untuk mengelola infertilitas
terkait endometriosis. Pemahaman lebih lanjut tentang mekanisme dan interaksi
yang kompleks antara sumbu imun endokrin dapat membantu menjelaskan
mengapa kita mengamati heterogenitas gejala pada pasien dan dapat merangsang
proses pengembangan sistem klasifikasi yang lebih komprehensif dan akurat.
Terapi sebelumnya untuk endometriosis telah ditargetkan ke hilir, produk
akhir seperti kadar estrogen, TNF- dan COX-2. Sayangnya, terapi ini gagal
meredam gejala, khususnya ketidaksuburan, dan gagal menyembuhkan penyakit.
Penargetan hulu, mediator peraturan tampak rasional untuk tindakan di masa
depan. Banyak penelitian menghubungkan endometriosis dan infertilitas terkait
dengan regulasi kekebalan tubuh atas atau bawah; Namun, hanya sedikit
penelitian analitik dan penjelasan yang ada dengan tujuan untuk memahami
mengapa kita mengamati disfungsi kekebalan tubuh. Apakah peningkatan jumlah
jenis sel infiltrasi (jika ada) di rongga peritoneum masalah atau ketidakmampuan
fungsional mereka misalnya status aktivasi atau sitotoksisitas yang menyebabkan
disfungsi? Selain itu, hubungan kompleks antara peradangan dan
ketidakseimbangan hormon yang diamati kurang dipahami. Penyelidik yang
mempelajari endometriosis tampaknya telah menggunakan penjelasan intuitif
untuk memahami patogenesis endometriosis dan infertilitasnya yang terkait. Oleh
karena itu, ada kebutuhan mendesak saat ini dalam penelitian endometriosis,

13
serupa dengan kondisi peradangan kronis lainnya termasuk kanker, untuk
mengalihkan fokus penyelidikan untuk memahami jalur imunologis yang
kompleks yang mengarah ke penyakit ini untuk mengobati dan menyembuhkan
endometriosis bersamaan dengan ketidaksuburannya.

14
15