ANEMIA MAKROSITIK

Definisi

Anemia makrositik adalah anemia yang disebabkan oleh kekurangan vitamin

B12. Selain zat besi, sumsum tulang memerlukan vitamin B12 dan asam folat untuk
menghasilkan sel darah merah. Jika kekurangan salah satu darinya, bisa terjadi
anemia makrositik. Pada anemia jenis ini, sumsum tulang menghasilkan sel darah
merah yang besar dan abnormal (megaloblas). Sel darah putih dan trombosit juga
biasanya abnormal. Anemia makrositik paling sering disebabkan oleh kekurangan
vitamin B12 dan asam folat dalam makanan atau ketidakmampuan untuk menyerap
vitamin tersebut. Terkadang anemia ini disebabkan oleh obat-obat tertentu yang
digunakan untuk mengobati kanker (misalnya metotreksat, hidroksiurea, fluorourasil
dan sitarabin).

Etiologi

Penyerapan yang tidak adekuat dari vitamin B12 (kobalamin) menyebabkan

anemia pernisiosa. Vitamin B12 banyak terdapat di dalam daging dan dalam keadaan
normal telah diserap di bagian akhir usus halus yang menuju ke usus besar (ilium).
Supaya dapat diserap, vitamin B12 harus bergabung dengan faktor intrinsik (suatu
protein yang dibuat di lambung), yang kemudian mengangkut vitamin ini ke ilium,
menembus dindingnya dan masuk ke dalam aliran darah. Tanpa faktor intrinsik,
vitamin B12 akan tetap berada dalam usus dan dibuang melalui tinja. Pada anemia
pernisiosa, lambung tidak dapat membentuk faktor intrinsik, sehingga vitamin B12
tidak dapat diserap dan terjadilah anemia, meskipun sejumlah besar vitamin
dikonsumsi dalam makanan sehari-hari. Tetapi karena hati menyimpan sejumlah besar
vitamin B12, maka anemia biasanya tidak akan muncul sampai sekitar 2-4 tahun
setelah tubuh berhenti menyerap vitamin B12. Selain karena kekurangan faktor
intrinsik, penyebab lainnya dari kekurangan vitamin B12 adalah:

 pertumbuhan bakteri abnormal dalam usus halus yang menghalangi penyerapan

vitamin B12

 penyakit tertentu (misalnya penyakit Crohn)

 pengangkatan lambung atau sebagian dari usus halus dimana vitamin B12 diserap

 vegetarian.

Gejala

Selain mengurangai pembentukan sel darah merah, kekurangan vitamin B12 juga
mempengaruhi sistem saraf dan menyebabkan:

 kesemutan di tangan dan kaki

 hilangnya rasa di tungkai, kaki dan tangan

 pergerakan yang kaku.

Gejala lainnya adalah:

 buta warna tertentu, termasuk warna kuning dan biru

 luka terbuka di lidah atau lidah seperti terbakar

 penurunan berat badan

 warna kulit menjadi lebih gelap

 Linglung

 Depresi

 penurunan fungsi intelektual.

Klasifikasi

A. Anemia defisiensi vitamin B12

1. Definisi
Anemia megaloblastik adalah anemia akibat gangguan sintesis DNA
yang ditandai dengan sel megaloblastik. Anemia megaloblastik dapat
disebabkan oleh defisiensi vitamin B12. Sehingga anemia defisiensi
vitamin B12 yaitu anemia yang terjadi akibat gangguan sintesis DNA,
 ditandai dengan sel megaloblastik dan disebabkan karena kekurangan
vitamin B12 (Stabler, 2013).
2. Etiologi
a) Kurang asupan vitamin B12
Vitamin B12 hanya terdapat di dalam makanan hewani seperti daging,
susu dan telur. Vitamin B12 juga tidak dihasilkan dalam tubuh,
sehingga kebutuhannya secara murni didapatkan dari asupan makanan.
Seorang vegetarian yang sama sekali tidak mengkonsumsi protein
hewani, beresiko mengalami anemia defisiensi vitamin B12 (Aslinia,
2009).
b) Malabsorbsi
1) Defisiensi asam lambung, pepsin, faktor intrinsik
- Anemia pernisiosa
Anemia pernisiosa merupakan penyakit autoimun, dimana
sel parietal lambung memproduksi autoantibodi yang
menyebabkan sel-sel tersebut atrofi. Sel parietal
kehilangan fungsinya untuk menghasilkan faktor intrinsik
dan HCl. Autoantibodi dapat menghambat ikatan antara
faktor intrinsik dan vitamin B12, menghambat absorpsi
kompleks vitamin B12-faktor intrinsik di ileum, serta
mengakibatkan ketidakmampuan mereabsorpsi vitamin
B12 yang dihasilkan oleh kantung empedu (Aslinia, 2009).
- Post gastrectomi
- Abnormalitas fungsional dan adanya kelainan faktor
intrinsik konginetal
- Achlorhydria
Penurunan kemampuan sel parietal untuk menghasilkan
HCl seiring dengan bertambahnya usia. Penurunan HCl
mengakibatkan vitamin B12 tidak dapat dilepaskan dari
ikatan dengan protein makanan (Aslinia, 2009).
2) Gangguan di intestinal
 Kerusakan pada permukaan absorpsi
- Sindrom malabsorpsi
- Limfoma, sistemik schlerosis
 - Reseksi ileum, Chron disease
- Sprue topikal, sprue non tropikal, enteritis regional,
reaksi intestinum, neoplasma dan gangguan
granulomatosa (Andres, 2004)
 Infeksi bakteri dan parasit yang berkompetisi dengan
kobalamin
Diphylobotrium latum, bakteri blind loop syndrome
3) Kerusakan pada pankreas
Enzim pankreas berfungsi sebagai pemutus ikatan antara
kompleks kobalamin - protein R, sehingga kerusakan pankreas
dapat mengakibatkan kegagalan proses tersebut.
c) Peningkatan kebutuhan
Kehamilan, hipertiroid, keganasan
d) Obat-obatan
1) Penghambat sintesis DNA
- Analog purin (6-tioguanin, azatioprin), analog pirimidin
(5-fluorourasil)
- Antivirus (zidovudin)
2) p-aminosalisilat, kolkisin, neomisin
3. Patofisiologi
Anemia defisiensi vitamin B12 merupakan salah satu jenis dari anemia
megaloblastik. Anemia megaloblastik ditandai dengan adanya sel
megaloblast (prekursor eritrosit) di dalam sumsum tulang akibat dari
kekurangan vitamin B12.
B12 berperan penting dalam maturasi semua sel normal, terutama
sintesis DNA pada sel yang memilki aktivitas pembelahan sel yang cepat.
Sel-sel hematopoiesis sangat peka terhadap perubahan kadar kedua
vitamin tersebut, oleh karena itu defisiensi salah satu atau kedua vitamin
menyebabkan eritropoiesis terganggu dan berakhir pada anemia (Mclean et
al, 2007).
Defisiensi vitamin B12 dapat mengakibatkan anemia, oleh karena
terganggunya sintesis DNA yang menghalangi pembelahan sel dan
pembentukan nukleus pada eritrosit yang baru, ditandai dengan
penumpukan sel megaloblast dalam sumsum tulang. Vitamin B12
 dibutuhkan untuk melepas folat dari gugus metiltetrahidrofolat sehingga
dapat kembali dalam lintasan tetrahidrofolat untuk dikonversi menjadi
N5,10 metilentetrahidrofolat (Lewis et al, 2006).
Enzim metionin sintase dari vitamin B12 berperan untuk mengubah
kofaktor folat (5-metiltetrahidrofolat) menjadi tetrahidrofolat.
Tetrahidrofolat berperan penting dalam sintesis DNA dan pembelahan sel.
Defisiensi vitamin B12 mengakibatkan aktivitas dari enzim metionin
sintase terganggu, sehingga folat akan tetap dalam bentuk terikat
(5-metiltetrahidrofolat) dan tidak dapat berubah menjadi tetrahidrofolat.
Hal ini mengakibatkan kegagalan sintesis DNA dan pembelahan sel.

B. Anemia defisiensi asam folat

1. Definisi
Anemia megaloblastik adalah anemia akibat gangguan sintesis DNA
yang ditandai dengan sel megaloblastik. Anemia megaloblastik dapat
disebabkan oleh defisiensi asam folat. Sehingga anemia defisiensi asam
folat yaitu anemia yang terjadi akibat gangguan sintesis DNA, ditandai
dengan sel megaloblastik dan disebabkan karena kekurangan asam folat
(Stabler, 2013).
2. Etiologi (Adamson et al, 2005)

a. Asupan Kurang
i.
Gangguan Nutrisi : Alkoholisme, bayi prematur, orang tua,
hemodialisis, anoreksia nervosa.
ii.
Malabsorbsi : Alkoholisme, celiac dan tropical sprue,
gastrektomi parsial, reseksi usus halus, Crohn’s disease,
skleroderma, obat anti konvulsan (fenitoin, fenobarbital,
karbamazepin), sulfasalazine, kolestiramin, limfoma
intestinal, hipotiroidisme.
b. Peningkatan kebutuhan : Kehamilan, anemia hemolitik, keganasan,
hipertiroidisme, dermatitis eksfoliativa, eritropoesis yang tidak
efektif (anemia pernisisosa, anemia sideroblastik, leukemia, anemia
hemolitik, mielofibrosis).
 c. Gangguan metabolisme folat : penghambat dihidrofolat reduktase
(metotreksat, pirimetamin, triamteren, pentamidin, trimetoprin),
akohol, defisiensi enzim.
d. Penurunan cadangan folat di hati : alkoholisme, sirosis non alkohol,
hepatoma.
e. Obat-obat yang mengganggu metabolisme DNA : antagonis purin (6
merkaptopurin, azatioprin, dll), antagonis pirimidin (5 flourourasil,
sitosin arabinose, dll), prokarbazin, hidroksiurea, acyclovir,
zidovudin.
f. Gangguan metabolik (jarang) : asiduria urotik herediter, sindrom
Lesch-Nyhan.

3. Patofisiologi
Defisiensi kobalamin (B12) menyebabkan defisiensi metionin
intraseluler, kemudian menghambat pembentukan folat tereduksi dalam
sel. Folat intrasel yang berkurang akan menurunkan prekursor tidimilat
yang selanjutnya akan menggangu sintesis DNA. Model ini disebut
methylfolate trap hypothesis karena defisiensi kobalamin mengakibatkan
penumpukan 5-metil tetrahidrofolat (Adamson et al, 2005).
Defisiensi kobalamin yang berlangsung lama mengganggu perubahan
propionat menjadi suksinil CoA yang mengakibatkan gangguan sintesis
myelin pada susunan saraf pusat. Proses demyelinisasi ini menyebabkan
kelainan medula spinalis dan gangguan neurologis. Sebelum diabsorbsi
asam folat (pteroylglutamic acid) harus diubah menjadi monoglutamat.
Bentuk folat tereduksi (tetrahidrofolat, FH4) merupakan koenzim aktif.
Defisiensi folat mengakibatkan penurunan FH4 intrasel yang akan
mengganggu sintesis tidimilat yang selanjutnya akan menggangu sintesis
DNA (Adamson et al, 2005).
Dua vitamin ini berperan sebagai koenzim, kekurangan kobalamin
maupun asam folat dapat menyebabkan kegagalan pematangan dan
pembelahan inti. Selanjutnya sel-sel eritroblastik pada sumsum tulang
gagal berproliferasi dengan cepat, sehingga menghasilkan sel darah
merah yang lebih besar dari normal. Sel eritrosit ini mempunyai
membran yang tipis dan seringkali berbentuk tidak teratur, besar, dan
 oval, berbeda dengan bentuk bikonkav yang biasa (Adamson et al,
2005).
Penyebab terbentuknya sel abnormal ini dapat dijelaskan sebagai
berikut : ketidakmampuan sel-sel untuk mensintesis DNA dalam jumlah
yang memadai akan memperlambat reproduksi sel-sel, tetapi tidak
mengahalangi kelebihan pembentukan RNA oleh DNA dalam sel-sel
yang berhasil diproduksi. Akibatnya, jumlah RNA dalam setiap sel akan
melebihi normal, menyebabkan produksi hemoglobin sitoplasmik dan
bahan-bahan lainnya berlebihan, yang membuat sel mejadi besar
(Adamson et al, 2005).
Disamping defisiensi kobalamin dan asam folat, obat-obatan juga
dapat mengganggu sintesis DNA. Metotreksat menghambat kerja eznim
dihirofolat reduktase, yang mereduksi dihidrofilat menjadi tetrahidrofolat,
sedangkan 5-flourourasil menhambat kerja timidilat sintetase yang
berperan dalam sintesis pirimidin (Adamson, 2005)

DAFTAR PUSTAKA
1. Stabler, S. 2013. Vitamin b12 deficiency. The New England Journal of
Medicine. 368:149-160
2. Aslinia, F. 2009. Megaloblastic anemia and other causes of macrositosis.
Clinical Medicine and Research.4:236-241
3. Andres, E., Loukili., Esther, N. 2004. Vitamin B12 deficiency in elderly
patients. Canadian Medical Association or its licencors. 3:171
4. Mclean E, Allen L, Neumann C.2007. Low plasma vitamin B-12 in Kenyan
school children is highly prevalent and improved by supplemental animal
source foods. J Nutr .137:676–82.
5. Lewis SM, Bain BJ, Bates I.2006. Dacie and Lewis Practical
Haematology.9th ed. Toronto.
6. Adamson WJ et al, 2005, Anemia and Polycythemia in Harrison’s Principles
of Internal Medicine 16th edition ; NewYork : McGraw Hill.