DERMATITIS ATOPIK : REVIEW TERAPI TOPIKAL NONSTEROID

Abstrak
Latar Belakang : Dermatitis atopik adalah kondisi peradangan kulit kronis yang
mempengaruhi hingga 20% anak-anak dan 3% orang dewasa secara global. Meskipun
kortikosteroid topikal dianggap sebagai agen lini pertama, mereka dapat dikaitkan
dengan efek samping kutaneus dan sistemik. Sejak awal 2000-an, dua kelas baru terapi
topikal nonsteroid, inhibitor kalsineurin topikal dan phosphodiesterase 4 (PDE4)
inhibitor, telah diperkenalkan dan memberikan alternatif pengobatan yang aman.
Metode : Kami melakukan pencarian dan peninjauan uji klinis yang memeriksa
keamanan dan kemanjuran inhibitor kalsineurin topikal dan inhibitor PDE4. Pencarian
dilakukan menggunakan database PubMed serta kata kunci dan filter yang dipilih
sebelumnya. Ulasan ini berfokus pada keamanan dan kemanjuran masing-masing
terapi.
Hasil : Enam puluh sembilan uji klinis yang diidentifikasi dalam penelitian ini telah
menunjukkan efikasi dan keamanan kalsineurin topikal dan inhibitor PDE4 dalam
pengobatan dermatitis atopik. Penghambat kalsineurin topikal telah terbukti efektif
baik dalam mencapai pembersihan lesi serta mengurangi kekambuhan ketika
digunakan jangka panjang dan proaktif. Demikian pula, dalam uji klinis inhibitor PDE4
menunjukkan keberhasilan dalam pembersihan lesi dan manajemen gejala. Ketiga
terapi (pimecrolimus, tacrolimus, crisaborole) berhubungan dengan rendahnya
absorpsi sistemik. Tidak ada uji klinis sampai saat ini yang menunjukkan peningkatan
risiko efek samping sistemik atau keganasan seperti limfoma. Efek samping terkait
pengobatan yang paling sering dilaporkan di ketiga terapi adalah ketidaknyamanan,
rasa sakit atau pruritus. Penting untuk dicatat bahwa studi jangka panjang belum
tersedia untuk inhibitor PDE4 yang baru.
Diskusi : Penghambat kalsineurin topikal menyediakan alternatif yang aman dan
efektif untuk penggunaan kortikosteroid topikal dalam pengobatan dermatitis atopik.
Meskipun peringatan kotak hitam Badan Pengawasan Obat dan Makanan AS (FDA)
untuk penghambat kalsineurin topikal tetap ada, penelitian belum menunjukkan
peningkatan risiko keganasan. Peringatan ini telah menyebabkan penurunan
penggunaan mendukung steroid topikal. Inhibitor PDE4 baru telah menunjukkan
kemanjuran dan keamanan dalam studi hingga satu tahun. Diperlukan data keamanan
jangka panjang lebih lanjut.
Kata Kunci : dermatitis atopik, inhibitor calcineurin, crisaborole, eksim,
phosphodiesterase 4 inhibitor, pimecrolimus, ulasan, tacrolimus, terapi topikal.

1
Pendahuluan :
Dermatitis atopik (DA), kondisi peradangan kulit, biasanya mengikuti
perjalanan kronis yang terkait dengan periode remisi dan kambuh. DA sering dikaitkan
dengan diagnosis atopik lain seperti asma, rinitis alergi, dan alergi makanan . Insidensi
DA tinggi, diperkirakan sekitar 15-20% anak-anak dan 1-3% orang dewasa di seluruh
dunia. Pengaruh DA jauh jangkauannya, berdampak negatif terhadap kualitas hidup
serta menyebabkan beban keuangan bagi pasien dan keluarga mereka. Pruritus, hampir
secara universal hadir pada mereka yang menderita DA, bisa menjadi parah dan telah
dikaitkan dengan gangguan tidur. Dampak ekonomi termasuk tambahan tahunan
kunjungan dokter, biaya pengobatan dan absen hari kerja atau sekolah.
Saat ini ada tiga kelas Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) menyetujui
terapi topikal untuk dermatitis atopik. Ini termasuk steroid topikal, dua inhibitor
kalsineurin dan satu phosphodiesterase 4 inhibitor (PDE4 inhibitor). Karena sifat
kronis DA, penting bahwa ada pengobatan yang efektif dan aman yang dapat
digunakan untuk manajemen jangka panjang. Sementara kortikosteroid topikal (TCS)
telah lama dianggap sebagai terapi lini pertama, TCS dikaitkan dengan efek samping
yang serius yang meliputi atrofi kulit, telangiektasia, striae dan penyerapan sistemik
yang mempengaruhi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal . Penelitian telah
menunjukkan bahwa banyak pasien dan pengasuh memiliki kekhawatiran tentang
penggunaan TCS, yang telah menyebabkan pola peningkatan ketidakpatuhan .
Penghambat calcineurin topikal (TCI), diantaranya pimecrolimus dan tacrolimus, telah
tersedia sejak tahun 2000. Pada tahun 2006, FDA AS memasang peringatan kotak
hitam untuk kedua obat berdasarkan potensi risiko keganasan. Sejak peringatan ini
didirikan, studi klinis belum dapat membangun hubungan antara penggunaan TCI dan
peningkatan risiko keganasan . Baru-baru ini, sebuah inhibitor PDE4, crisaborole
disetujui FDA pada tahun 2016 dan studi awal menunjukkan profil keamanan yang
sangat baik untuk pengobatan dan manajemen DA.

Metode :
Strategi Pencarian

Pencarian dilakukan pada terapi topikal nonsteroid untuk pengobatan DA,

termasuk tacrolimus, pimecrolimus dan crisaborole. Pencarian dilakukan
menggunakan database PubMed menggunakan pencarian 'dermatitis atopik' dan
'topikal' dan ('pimecrolimus' atau 'tacrolimus' atau 'crisaborole'). Literatur tambahan
dipilih dan ditinjau untuk memberikan informasi tentang sifat kimia, indikasi yang

2
disetujui saat ini atau untuk memberikan analisis tambahan pada praktik pengobatan
saat ini. Kriteria inklusi untuk studi termasuk (1) bahasa Inggris; (2) teks lengkap
tersedia; (3) desain penelitian 'studi klinis', 'uji klinis', 'uji klinis, Fase I', 'uji klinis, Fase
II', 'uji klinis, Fase III', 'uji klinis, Fase IV', 'terkontrol uji klinis 'dan' uji coba terkontrol
secara acak 'di PubMed; (4) ukuran studi; dan (5) obat yang diteliti terkait dengan DA.

Seleksi Studi dan Pengumpulan Data

Pencarian pertama di PubMed hanya menggunakan kata kunci yang diberikan

di atas menghasilkan 656 artikel untuk ditinjau. Setelah menerapkan kriteria inklusi
dan filter yang tercantum di atas, 128 penelitian kemudian dipilih untuk ditinjau lebih
lanjut relevansi. Dari artikel-artikel ini diulas, 69 dipilih untuk dimasukkan. Tambahan
8 sumber daya dipilih selama proses penulisan untuk total 77 sumber daya.

Penghambat Kalsineurin

Ikhtisar

Penghambat kalsineurin topikal, termasuk tacrolimus dan pimecrolimus,

disetujui FDA untuk pengobatan DA pada tahun 2000 dan 2001, masing-masing . TCI
adalah obat anti-inflamasi dengan struktur lipofilik yang bertindak dengan
menghambat calcineurin phosphatase. Ini mengganggu aktivasi sel T dan sel mast serta
transkripsi dan pelepasan sitokin inflamasi . Tacrolimus telah terbukti berdampak pada
sel Langerhans sementara pimecrolimus tidak . Selain efek anti-inflamasi, kedua TCI
telah terbukti memiliki efek positif tambahan pada integritas epidermal. Penggunaan
Tacrolimus menghasilkan peningkatan fungsi sawar kulit, hidrasi kulit, dan ketebalan
kulit pada pasien dengan DA . Kyllönen dan rekannya melaporkan bahwa pengobatan
dengan 0,1% tacrolimus menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam sintesis
kolagen yang mengarah ke peningkatan ketebalan kulit dan pembalikan atrofi kulit dari
penggunaan TCS sebelumnya. Murrell dan rekan melaporkan bahwa selain
pembersihan yang signifikan dari lesi DA, pasien yang diobati dengan pimecrolimus
melihat pembalikan kulit yang menipis pada leher dan kepala, termasuk kelopak mata.
Perawatan ini memberikan alternatif yang aman untuk TCS, terutama untuk perawatan
situs kulit sensitif seperti kepala dan leher .

3
Peringatan kotak hitam FDA saat ini

Pada Maret 2006, FDA mengumumkan peringatan kotak hitam kosong untuk
pimecrolimus dan tacrolimus. Pemberitahuan ini merekomendasikan penggunaan TCI
hanya setelah kegagalan perawatan lain karena potensi peningkatan risiko keganasan
termasuk limfoma. Selain itu, Penasihat Kesehatan Publik FDA juga merilis saran
pengobatan yang mencakup penggunaan jumlah minimum untuk penggunaan jangka
pendek atau intermiten, pada anak-anak yang lebih tua dari 2 tahun dan hanya pada
mereka yang tidak memiliki sistem kekebalan yang lemah atau lemah .
Peringatan kotak ini didasarkan pada peningkatan teoritis dalam risiko
keganasan termasuk limfoma . Sebelum penggunaan topikal pada DA, tacrolimus oral
dan intravena telah digunakan untuk menekan sistem kekebalan sistemik pada pasien
transplantasi. Keganasan telah dikaitkan dengan tacrolimus oral ketika digunakan
secara sistemik pada konsentrasi tinggi. Sebuah penelitian pada hewan dengan
pimecrolimus menggunakan paparan 30x lebih besar dari yang terlihat dengan
penggunaan topikal juga menunjukkan perkembangan keganasan terkait . Temuan ini
digunakan untuk mendukung penambahan peringatan kotak hitam. Keganasan baru
telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan pimecrolimus topikal atau tacrolimus
juga. Ini telah dilaporkan oleh FDA dan oleh produsen obat induk. Para ahli independen
yang meninjau kasus-kasus ini tidak menemukan hubungan kausal antara penggunaan
topikal CNI dan keganasan. Tingkat limfoma yang dilaporkan pada pasien yang
terpapar tacrolimus topikal lebih rendah daripada insiden yang diharapkan pada kontrol
yang sesuai usia. Tidak ada peningkatan risiko keganasan telah terlihat pada meta-
analisis baru-baru ini atau 10 tahun Pediatric Eczosis Registry pada Mei 2014 .

Pimecrolimus

Pimecrolimus adalah 33-epi-kloro-derivatif dari ascomycin macrolactam, yang

berikatan dengan reseptor macrophilin-12, menghalangi aktivasi cascade kalsium-
dependent yang biasanya dimediasi oleh calcineurin . Pimecrolimus saat ini
diindikasikan sebagai terapi lini kedua untuk penggunaan jangka pendek dan tidak
kontinu dalam pengobatan DA ringan sampai sedang pada pasien yang lebih tua dari 2
tahun . Meskipun indikasi yang disetujui FDA, uji klinis telah menunjukkan keamanan
obat pada pasien semuda 3 bulan dan dalam penggunaan jangka panjang pada pasien
dari segala usia .
Uji klinis telah menunjukkan bahwa pimecrolimus efektif dalam mencapai
pembersihan lesi DA dan gejala yang terkait serta untuk manajemen jangka panjang.

4
Pimecrolimus memiliki efek steroid-sparing yang signifikan, dengan secara signifikan
meningkatkan waktu antara flare dan menghasilkan pengurangan hari-hari yang
membutuhkan TCS . Meurer dan rekan melaporkan rata-rata 144 hari sebelum flare
pertama dibandingkan dengan 26 hari dalam kontrol pembawa pada orang dewasa
dengan DA sedang sampai berat . Dalam sebuah penelitian dengan anak-anak dan
remaja, perbedaan dalam hari bebas DA juga signifikan rata-rata 160,2 dibandingkan
dengan 137,7 hari dengan 50% lebih sedikit kambuh secara keseluruhan . Pruritus
terbukti berkurang secara signifikan dalam waktu 48 jam setelah memulai pengobatan.
Sebuah studi 5 tahun anak-anak yang dimulai pada masa bayi mendukung
kemanjuran dan keamanan manajemen DA jangka panjang dengan pimecrolimus.
Sigurgeirsson dan rekannya melaporkan bahwa hasil pengobatan global yang berhasil
diamati pada 88,7% anak-anak dan pada 96,6% anak-anak untuk DA pada wajah .
Hubungan pengobatan pimekrolimus dengan peningkatan jumlah hari bebas penyakit
dan mengurangi kebutuhan untuk penggunaan TCS (median 7 hari) konsisten dengan
uji coba sebelumnya pada bayi .
Pengobatan dengan pimecrolimus dikaitkan dengan penyerapan sistemik yang
rendah . Temuan ini sesuai dengan harapan berdasarkan struktur lipofiliknya yang
tinggi. Pada orang dewasa dengan DA sedang hingga berat, Van Leent dan rekan
melaporkan bahwa 98% pasien menunjukkan tingkat sistemik di bawah batas
kuantifikasi dan konsentrasi darah maksimum yang diukur hanya 0,8 g / mL setelah
aplikasi dua kali sehari . Demikian pula, uji coba yang melibatkan anak-anak dan bayi
telah menunjukkan hasil yang sama, tanpa akumulasi obat yang signifikan . Penyerapan
obat tetap rendah bahkan dengan penggunaan jangka pendek empat kali sehari selama
hingga 3 minggu . Pimecrolimus telah menunjukkan penyerapan sistemik yang lebih
rendah dibandingkan dengan tacrolimus. Meskipun, penting untuk dicatat bahwa
umumnya pasien yang diobati dengan pimecrolimus memiliki penyakit ringan dan
karena itu berpotensi memiliki paparan obat yang lebih sedikit.
Efek samping terkait pengobatan yang paling sering dilaporkan (TRAE) adalah
nyeri atau pembakar di tempat kerja yang bersifat sementara . Dalam studi keamanan
jangka panjang pada orang dewasa dengan dermatitis atopik sedang hingga berat,
25,9% pasien melaporkan terbakar situs aplikasi ringan hingga sedang .
Tinjauan uji klinis dan literatur menunjukkan tidak ada TRAE sistemik yang
signifikan, gangguan kekebalan sistemik atau keganasan terkait pengobatan.
Sigurgeirsson dan rekannya melaporkan bahwa titer antibodi normal dilaporkan pada
anak-anak yang diobati dengan pimecrolimus setelah vaksinasi (Tabel 1) .

5
 Tabel 1. Ringkasan aktivitas dan keamanan pimekrolimus

Kemanjuran Tacrolimus dibandingkan Keamanan pimecrolimus

dengan control pembawa
Peningkatan signifikan antara flare
Pengurangan signifikan dalam
penggunaan TCS
Efek samping yang paling umum adalah
nyeri / pembakaran di tempat kerja,
intensitas ringan sampai sedang
Penyerapan sistemik rendah

Peningkatan jumlah hari bebas DA FDA mengeluarkan peringatan kotak

yang signifikan hitam pada risiko keganasan
Penurunan pruritus yang signifikan

Tacrolimus

Tacrolimus adalah molekul macrolide yang mengikat protein FKBP-12 dan

menghambat aktivasi normal aktivitas calcineurin phosphatase. Ini menghasilkan
penurunan produksi sitokin dan penurunan hilir aktivasi T-limfosit. Tacrolimus telah
diisolasi dari Streptomyces tsukubaensis bacterial strain . Tacrolimus tersedia dalam
formulasi salep 0,03 dan 0,1% untuk pengobatan jangka pendek dan intermiten dari
DA sedang sampai berat pada orang dewasa dan anak-anak> usia 2 tahun .
Mirip dengan pimecrolimus, tacrolimus telah terbukti aman dan efektif selama
periode perawatan yang lebih lama dan pada anak-anak kurang dari 2 tahun. Uji klinis
telah menunjukkan kedua konsentrasi tacrolimus aman dan efektif dalam mengobati
DA untuk penggunaan jangka pendek dan jangka panjang, termasuk di area kulit
sensitif seperti kepala dan leher . Tacrolimus 0,1% telah menunjukkan khasiat dalam
mengobati anak-anak dan orang dewasa dengan DA yang lebih berat dibandingkan
tacrolimus 0,03% serta pimecrolimus .
Sementara tacrolimus efektif dalam mengobati DA, ada temuan yang
bertentangan dalam membandingkan tacrolimus dengan TCS tradisional. Dalam uji
coba fase III, Reitamo dan rekan melaporkan bahwa pada bulan ke 3, secara signifikan
lebih banyak pasien di lengan tacrolimus 0,1% telah melihat respon terhadap
pengobatan (72,6%) dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan 0,1%

6
hidrokortison butirat (52,3%). Pasien yang diobati dengan tacrolimus terus melihat
hasil superior dalam hal penyembuhan kulit dan gejala DA di setiap titik selama 6 bulan
penelitian . Temuan serupa juga dilihat oleh Reitamo dan rekan yang membandingkan
tacrolimus 0,03% dan 0,1-1% hidrokortison asetat dalam populasi anak serta Doss dan
rekannya membandingkan tacrolimus 0,1% terhadap flutikason 0,005% untuk DA pada
wajah. Namun, dalam uji coba yang diselesaikan oleh Bieber dan rekannya
methylprednisolone aceponate 0,1% menunjukkan efikasi superior dibandingkan
dengan tacrolimus 0,03% pada anak-anak . Studi tambahan menunjukkan bahwa
sementara kedua perawatan efektif, tidak ada perbedaan statistik secara keseluruhan .
Penting untuk dicatat bahwa temuan dalam studi perbandingan dibatasi oleh steroid
potensi rendah dan berbagai tingkat keparahan penyakit.
Seperti dengan pimecrolimus, uji coba jangka panjang telah menunjukkan
potensi tacrolimus untuk digunakan secara proaktif untuk mempertahankan perbaikan
penyakit dan mengurangi kekambuhan sambil mempertahankan profil keamanan yang
tinggi. Wollenberg dan rekan melaporkan bahwa pengobatan proaktif dua kali
seminggu (0,1%) pada orang dewasa adalah signifikan dalam mengurangi keparahan
dan waktu sampai eksaserbasi dengan rata-rata 142 hari sebelum eksaserbasi pertama
dibandingkan dengan 15 hari pada mereka yang diobati secara reaktif . Pada populasi
pediatrik, tacrolimus 0,03% diterapkan pada penampilan yang sehat tetapi kulit yang
terkena mengurangi jumlah dan keparahan dari relaps . Paller dan rekan melaporkan
temuan yang konsisten, tetapi secara signifikan lebih banyak pasien yang diobati
dengan TCS (4 hari pertama) sebelum tacrolimus memiliki hasil 'jelas' atau 'hampir
jelas' pada akhir penelitian dibandingkan dengan tacrolimus saja.
Di semua uji klinis ditinjau, TRAE yang paling sering dilaporkan adalah iritasi
termasuk rasa sakit, terbakar, menyengat dan pruritus . Reaksi situs-aplikasi biasanya
digambarkan sebagai ringan sampai sedang dan sementara. Terbakar dengan aplikasi
mungkin karena isi kendaraan TCI. Sifat sementara ketidaknyamanan aplikasi-situs
dikaitkan dengan penyembuhan lesi dan peningkatan ketebalan kulit .
Studi farmakokinetik menunjukkan serapan sistemik rendah, konsisten dengan
harapan obat lipofilik topikal. Dalam uji coba fase I pasien> 5 tahun, Alaiti dan rekan
melaporkan bahwa tacrolimus topikal 0,3% dikaitkan dengan penyerapan sistemik
rendah dan tidak ada akumulasi yang signifikan. Tindak lanjut studi tacrolimus 0,03
dan 0,1% melaporkan temuan yang konsisten pada orang dewasa dan anak-anak,
dengan penyerapan sistemik rendah yang menurun seiring waktu sebagai lesi
meningkat.
Tidak ada uji klinis yang ditinjau melaporkan neoplasma ganas yang terkait
dengan pengobatan atau perubahan laboratorium terkait perawatan yang signifikan dari

7
waktu ke waktu . Hofman dan rekan mengutip titer antibodi normal setelah vaksinasi
pada anak-anak yang diobati dengan tacrolimus, membantu mengurangi kekhawatiran
sistemik kekebalan. Selain itu, Kang dan rekannya melaporkan bahwa tidak ada
pembatasan pertumbuhan pada anak-anak 2–15 tahun yang diobati dengan tacrolimus
selama 12 bulan .
Meskipun belum disetujui FDA untuk digunakan pada anak-anak <2 tahun,
penelitian jangka panjang tacrolimus 0,03% telah selesai dan melaporkan temuan
serupa untuk penelitian yang dilakukan pada anak-anak yang lebih tua . Uji coba fase
II yang diselesaikan selama 2 tahun menyimpulkan bahwa tacrolimus 0,03% efektif
dengan 63,3% pasien dievaluasi sebagai 'jelas' atau 'respon luar biasa' pada kesimpulan
penelitian . Dalam penelitian farmakokinetik, Reitamo dan rekan melaporkan paparan
sistemik dan konsentrasi kulit yang menurun dengan peningkatan ketebalan kulit .
TRAE di kedua percobaan termasuk infeksi ringan dan iritasi aplikasi-situs, konsisten
dengan penelitian anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa (Tabel 2).

Tabel 2. Ringkasan kemanjuran dan keamanan tacrolimus

Kemanjuran Tacrolimus Keamanan Tacrolimus

Kemanjuran superior pada konsentrasi
0,1 % di atas tacrolimus 0,3 % dan
pimecrolimus 1 %
Studi yang bertentangan pada
kemanjuran dibandingkan dengan
penggunaan kortikosteroid topikal
Efek samping yang paling umum adalah
nyeri / pembakaran yang disebabkan
oleh aplikasi, intensitas ringan sampai
sedang
Penyerapan sistemik rendah

Peningkatan signifikan dalam waktu FDA mengeluarkan peringatan kotak

antara flare dibandingkan dengan hitam pada risiko keganasan
control pembawa
Pengurangan signifikan dalam jumlah
flare penyakit dibandingkan dengan
control pembawa

8
PDE4 INHIBITOR
Crisaborole 2 %

Crisaborole adalah senyawa benzoxaborole yang atom boron pusatnya

memiliki kemampuan untuk mengikat pusat bimetal enzim PDE4, sehingga
menghambat aktivitas PDE4 normal. Inhibitor PDE4 menekan produksi sitokin dan
menghambat produksi spesies oksigen reaktif . Ini adalah perawatan antiinflamasi
topikal terbaru yang disetujui FDA untuk pengobatan dermatitis atopik pada anak-anak
dan orang dewasa. Crisaborole 2% salep topikal diindikasikan pada orang dewasa dan
anak-anak di atas 2 tahun dengan dermatitis atopik ringan sampai sedang .
Uji klinis menunjukkan bahwa crisaborole efektif dalam memperbaiki lesi DA
dan gejala terkait. Paller dan rekan melaporkan bahwa salep 2% crisaborole berkhasiat
dengan 51,7 dan 48,5% pasien mencapai skor ‘clear’ atau ‘hampir jelas’ selama uji
coba fase ganda III . Percobaan juga menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam
gejala DA termasuk eritema, ekskoriasi, eksudasi, likenifikasi dan pruritus . Percobaan
fase Ib sebelumnya menunjukkan tolerabilitas di daerah kulit sensitif termasuk
genitalia, daerah intertriginosa, wajah dan garis rambut, di mana pengobatan dengan
kortikosteroid topikal sering dihindari .
Crisaborole telah ditemukan ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang
dilaporkan terbatas. Di semua uji klinis, TRAE yang paling umum adalah nyeri di
tempat aplikasi, membakar atau menyengat. Dalam uji coba fase ganda, Paller dan
rekan melaporkan bahwa 94,3% dari TRAE dianggap ringan sampai sedang, dengan
sebagian besar ketidaknyamanan aplikasi-situs yang hilang dalam 1 hari aplikasi .
Temuan konsisten dengan penelitian sebelumnya . Eichenfield dan rekan menunjukkan
melalui perpanjangan 48-minggu bahwa crisaborole memiliki profil keamanan jangka
panjang yang menguntungkan tanpa meningkatkan risiko untuk TRAE . Para peneliti
menyatakan percaya diri dalam penerapan hasil ini karena sejumlah besar salep (~ 133
g / pasien / bulan) digunakan oleh setiap pasien selama setiap periode pengobatan
selama 48 minggu percobaan.
Tidak ada TRAE serius, kematian atau perubahan signifikan yang diukur dalam
nilai-nilai laboratorium atau tanda-tanda vital telah dilaporkan . Paparan sistemik dari
kedua crisaborole dan metabolitnya (AN7603) ditemukan terbatas selama studi
penggunaan maksimal. Eichenfield dan rekan menemukan tidak ada peningkatan
insidensi neoplasma atau infeksi yang terkait dengan penggunaan pengobatan jangka
panjang .

9
 Ciaravino dan rekan meneliti karsinogenisitas jangka panjang dari crisaborole
oral dan topikal dosis tinggi pada tikus dan tikus masing-masing. Aplikasi topikal untuk
hewan tidak terkait dengan efek samping. Crisaborole ditemukan tidak bersifat
nontumorigenik pada tikus dan tikus jantan. Sementara dosis besar 300 mg / kg / hari
terapi oral ditunjukkan untuk meningkatkan insiden tumor sel granular jinak di saluran
reproduksi tikus betina, itu nontumorigenik pada 100 mg / kg / hari atau 1 × tingkat
keselamatan manusia. Para peneliti menganggap manusia-relevansi tumor granular
jinak ini menjadi rendah (Tabel 3) .

Tabel 3. Ringkasan kemanjuran dan keamanan crisaborole

Kemanjuran Crisaborole Keamanan Crisaborole

dibandingkan dengan control
pembawa
Peningkatan signifikandalam
penilaian global penyidik
Perbaikan signifikan pada pruritus
Efek sampimg yang palig umum adalah
nyeri / pembakaran di tempat kerja,
intensitas ringan sampai sedang
Penyerapan sistemik rendah

Ditoleransi dengan baik di kulit dan Tidak ada peringatan kotak hitam
kulit wajah yang intertriginous mengenai keganasan

Diskusi

Dermatitis atopik adalah penyakit kulit inflamasi kronik yang mempengaruhi

sebagian besar populasi baik di Amerika Serikat maupun di dunia. Karena sifat
penyakit kronis dan berulang, diperlukan obat yang efektif dan aman yang dapat
digunakan untuk penatalaksanaan penyakit jangka panjang.
Pengobatan utama dalam manajemen DA adalah TCS. Namun, penggunaan
TCS jangka panjang dapat dikaitkan dengan reaksi samping sistemik dan kulit yang
parah, terutama jika digunakan secara tidak tepat. Pengetahuan tentang risiko ini telah
terbukti meningkatkan ketidaktaatan pasien. Pimecrolimus dan tacrolimus saat ini
dianggap pilihan lini kedua untuk DA karena peringatan kotak hitam FDA yang
didasarkan pada peningkatan risiko secara teoritis keganasan .

10
 Meskipun banyak penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan tacrolimus
dan pimecrolimus jangka panjang efektif dengan profil keamanan yang
menguntungkan dan penyerapan sistemik yang rendah, peringatan kotak hitam tetap di
tempat. Dalam membandingkan TCI, tacrolimus telah terbukti lebih efektif daripada
pimecrolimus dengan profil keamanan yang serupa. Namun, peringatan ini telah
menyebabkan penurunan penggunaannya pada orang dewasa dan anak-anak dan
penggunaan off-label mereka pada bayi. Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini oleh
Siegfried dan rekan dari uji klinis dan meta-analisis belum menunjukkan peningkatan
risiko keganasan yang signifikan dengan penggunaan TCI .
Persetujuan crisaborole pada tahun 2016 telah memberikan alternatif tambahan
untuk TCS dalam pengobatan DA. Uji keamanan yang lengkap telah menunjukkan
bahwa crisaborole dapat digunakan dengan aman dengan efek samping minimal selama
lebih dari setahun, namun data keamanan yang lebih lama belum tersedia karena hal
baru dari agen topikal ini .

11