Clearance (Cl) adalah parameter farmakokinetik yang paling penting karena menentukan

dosis pemeliharaan (MD) yang diperlukan untuk mendapatkan konsentrasi serum dalam
keadaan yang (Css): MD = Css. Target konsentrasi steady-state biasanya dipilih dari studi
pada pasien sebelumnya, untuk menentukan konsentrasi efektif minimum dan konsentrasi
maksimum yang bisa menghasilkan efek farmakologis yang diinginkan tetapi menghindari
efek samping yang menyebabkan toksisitas. Rentang terapeutik harus dipertimbangkan
sebagai panduan awal untuk menentukan konsentrasi obat pada pasien dengan kondisi
khusus, dosis obat dan konsentrasi steady-state kemudian harus disesuaikan berdasaran
individual dan respon terapeutik. Misalnya, rentang terapeutik untuk Teofilin umumnya
diterima adalah 10-20 μg / mL pada pengobatan asma dengan konsentrasi awal 8-12 μg / mL.
Jika diketahui pembersihan teofilin untuk pasien 3 L / jam dan keadaan steady-state yang
diinginkan konsentrasi serum teofilin adalah 10 μg / mL, dosis pemeliharaan teofilin untuk
mencapai konsentrasi ini akan menjadi 30 mg / jam (10 μg / mL = 10 mg / L; MD = Css ⋅ Cl;
MD = 10 mg / L ⋅ 3 L / jam = 30 mg / jam).

Definisi clearance adalah volume serum atau darah yang dibersihkan seluruhnya dari obat per
satuan waktu. Dengan demikian, satuan dari klirens adalah volume per satuan waktu, seperti
L / jam atau mL / mnt. Hati merupakan organ yang bertanggung jawab untuk metabolisme,
ginjal bertanggung jawab untuk proses eliminasi obat. beberapa obat dapat dimetabolisme di
dinding gastrointestinal, paru-paru, dan ginjal dan beberapa obat yang tidak dapat diubah
dalam empedu tidak dapat dieliminasikan. Metabolisme obat ditandai sebagai reaksi Tahap I,
yang mengoksidasi molekul obat, dan reaksi fase II, yang membentuk glukuronida atau ester
sulfat dengan molekul obat.

Mayoritas metabolisme obat dikatalisis oleh enzim yang terkandung dalam mikrosom
dari hepatosit yang dikenal sebagai sistem enzim sitokrom P-450 (CYP). Yang merupaan
enzim spesifik yang bertanggung jawab untuk metabolisme setiap bentu obat.

Jika suatu metabolisme interaksi obat terjadi antara satu obat dan yang lain dikenal sebagai
substrat
untuk enzim tertentu, dapat dikatakan bahwa interaksi obat akan terjadi antara obat dan
substrat merupakan enzim yang sama. klasifikasi, enzim yang dikenal sebagai CYP3A4
dinamai karena merupakan bagian dari sitokrom P-450, kelompok famili utama adalah "3,"
kelompok subfamili dalam keluarga adalah "A," dan spesifik, enzim individu dalam
subfamili adalah "4." Jadi, menggunakan skema ini, orang bisa tahubahwa CYP2C9 dan
CYP2E1 milik keluarga yang sama, dan CYP2C9 dan CYP2C19 termasuk dalam subfamili
yang sama dan berhubungan erat, tetapi merupakan enzim yang berbeda.

Tabel

daftar enzim sitokrom P-450 yang bertanggung jawab untuk sebagian besar metabolisme
oksidatif obat pada manusia yang dietahui substrat, inhibitor, dan induser.

P-glikoprotein (PGP) adalah protein transpor yang bertanggung jawab untuk sekresi aktif
obat ke dalam saluran empedu, urin, dan gastrointestinal.

Ginjal mengluarkan obat dengan filtrasi glomerular dan sekresi tubular di

nefron. Begitu molekul obat masuk ke air seni, kemungkinan molekul dapat masuk kembali
darah melalui proses yang dikenal sebagai reabsorpsi tubular.

Filtrasi glomerular dan reabsorpsi tubular adalah proses pasif.

Sekresi tubular adalah proses aktif yang biasanya dimediasi oleh molekul transpor yang
memfasilitasi transfer obat melintasi tubulus ginjal. Mayoritas tubular sekresi obat terjadi di
tubulus proksimal sekresi terjadi di tubulus proksimal nefron sementara reabsorpsi tubular
biasanya terjadi di tubulus distal nefron.

TABLE 1-2 P-Glycoprotein Substrates, Inhibitors, and Inducers8

Hepatic
Penentuan fisiologis klirens hati telah dipelajari secara ekstensif
Cara lain untuk memikirkan klirens hati adalah untuk mengetahui bahwa nilain fungsi dari
kemampuan intrinsik enzim untuk memetabolisme obat (izin intrinsik); moleul
obat dalam aliran darah yang tidak terikat ke sel atau protein, seperti albumin,
glikoprotein α1-asam, atau lipoprotein, tetapi hadir dalam keadaan tidak terikat, atau "bebas,"
dan aliran darah hati. The intrinsic clearance (Cl′in) adalah kemampuan melekat
enzim untuk memetabolisme obat dan merupakan hasil bagi konstanta Michaelis-Menten
Vmax (laju maksimum metabolisme obat) dan Km (konsentrasi obat di mana
tingkat metabolisme sama dengan Vmax / 2; Cl′int = Vmax / Km) untuk obat yang tidak
terikat.

Moleul obat yang tida teriat obat dalam darah atau serum (fB) adalah konsentrasi obat tidak
terikat dibagi dengan konsentrasi obat total (terikat + tidak terikat).
kebanyakan obat memiliki rasio ekstraksi hepatik yang besar (ERH ≥ 0,7) atau kecil
rasio ekstraksi hepatik (ERH ≤ 0,3), dan hubungannya disederhanakan dalam situasi ini.

Untuk obat dengan rasio ekstraksi hepatik rendah, pembersihan dihati tmerupakan produk
dari moleul bebas obat dalam darah atau serum dan bersihan intrinsik: ClH = fB ⋅ Cl′int.
interaksi obat yang menggantikan molekul obat yang terikat dengan protein akan meningkat
moleul obat tak terikat dalam darah (↑ fB); lebih banyak molekul obat yang tidak terikat
aan meninggalkan sistem darah dan masukkan hepatosit di mana obat tidak terikat akan
dimetabolisme dan klirens obat hati akan meningkat. Selain itu, interaksi obat yang
menghambat atau menginduksi sitokrom P-450 sistem enzim (menurunkan atau
meningkatkan Cl′int, masing-masing) akan mengubah pembersihandi hati dari obat yang
sesuai.
Pembersihan dihati obat dengan rasio ekstraksi rendah tidak banyak berubah ketika aliran
darah hati menurun r untuk penyakit hati atau jantung. Contoh obat dengan ekstraksi hepar
Rasio rendah adalah asam valproat, fenitoin, dan warfarin.
Untuk obat dengan rasio ekstraksi hepatik tinggi, pembersihan hati merupakan fungsi dari
aliran darah hati: ClH = LBF. pembersihan hepar sangat sensitif terhadap perubahan aliran
darah hati karena gagal jantung kongestif atau penyakit hati. Namun, pembersihan obat dihati
dengan rasio ekstraksi tinggi tidak banyak berubah ketika protein pengikat atau perpindahan
induksi enzim atau penghambatan terjadi karena interaksi obat. Contoh obat dengan
Rasio ekstraksi hepatik tinggi adalah lidokain, morfin, dan sebagian besar antidepresan
trisiklik.