Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018

MEKANISME INHIBISI ANGIOTENSIN CONVERTING

ENZYM OLEH FLAVONOID PADA HIPERTENSI

INHIBITION ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYM

MECHANISM BY FLAVONOID IN HYPERTENSION

Santi Widiasari1)*
1) Departemen Biomedik, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas
Abdurrab, Pekanbaru, Riau, Indonesia 28292
*(Email: santi.widiasari80@yahoo.com)

ABSTRAK
Sistem renin-angiotensin-aldosteron merupakan faktor utama dalam memelihara tekanan darah arteri.
Salah satu sasaran komponennya adalah angiotensin-converting enzyme (ACE), yang merupakan zink
terglikolisasi dipeptidil-karboksipeptidase yang fungsi utamanya adalah mengatur tekanan darah arteri dan
keseimbangan elektrolit melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron ini.
Sejumlah ekstrak dan senyawa yang berasal dari tanaman telah terbukti secara in vitro sebagai ACE
inhibitor. Efek yang menguntungkan ini secara umum dianggap berasal dari adanya molekul flavonoid, yang
turunan senyawa kimia kompleksnya dapat mencapai ke dalam pusat aktif ACE.
Flavonoid adalah kelompok senyawa alam dengan variabel struktur fenolik dan dapat ditemukan pada
tumbuhan. Pada saat ini terdapat peningkatan minat pada potensi teraputik tanaman obat yang kemungkinan
berkaitan dengan gugus phenolnya, khususnya flavonoid.
Flavonoid telah dikonsumsi oleh manusia sejak lama. Flavonoid memiliki kemampuan biologi yang
luas dalam menjaga kesehatan manusia dan membantu mengurangi resiko berbagai penyakit. Khususnya untuk
efek anti hipertensi dari senyawa flovanol telah diteliti secara luas. Senyawa ini menghasilkan kemampuan untuk
mengurangi stres oksidatif, menghambat aktifitas angiotensin converting enzim, meningkatkan relaksasi endotel
pembuluh darah, mengatur signaling sel dan ekspresi gen.
Kemampuan untuk menggunakan flavonoid sebagai ACE inhibitor dalam mengatur tekanan darah telah
diteliti sejak beberapa dekade yang lalu dan hampir semua telah terbukti efektif dalam menekan kerja ACE.
Kata kunci: ACE inhibitor, Flavonoid, kemampuan biologi, struktur fenolik, tekanan darah

ABSTRACT
The renin-angiotensin-aldosterone system is a major factor in maintaining arterial blood pressure. One
of its component targets is angiotensin-converting enzyme (ACE), which is a dipeptidyl-carboxypeptidase zinc-
polymed zinc whose primary function is to regulate arterial blood pressure and electrolyte balance through this
renin-angiotensin-aldosterone system.
A number of plant extracts and compounds have been proven in vitro as ACE inhibitors. This beneficial
effect is generally thought to originate from the presence of flavonoid molecules, whose derivatives of complex
chemical compounds can reach into the active center of ACE.
Flavonoids are a group of natural compounds with phenolic structure variables and can be found in
plants. At present there is an increased interest in the therapeutic potential of plants that may be associated with
phenol groups, especially flavonoids.
Flavonoids have been consumed by humans for a long time. Flavonoids have extensive biological
capabilities in maintaining human health and help reduce the risk of various diseases. Particularly for anti-
hypertensive effects of flovanol compounds has been studied extensively. These compounds produce the ability to
reduce oxidative stress, inhibit angiotensin converting enzyme activity, promote vascular endothelial relaxation,
regulate cell signaling and gene expression.
The ability to use flavonoids as an ACE inhibitor in regulating blood pressure has been studied since
several decades ago and almost all have been shown to be effective in suppressing ACE activity.
Keywords: ACE inhibitor, Flavonoid, biological ability, phenolic structure, blood pressure

30
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
Pendahuluan
Sampai saat ini hipertensi masih
tetap menjadi masalah karena beberapa
hal, antara lain meningkatnya prevalensi
hipertensi, masih banyaknya pasien
hipertensi yang belum mendapat
pengobatan maupun yang sudah diobati
tetapi tekanan darahnya belum mencapai
target, serta adanya penyakit penyerta dan
komplikasi yang dapat meningkatkan
morbiditas dan mortalitas.(1)
Data epidemiologi menunjukkan
bahwa dengan makin meningkatnya
populasi usia lanjut, maka jumlah pasien
dengan hipertensi kemungkinan besar juga
akan bertambah, dimana baik hipertensi
sistolik maupun kombinasi hipertensi
sistolik dan diastolik sering timbul pada
lebih dari separuh orang yang berusia >65
tahun. Selain itu, laju pengendalian
tekanan darah yang dahulu terus
meningkat, dalam dekade terakhir tidak
menunjukkan kemajuan lagi (pola kurva
mendatar), dan pengendalian tekanan darah
ini hanya mencapai 34% dari seluruh
pasien hipertensi.(1)
Saat ini data hipertensi yang
lengkap sebagian besar berasal dari negara-
negara yang sudah maju. Data dari The
National Health and Nutrition
Examination Survey (NHNES)
menunjukkan bahwa dari tahun 1999-2000,
insiden hipertensi pada orang dewasa
adalah sekitar 29-31%, yang berarti
terdapat 58-65 juta orang hipertensi di
Amerika, dan terjadi peningkatan 15 juta
dari data NHANES III tahun 1988-
1991.(1)
Sistem renin-angiotensin-
aldosteron merupakan faktor utama dalam
memelihara tekanan darah arteri. Salah
satu sasaran komponennya adalah
angiotensin-converting enzyme (ACE),
yang merupakan zink terglikolisasi
dipeptidil-karboksipeptidase yang fungsi
utamanya adalah mengatur tekanan darah
arteri dan keseimbangan elektrolit melalui
sistem renin-angiotensin-aldosteron ini.(2)
Sejumlah ekstrak dan senyawa
yang berasal dari tanaman telah terbukti
secara invitro sebagai ACE inhibitor. Efek
yang menguntungkan ini secara umum
dianggap berasal dari adanya molekul
flavonoid, yang turunan senyawa kimia
kompleksnya dapat mencapai ke dalam
pusat aktif ACE.(2)
Tinjauan Pustaka
1.1 ACE Inhibitor pada Hipertensi
Angiotensin Converting Enzyme
(ACE) adalah dipeptidil karboksipeptidase
dengan atom zinc. Enzim ini memiliki
substrat dengan spesifisitas yang rendah
pada in vitro. ACE terdiri dari rantai
polipeptida tunggal yang terdiri dari 2
domain: N dan C. Ada 2 tempat katalitik
dari masing-masing domain. Konsentrasi
tertinggi ACE terdapat di kapiler paru.
ACE juga terdapat pada tubulus proksimal
ginjal, saluran gastrointestinal, organ
jantung dan otak. ACE muncul sebagai
enzim ikatan membran juga enzim
sirkulator globular.(3)
Obat-obat golongan penghambat
angiotensin-converting enzyme (ACE)
bekerja menghambat converting enzyme,
peptidil dipeptidase, yang menghidrolisis
angiotensin I menjadi angiotensin II dan
menginaktifkan bradikinin (suatu
vasodilator poten).(4)
ACE inhibitor menurunkan
resistensi vaskular sistemik serta rata-rata
tekanan darah diastol dan sistol pada
berbagai keadaan hipertensi. Efek-efek
tersebut telah teramati paada hewan
percobaan untuk hipertensi ginjal dan
hipertensi genetik. Pada subjek manusia
yang menderita hipertensi, inhibitor ACE
biasanya menurunkan tekanan darah
(kecuali jika tingginya tekanan darah
disebabkan oleh aldoteronisme primer).
Perubahan awal pada tekanan darah
cenderung memiliki korelasi positif dengan
PRA dan kadar angiotensin II di dalam
plasma sebelum dilakukan pengobatan.
Namun, beberapa minggu dalam
pengobatan, lebih tinggi persentase pasien
yang menunjukkan penurunan tekanan
darah yang besar, dan efek anti hipertensif
31
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
selanjutnya kurang berkorelasi atau tidak
ada korelasi sama sekali dengan kadar
pengobatan pendahuluan PRA.
Peningkatan produksi angiotensin lokal
(jaringan) dan/atau peningkatan
keresponsifan jaringan terhadap kadar
angiotensin II yang normal pada beberapa
pasien hipertensi membuat mereka sensitif
terhadap inhibitor ACE meskipun PRA-
nya normal. Tanpa memperhatikan
mekanismenya, inhibitor ACE memiliki
kegunaan klinis yang luas sebagai senyawa
antihipertensi.(5)
Angotensin II adalah pengatur
fungsi kardiovaskular yang penting.
Kemampuan inhibitor enzim pengonversi
angiotensin (ACE) yang efektif secara oral
dalam menurunkan kadar angiotensin II
merupakan kemajuan penting dalam
pengobatan hipertensi. Obat-obat golongan
ACE inhibitor terbukti sangat berguna
Gambar 1: Sistem renin angiotensin aldosteron (RAAS)(3)
untuk pengobatan hipertensi karena khasiat
dan profil efek sampingnya yang lebih
baik, sehingga meningkatkan kepatuhan
pasien.(6)
Obat-obatan ACE inhibitor adalah
pengobatan golongan pertama untuk
hipertensi sejak beberapa dekade terakhir.
Captopril, Lisinopril, Enalpril, dan
Rampiril adalah beberapa contoh obat
dengan target ACE inhibitor. Tetapi
penggunaan yang lama dari obat-obat
tersebut dapat menimbulkan efek samping
seperti pusing, batuk dan edema
angioneuritik. Telah dilakukan pencarian
yang luas untuk menggantikan obat-obat
ini. Sebagian besar penelitian menjadikan
senyawa bioaktif dari alam sebagai
targetnya. Beberapa contohnya seperti
peptida, antosianin, flavonol, dan
triterpen.(3)
32
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
Gambar 2: Lokasi kerja penghambat ACE dan penyekat reseptor angiotensin II(4)
Keterangan: 1. Tempat blokade ACE
2.2 Flavonoid
Struktur Flavonoid
Flavonoid adalah kelompok
senyawa alam dengan variabel struktur
fenolik dan dapat ditemukan pada
tumbuhan. Pada tahun 1930 suatu
substansi baru berhasil diisolasi dari jeruk.
Pada saat itu substansi tersebut dipercaya
sebagai suatu kelompok vitamin baru dan
dinamakan vitamin P. Saat ini lebih dari
4000 jenis flavonoid telah di
identifikasi.(7)
Secara kimia flavonoid didasarkan
dari 15 rangka karbon yang terdiri dari dua
cincin benzen (A dan B seperti pada
gambar) dihubbungkan melalui cincin
2. Tempat blokade reseptor
pyrane heterosiklik (Cseperti pada gambar
3). Flavonoid dapat dibagi menjadi
berbagai macam kelompok seperti flavons
(contohnya: flavon, apigenin, dan luteolin),
flavonols (contohnya: quercetin,
kaempferol, myricetin dan fisetin),
flavanones (contohnya: flavanone,
hesperetin, dan naringenin), dan lainnya.
Strukturnya secara umum dapat dilihat
pada gambar. Berbagai macam kelas
flavonoid dibedakan pada tingkat
oksidasinya dan pola substitusi dari cincin
C, sementara senyawa masing-masing
dalam kelompok tertentu dibedakan dari
substitusi cincin A dan B.(7)
33
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018

Gambar 3: Struktur dasar flavonoid(10)

34
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018

Gambar 4. Perbedaan struktur-struktur Flavonoid(2)

Tabel 1: Klasifikasi, struktur, dan sumber makanan yang mengandung flavonoid(10)

Class Flavonoid Dietary source
Flavanol (+) Catechin Tea
(-) Epicathechin
Epigallocatechin
Chrysin, apigenin
Flavone Rutin, luteolin, and Fruit skins, red wine,
luteolin glucosides buckwheat, red pepper and
tomato skin
Flavonol Kaempferol, quercetin, Onion, red wine, olive oil,
myricetin, and tamarixetin berries and grapefruit
Flavanone Naringin, naringenin, Citrus fruits, grapefruuits,
taxifolin, and hesperidin lemons and oranges
Isoflavone Genistin, daidzin Soyabean
Anthocyanidin Apigenidin, cyanidin Cherry, easberry and
strawberry

Manfaat Flavonoid untuk Kesehatan Pada saat ini terdapat peningkatan

Manusia minat pada potensi teraputik tanamanobat
WHO merekomendasi penggunaan yang kemungkinan berkaitan dengan gugus
obat tradisional termasuk herbal dalam phenolnya, khususnya flavonoid.
pemeliharaan kesehatan masyarakat, Flavonoid telah dikonsumsi oleh manusia
pencegahan dan pengobatan penyakit, sejak lama. Flavonoid memiliki
terutama untuk penyakit kronis, penyakit kemampuan biologi yang luas dalam
degeneratif dan kanker.Penggunaan obat menjaga kesehatan manusia dan membantu
tradisional secara umum dinilai lebih aman mengurangi resiko berbagai penyakit.(3).
dari pada penggunaan obat modern. Hal ini Kumpulan beberapa tanaman obat yang
disebabkan karena obat tradisional kaya akan kandungan flavonoid terdapat
memiliki efek samping yang relatif lebih pada Tabel 3
sedikit dari pada obat modern.(16)

35
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
Tabel 2: Tabel Kandungan Flavonoid pada Beberapa Sayuran dan Buah(17)
Kelarutan sepertinya memainkan peranan
yang penting dalam manfaat terapeutik
dari flavonoid. Kelarutan yang rendah dari
flavonoid aglycones dalam air disertai
waktu pengisian yang pendek dalam usus
halus sehingga memberikan absorpsi yang
rendah dan tidak memungkinkan manusia
mengalami efek keracunan akut akibat dari
mengkonsumsi flavonoid, kecuali pada
alergi yang jarang. Kelarutan flavonoid
yang rendah di air sering memberikan
masalah untuk aplikasi medisnya. Oleh
karena itu, pengembangan semi sintetik
dari flavonoid yang larut air contohnya
hidroksietilrutosides dan inositol-2-
fosfatquarcetin telah terlibat dalam
penanganan hipertensi dan perdarahan
mikro.(18)
Fakta menunjukkan bahwa hampir
semua komponen nutrisi yang
diidentifikasi berperan sebagai agen
protektif terhadap penyakit-penyakit
tertentu dalam survei/penelitian mengenai
diet, sejauh ini mempunyai beberapa sifat
antioksidatif (Deshpande et al., 1985).
Telah diketahui bahwa beberapa senyawa
flavonoid seperti quercetin, kaempferol,
myricetin, apigenin, luteolin, vitexin dan
isovitexin terdapat pada sereal, sayuran,
buah dan produk olahannya dengan
kandungan yang bervariasi serta sebagian
besar memiliki sifat sebagai antioksidan.
Hal ini telah memperkuat dugaan bahwa
flavonoid memiliki efek biologis tertentu
berkaitan dengan sifat antioksidatifnya
tersebut.(10)
a. Aktifitas Antioksidan
Flavonoid memiliki banyak
manfaat biokemikal, tapi manfaat terbaik
dari hampir semua kelompok flavonoid
adalah kemampunnya bertindak sebagai
antioksidan. Aktifitas antioksidan dari
flavonoid tergantung dari pengaturan
kelompok fungsional dari struktur intinya.
Konfigurasi, substitusi, dan total jumlah
dari kelompok hidroksil sangat
mempengaruhi beberapa mekanisme kerja
antioksidan seperti kemampuan
pendeteksian radikal dan pengikatan
ion.(20),(21) Konfigurasi hidroksil cincin
B adalah faktor penentu yang paling
penting dalam mendeteksi ROS dan RNS
karena konfigurasi tersebut mendonasikan
hidrogen dan elektron pada radikal
hidroksil, peroksil, peroksinitrit,
menstabilkannya dan menghasilkan
flavonoid radikal yang relatif stabil.(22)
Mekanisme kerja antioksidan pada
flavonoid meliputi (1)Mensupresi
pembentukan ROS baik dengan inhibisi
enzim-enzim atau dengan mengikat trace
element yang terkait dengan pembentukan
radikal bebas; (2)Mendeteksi ROS dan
(3)Meningkatkan regulasi atau proteksi
pertahanan antioksidan.(23),(24)
b. Aktifitas Hepatoprotektif
Beberapa flavonoid seperti
catechin, apigenin, quarcetin, naringenin,
rutin dan venoruton telah dilaporkan
36
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
memiliki aktifitas hepatoprotektif.(25)
Silymarin adalah flavonoid yang memiliki
tiga komponen struktural silibinin,
silidianin, dan silikristin yang diekstrak
dari biji dan buah milk thistle Silybum
marianum (compositae). Silymarin telah
dilaporkan dapat menstimulasi aktifitas
enzimatik RNA polymerase 1 DNA-
dependent dan berikutnya biosintesis RNA
dan Protein, menghasilkan biosintesis
DNA dan proliferasi sel yang mengarah
pada regenerasi liver hanya pada liver yang
rusak.(26)
c. Aktifitas Antibakterial
Ekstrak tanaman kaya flavonoid
dari berbagai spesies dilaporkan memiliki
kemampuan anti bakteri. Beberapa
flavonoid termasuk apigenin, galangin,
flavon, dan flavonol glikosida, isoflavon,
flavonones, dan chalcones telah terbukti
memiliki aktifitas anti bakteri yang
poten.(30)
Cara flavonoid bekerja sebagai
antimikroba boleh jadi berhubungan
dengan kemampuannya untuk
menginaktivasi adhesin, enzim, cell
envelope transpor protein dan lainnya dari
mikroba. Flavonoid yang lipofilik dapat
juga mengganggu membran
mikroba.(31),(32)
d. Aktifitas Anti Inflamasi
Inflamasi adalah proses biologi
normal, merupakan respon terhadap
kerusakan jaringan, infeksi akibat mikroba
patogen, dan iritasi akibat zat kimia.
Inflamasi dimulai dari migrasi sel imun
dari pembuluh darah dan melepaskan
mediator-mediator ke tempat kerusakan.
Proses ini diikuti oleh pengerahan sel-sel
inflamasi, pelepasan ROS, RNS dan
sitokin proinflamatori untuk mengeliminasi
patogen asing, dan memperbaiki kerusakan
jaringan. Secara umum, inflamasi normal
berlangsung cepat dan self-limiting, tapi
keadaan yang meluas dan inflamasi yang
memanjang menyebabkan berbagai
kelainan yang kronis.(33)
Beberapa flavonoid dapat
mempengaruhi sistem imun dan sel-sel
inflamasi secara nyata.(34) Beberapa
flavonoid seperti hesperidin, apigenin,
luteolin, dan quercetin dilaporkan memiliki
efek anti inlamasi dan analgesik. Flavonoid
dapat memberikan efek spesifik pada
fungsi sistem enzim yang penting yang
terkait generasi proses inflamasi,
khususnya tirosin dan serin – threonin
protein kinase.(35),(36) Inhibisi kinase
berkaitan pengikatan kompetitif flavonoid
dengan tempat katalitik ATP pada enzim.
Enzim –enzim ini berkaitan dengan
transduksi signal dan proses aktivasi sel
yang melibatkan sel-sel pada sistem
imun.(37)
e. Aktifitas Anti Kanker
Faktor pengaturan makanan
memegang peranan penting dalam
pencegahan kanker. Buah dan sayuran
yang mengandung flavonoid telah
dilaporkan sebagai agen
kemopreventif.(27) Mengkonsumsi
bawang dan atau apel yang merupakan
sumber utama flavonol quercetin dapat
menurunkan angka kejadian kanker
prostat, paru, lambung, dan payudara.(38)
Mekanisme molekuler utama kerja
flavonoid sebagai anti kanker:
1. Down regulation protein
mutan p53
2. Cell cycle arrest
3. Inhibisi Tyrosine kinase
4. Inhibisi heat stroke protein
5. Kapasitas ikatan estrogen
reseptor
6. Inhibisi dari Ras protein(39)
f. Aktifitas Anti Viral
Senyawa alam sangat penting
sebagai sumber penemuan dan
pengembangan obat-obat anti viral baru
karena kemampuannya dan harapan efek
samping yang rendah. Secara alami
kemampuan anti viral dari flavonoid telah
diketahui semenjak tahun 1940 an dan
telah banyak laporan tentang aktifitas anti
viral dari berbagai flavonoid yang ada.(30)
Inhibisi viral polimerase dan
pengikatan protein inti virus atau kapsid
37
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
virus diduga sebagai mekanisme kerja
antiviral dari flavonoid.(40)
g. Aktifitas Anti Hipertensi
Beberapa penelitian terakhir telah
terfokus pada efek kardiovaskuler protektif
dari quercetin. Khususnya, efek anti
hipertensi dari senyawa flovanol telah
diteliti secara luas. Senyawa ini
menghasilkan kemampuan untuk
mengurangi stres oksidatif, menghambat
aktifitas angiotensin converting enzim,
meningkatkan relaksasi endotel pembuluh
darah, mengatur signaling sel dan ekspresi
gen.(41)
Flavonoid sebagai Penghambat
Angiotensin Converting Enzim Inhibitor
Metabolit sekunder yang dihasilkan
oleh tumbuhan adalah kelompok senyawa
alam yang teridentifikasi sebagai ACE
inhibitor yang potensial. Beberapa
senyawa terpenoid dan polifenolik
termasuk flavonoid, hydrolysable tannins,
xanthones, procyanidin, derivat
caffeolyquinic acid ternyata merupakan
ACE inhibitor alami yang efektif. Hampir
semua penelitian menunjukkan bahwa
ekstrak tanaman yang kaya akan
phytocemical efektif sebagai ACE
inhibitor. Tetapi sedikit yang
mengidentifikasi gugus spesifik yang
menghambat ACE.(3)
Ada beberapa metode yang dapat
digunakan untuk mendeteksi ACE inhibisi.
Diantaranya adalah spektrofotometri,
fluorometri, high-performance liquid
chromatographic (HPLC), radiochemical
dan metode elektroforesis. Dua substrat
yang biasa dipakai untuk analisis kerja
ACE inhibitor dengan spektrofotometri
dan HPLC adalah hippuryl-L-histydyl-L-
leucine (HHL) dan N-(3-[2-furyl]acryloyl-
phenyllala glycy L glycine (FAPGG).
HHL dapat digunakan dengan metode
mendeteksi fluoresen dari ACE inhibisi
yang terdapat bersama dengan zat
fluoresen seperti o-pthaldehyde.(3)
Kemampuan untuk menggunakan
flavonoid sebagai ACE inhibitor dalam
mengatur tekanan darah telah diteliti sejak
beberapa dekade yang lalu dan hampir
semua telah terbukti efektif dalam
menekan kerja ACE.(2)
a.Antosianin
Antosianin adalah pigmen pada
tumbuhan yang larut air dan memberikan
warna merah, biru dan ungu pada buah-
buahan dan sayur-sayuran. Pada tumbuhan
muncul dalam bentuk antosianidin (bentuk
aglycone) dan kemudian terkonjugasi
dengan gula membentuk antosianin. Studi
in vitro antosianin telah menunjukkan efek
ACE inhibisi. Delpinidin-3-O-
sambubiosida dan sianidin-O-
sambubiosida diisolasi dari ekstrak bunga
raya (Hibiscus sabdariffa) memiliki efek
inhibisi ACE tergantung dosis. Nilai IC50
dari antosianin didapatkan dalam range
100-150 µM.(43) Hampir menyerupai,
sianidin-0-β-glikosida diisolasi dari
spesies mawar (Rosa damascene)
menghambat ACE pada in vitro. Tetapi
flavonol lain yang di ekstrak dari mawar
tidak efektif sebagai ACE inhibitor ketika
dibandingkan dengan sianidin-0-β-
glikosida.(44) Ekstrak bilberry (Vaccinium
myrtillus) yang kaya dengan antosianin
seperti sianidin, delphinidin, dan malvidin
telah diteliti efeknya terhadap ACE pada
model kultur sel endotel vena umbilikal
manusia (Human Umbilical Vein
Endothelial Cells, HUVEC) dan aktifitas
ACE menurun secara bermakna setelah
inkubasi sel dengan ekstrak bilberry.(45)
Pengaturan makanan dengan makanan
kaya antosianin (sianidin-3-glukosida,
sianidin-asil-glukosida dan peonidin-asil-
glukosida) jagung ungu, ubi ungu, dan
lobak merah pada tikus hipertensi spontan
(Spontaneously Hipertensive Rat SHR)
telah menurunkan sistolik dan tekanan
darah rata-rata. Mekanisme dari turunnya
tekanan darah dengan antosianin
dilaporkan berhubungan dengan aktifitas
antioksidannya, pemeliharan endotel
dengan nitrat oksida dan pencegahan
serum lipid okdidasi tapi efek inhibisi ACE
tidak ditemukan.(46)
38
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
Hasil pengamatan kerja ACE
inhibisi pada antosianin in vitro dapat
dapat dapat dijelaskan dengan kemampuan
pengikatan metal dari flavonoid dengan
gugus hidroksil pada posisi 3, 5, 7 dan 3’,
4’. (2)
b.Flavonols
Flavonol merupakan kelompok
flavonoid yang tersebar merata pada
hampir semua makanan. Quercetin,
kaempferol, dan myricetin merupakan tiga
kelompok flavonol yang sering muncul
pada makanan kita. Kemampuan ACE
inhibitor dari flovanol telah banyak
dilaporkan. Ketika dilakukan fraksinasi
bioassay-guide dari ekstrak stonecrop
(Sedum sarmentosum), ditemukan lima
flovanol murni yang memiliki kemampuan
ACE inhibitor.(47) Stembark ekstrak dari
cluster fig (Ficus racemosa) yang kaya
akan kaempferol telah menunjukan ACE
inhibisi tergantung dosis pada in vitro.(48)
Berdasarkan percobaan ex vivo yang
dilakukan menggunakan jaringan aorta dari
tikus jantan Wistar-Kyoto, ditemukan
kaempferol sebagai ACE inhibitor yang
efektif tapi tidak dengan resveratrol(49),
polifenol yang banyak terdapat pada
anggur merah. Adanya gugus karbonil
pada cicin pyran di kaempferol dan tidak
ada di resveratrol mungkin menjadi
penyebab perbedaan pada efek ACE
inhibisinya. Tetapi, ketika ekstrak
strawberry yang kaya dengan flavonoid
diuji untuk efek ACE inhibisinya secara in
vitro, tidak ditemukan efek ACE
inhibisi.(50) Ekstrak aqua Gingko biloba,
yang memiliki quercetin sebagai turunan
utama flavonoid, memiliki efek ACE
inhibisi yang lebih tinggi dibanding yang
menggunakan ekstrak etanol.(51)
Perbedaan variasi efek ACE inhibisi pada
ekstrak tanaman bisa jadi karena perbedaan
tipe flavonoid dan konsentrasinya dan
perbedaan genetik dan materi pada
tanaman dan metode persiapan ekstraksi
sangat berpengaruh.(3)
Flavonol bertindak sebagai
antioksidan utama pada sistem biologi.
Pemberian suplemen quercetin 730 mg/hr
selama 28 hr terbukti efektif dalam
menurunkan tekanan darah pada pasien
hipertensi pada penelitian crossover,
menggunakan kontrol plasebo, tersamar
ganda secara random.(3)
Pada penelitian lain, penanganan
menggunakan captopril dan quercetin
diberikan pada tikus wistar jantan secara
terpisah, yang telah dibuat hipertensi
dengan menggunakan angiotensin I dan
bradikinin injeksi. Bradikinin adalah
peptida aktif secara fisiologik yang
menyebabkan pembuluh darah melebar.
Keduanya menyebabkan respon hipotensi
yang bermakna dan quercetin seimbang
dengan captopril saat diberikan oral
maupun intravena.(3)
Dari tinjauan literatur, flavonol
menunjukan potensi ACE inhibisi baik in
vitro maupun in vivo. Tetapi karena
flavonol diketahui menghasilkan sulfat,
glukoronid, dan metabolit termetilasi pada
in vivo, ACE inhibisi oleh quercetin oleh
metabolit quercetin in vitro memerlukan
penelitian lebih jauh.(3)
c.Isoflavon
Isoflavon merupakan flavonoid yang
unik karena memiliki strktur yang mirip
hormon estrogen mamalia. Isoflavon
sangat mudah berikatan dengan reseptor
estrogen dan sering disebut dengan
fitoestrogen.(52) Genistein, daidzein, dan
glicetin adalah isoflavon yang sering
terdapt pada tumbuhan.(53)Diantara
mereka, genistein adalah isoflavon utama
yang sudah diteliti secara luas untuk
efeknya terhadap kesehatan. Isoflavon
utama pada kedelai adalah genistein.(54)
Genistein telah dilaporkan dapat
menurunkan tekanan darah pada hewan
coba.(55) Pada beberapa penelitian in vivo
telah membuktikan bahwa genistein dapat
menurunkan produksi gen yang
mengekspresikan ACE melalui
penghambatan jalur signaling sel.(56)
d.Flavon
Hanya sedikit informasi tentang
kemampuan ACE inhibisi dari flavon
dibanding dengan tipe flavonoid yang lain.
Tapi, ekstrak dari roxb (Ailanthus excelsa),
39
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018

cedar jepang (Cryptomeria japonica), (H. manfaat farmakologi dari chalcone.

sabdariffa) dan Senecio species Chalcone dan turunan pirazolnya dapat
(compositae) yang mengandung flavon menghambat ACE tergantung konsentrasi
telah menunjukan kemampuan ACE pada in vitro.(60) Butein, adalah chalcone
inhibisi.(57),(58) yang disuplementasi melalui injeksi
e.Flavonoid lainnya intravena terbukti dapat mengurangi
Chalcone adalah molekul prekursor tekanan darah arteri pada tikus normotensi
dari jalur biosintetik dari yang telah dianestesi.(61) Pengaruh dari
flavonoid.(59)Chalcone terdiri dari dua ACE, terlihat menurun sesuai dosis; tapi
cincin fenil yang dihubungkan oleh tiga kadar butein terlihat lebih besar dibanding
karbon rantai terbuka. Banyak bukti flavonoid lainnya.(terlihat pada tabel 6)

Penelitian Flavonoid dengan Menggunakan Model Molekuler (Molecular Modelling

Studies)

Gambar 8. Molecular Modelling studies(2)

Diagram struktural yang membandingkan diosmetin

menilai secara kuantitatif pengaruh dengan luteolin)
dari penambahan atau pengurangan  ~ 4-karbonil group
pada struktur elemen yang berbeda (absence: -74% dengan
dari inti flavonoid pada aktifitas membandingkan
ACE inhibisi dari luteolin pada 100 epicatechin dengan luteolin)
µM. Berdasarkan data yang  3’ –hidroksilasi (absence:-
didapat, hal –hal yang paling 57% dengan
berpengaruh adalah:(2) membandingkan apigenin
 Ikatan ganda C2=C3 dengan luteolin)
(absence: -91% dengan  3-hidroksilasi (presence:-
membandingkan naringenin 44% dengan
dengan apigenin) membandingkan quercetin
 4’-O-metoksilasi (presence: dengan luteolin)
-78% dengan  3-O-glikosilasi (presence:-
36% dengan

40
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
membandingkan rutin
dengan luteolin).
Penutup
Kemampuan untuk menggunakan
flavonoid sebagai ACE inhibitor dalam
mengatur tekanan darah telah diteliti sejak
beberapa dekade yang lalu dan hampir
semua telah terbukti efektif dalam
menekan kerja ACE.
Pada kelompok flavonoid antosianin
telah menunjukkan efek ACE inhibisi pada
in vitro, sedangkan pada in vivo,
mekanisme dari turunnya tekanan darah
dengan antosianin dilaporkan
berhubungan dengan aktifitas
antioksidannya, pemeliharan endotel
dengan nitrat oksida dan pencegahan
serum lipid okdidasi tapi efek inhibisi ACE
tidak ditemukan.
Hasil pengamatan kerja ACE inhibisi
pada antosianin in vitro dapat dapat dapat
dijelaskan dengan kemampuan pengikatan
metal dari flavonoid dengan gugus
hidroksil pada posisi 3, 5, 7 dan 3’, 4’.
Perbedaan variasi efek ACE inhibisi
pada ekstrak tanaman bisa jadi karena
perbedaan tipe flavonoid dan
konsentrasinya dan perbedaan genetik dan
materi pada tanaman dan metode persiapan
ekstraksi sangat berpengaruh.
Dari tinjauan literatur, pada kelompok
flavonoid flavonol menunjukan potensi
ACE inhibisi baik in vitro maupun in vivo.
Tetapi karena flavonol diketahui
menghasilkan sulfat, glukoronid, dan
metabolit termetilasi pada in vivo, ACE
inhibisi oleh quercetin oleh metabolit
quercetin in vitro memerlukan penelitian
lebih jauh.
Pada penelitian Flavonoid dengan
Menggunakan Model Molekuler hal –hal
yang paling berpengaruh dari inti flavonoid
pada aktifitas ACE inhibisi adalah; ikatan
ganda C2=C3, 4’-O-metoksilasi, 3’ –
hidroksilasi, 3-O-glikosilasi.
Referensi
1. M.Yogiantoro. Hipertensi Esensial.
In: Aru WS, Bambang S IA, editor.
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.
5th ed. Jakarta: Pusat Penerbitan
Ilmu Penyakit Dalam; 2010. p.
1079.
2. Ligia Guerrero, Julia´n Castillo, Mar
Quinones, Santiago Garcia-Vallve,
Lluis Arola GP et al. Inhibition of
Angiotensin-Converting Enzyme
Activity by Flavonoids: Structure-
Activity Relationship Studies.
www.plosone.org. 2012;7(11):1–10.
3. B.W. Nileeka Balasuriya HPVR.
Plant flavonoids as angiotensin
converting enzyme inhibitors in
regulation of hypertension. Funct
Foods Heal Dis. 2011;1(5):172–88.
4. Benowitz N. Obat-obat
Kardiovaskular-Ginjal. In: Katzung
B, editor. Farmakologi Dasar &
Klinik. 10th ed. Jakarta: EGC; 2010.
p. 161–5.
5. Jackson E. Renin dan Angiotensin.
In: Gilman A, editor. Dasar
Farmakologi Terapi. 10th ed.
Jakarta: EGC; 2007. p. 785–816.
6. Oates J, Brown N. Senyawa-
senyawa Antihipertensi dan Terapi
Obat Hipertensi. In: Gilman A,
editor. Dasar Farmakologi Terapi.
10th ed. Jakarta; 2007. p. 845–74.
7. Middleton E. Effect of plant
flavonoids on immune and
inflammatory cell function. Adv
Exp Med Biol. 1998;439:175–82.
10. Kumar S, Pandey AK. Chemistry
and Biological Activities of
Flavonoids : An Overview. Sci
World J. 2013;2013:1–16.
16. Oktora Ruma L. Pemanfaatan obat
tradisional dengan pertimbangan
manfaat dan keamanannya. Majalah
41
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018

Ilmu Kefarmasian.2006; 3(1): 01- Clinical and Biological Research.

07. Maj Ilmu Kefarmasian. New York: Alan R. Liss; 1986. p.
2006;3(1):1–7. 319–31.
17. Redha A. Flavonoid: Struktur, Sifat 27. Mishra A, Sharma AK, Kumar S,
Antioksidatif Dan Peranannya Saxena AK, Pandey A. Bauhinia
Dalam Sistem Biologis. J Belian. variegata leaf extracts exhibit
2010;9:196–202. considerable antibacterial,
antioxidant and anticancer activities.
18. Havsteen B. The biochemistry and Biomed Res Int. 2013;2013.
medical significance of the
flavonoids. Pharmacol Ther. 30. Cushnie TP., Lamb AJ.
2002;96(2–3):67–2002. Antimicrobial activity of flavonoids.
Int J Antimicrob Agents.
20. Kelly EH, Anthony RT, Dennis JB. 2005;26(5):343–56.
Flavonoid antioxidants: chemistry,
metabolism and structure-activity 31. Cowan MM. Plant products as
relationships. J Nutr Biochem. antimicrobial agents. Clin Microbiol
2002;13(10):572–84. Rev. 1999;12(4):564–82.
21. Pandey AK, Mishra AK, Mishra A. 32. Mishra AK, Mishra A, Kehri HK,
Antifungal and antioxidative Sharma B, Pandey K. Inhibitory
potential of oil and extracts derived activity of Indian spice plant
from leaves of Indian spice plant Cinnamomum zeylanicum extracts
Cinnamomum tamala. Cell Mol against Alternaria solani and
Biol. 2012;58:142–7. Curvularia lunata, the pathogenic
dematiaceous moulds. Ann Clin
22. Cao G, Sofic E, Prior RL. Microbiol Antimicrob. 2009;8.
Antioxidant and prooxidant
behavior of flavonoids: structure- 33. Pan MH, Lai CS, Ho CT. Anti-
activity relationships. Free Radic inflammatory activity of natural
Biol Med. 1997;22(5):749–60. dietary flavonoids. Food Funct.
2010;1(1):15–31.
23. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free
Radicals in Biology and Medicine. 34. Middleton E, Kandaswami C.
oxford: Oxford University Press; Effects of flavonoids on immune
1998. and inflammatory cell functions.
Biochem Pharmacol.
24. Mishra A, Kumar S, Pandey AK. 1992;43(6):1167–79.
Scientific validation of the
medicinal efficacy of Tinospora 35. Nishizuka Y. The molecular
cordifolia. Sci World J. 2013;2013. heterogeneity of protein kinase C
and its implications for cellular
25. Tapas AR, Sakarkar DM, Kakde regulation. Nature.
RB. “Flavonoids as nutraceuticals: a 1988;334(6184):661–5.
review. Trop J Pharm Res.
2008;7:1089–99. 36. Hunter T. Protein kinases and
phosphatases: the yin and yang of
26. Sonnenbichler J, Zetl I. Biochemical protein phosphorylation and
effects of the flavonolignan silibinin signaling. Cell. 1995;80(2):225–36.
on RNA, protein and DNA synthesis
in rat livers. In: Cody V, Middleton
E, Karborne JB, editors. Progress in

42
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
37. Tunon MJ, Garcia-Mediavilla M V.,
Sanchez-Campos S, Gonzalez-
Gallego J. Potential of flavonoids as
antiinflammatory agents:
modulation of pro-inflammatory
gene expression and signal
transduction pathways. Curr Drug
Metab. 2009;10(3):256–71.
38. Koen B, Ruth V, Guido V,
Johannes, S. and V. Induction of
cancer cell apoptosis by flavonoids
is associated with their ability to
inhibit fatty acid synthase activity. J
Biol Chem. 2005;280(7):5636–45.
39. Davis WL, Matthew SB.
Antioxidants and cancer III:
quercetin. Altern Med Rev.
2000;5(3):196–208.
40. Zandi K, Teoh BT, Sam SS, Wong
PF, Mustafa MR, Abubakar S.
Antiviral activity of four types of
bioflavonoid against dengue virus
type-2,. Virol J. 2011;8(560).
41. Grande F, Parisi OI, Mordocco RA,
Rocca C, Puoci F, Scrivano L, et al.
Quercetin derivatives as novel
antihypertensive agents : Synthesis
and physiological characterization.
Eur J Pharm Sci. 2016;82:161–70.
42. Fraga CG, Galleano M, Verstraeten
S V, Oteiza PI. Basic biochemical
mechanisms behind the health
benefits of polyphenols. Mol
Aspects Med [Internet].
2010;31(6):435–45. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.201
0.09.006
43. Ojeda D, E J-F, A Z, A H-A, J T, L.
A. Inhibition of angiotensin
converting enzyme (ACE) activity
by the anthocyanins delphinidin-
and cyanidin-3-O-sambubiosides
from Hibiscus sabdariffa. J compounds in Brazilian strawberry
Ethnopharmacol. 2010;127(1):7–10.
44. Kwon E, Lee D, Lee H, Kim D,
Baek N, YE K, et al. Flavonoids
from the buds of Rosa damascena
inhibit the activity of 3-hydroxy-3-
methylglutaryl-coenzyme a
reductase and angiotensin I-
converting enzyme. J Agric Food
Chem. 2010;58(2):882–6.
45. Persson I, Persson K, Andersson R.
Effect of Vaccinium myrtillus and
its polyphenols on angiotensin-
converting enzyme activity in
human endothelial cells. J Agric
Food Chem. 2009;57(11):4626–9.
46. Shindo M, Kasai T, Abe A, Konido
Y. Effects of dietary administration
of plant-derived anthocyanin-rich
colours to spontaneously
hypertensive rats. J Nutr Sci
Vitaminol. 2007;53(1):90–3.
47. Oh H, Kang D, Kwon J, Kwon T,
Lee S, Lee D, et al. Isolation of
angiotensin converting enzyme
(ACE) inhibitory flavonoids from
Sedum sarmentosum. Biol Pharm
Bull. 2004;27:2035–7.
48. Ahmed F, Siddesha J, Urooj A,
Vishwanath B. Radical scavenging
and angiotensin converting enzyme
inhibitory activities of standardized
extracts of Ficus racemosa stem
bark. Phytother Res.
2010;24(11):1839–43.
49. Olszanecki R, Bujak-Gizycka B,
Madej J, Suski M, Wolkow P,
Jawién J, et al. Kaempferol, but not
resveratrol inhibits angiotensin
converting enzyme. J Physiol
Phamacol 2008. 2008;59(2):387–92.
50. Pinto M-S, Kwon Y, Apostolidis E,
Lajolo F, Genovese M, Shetty K.
Functionality of bioactive
(Fragaria x ananassa Duch.)
cultivars: evaluation of
hyperglycemia and hypertension
43
 Collaborative Medical Journal (CMJ) Vol 1 No 2 Mei 2018
potential using in vitro models. J
Agric Food Chem.
2008;56(12):4386–92.
51. Pinto MD-S, Kwon YI, Apostolidis
E, Lajolo FM, Genovese MI SK.
Potential of Ginkgo biloba L. leaves
in the management of
hyperglycemia and hypertension
using in vitro models. Bioresour
Technol. 2009;100(24):6599–609.
52. Jackson C, Rupasinghe H. Food
sources and composition of
phytoestrogens. In: Messina M,
editor. Phytoestrogens and Health.
Champaign, IL: AOCS Press; 2002.
p. 93–123.
53. D’Archivio M, Filesi C, Benedetto
RD, Gargiulo R, Giovannini C MR.
Polyphenols, dietary sources and
bioavailability. Ann 1st Super
Sanita. 2007;43(4):348–61.
54. Wu J, Muir A. Isoflavone content
and its potential contribution to the
antihypertensive activity in soybean
angiotensin I converting enzyme
inhibitory peptides. J Agric Food
Chem. 2008;56(21):9899–904.
55. Cho T, Peng N, Clark J, L N, S R, J
P, et al. Genistein attenuates the
hypertensive effects of dietary NaCl
in hypertensive male rats.
Endocrinology. 2007;148(11):5396–
402.
56. XU Y, Yang C, Li S. Effects of
genistein on angiotensin-converting
enzyme in rats. Life Sci.
2006;79(9):823–37.
57. Loizzo MR, Said A, Tundis R,
Rashed K, Statti GA, Hufner A MF.
Inhibition of angiotensin converting
enzyme (ACE) by flavonoids
isolated from Ailanthus excels
(Roxb) (Simaroubaceae). Phytother
Res. 2007;21:32–6.
58. Loizzo MR, Tundis R, Conforti F,
Statti GA MF. Inhibition of
angiotensin converting enzyme
activity by Senecio Species. Pharm
Biol. 2009;47(6):516–20.
59. Rupasinghe H. The role of
polyphenols in quality, postharvest
handling and processing of fruits.
In: Paliyath G, Lurie S MDHA,
editor. Postharvest Biology and
Technology of Fruits, Vegetables,
and Flowers. Wiley-Blackwell
Publishers; 2008. p. 260–81.
60. Bonsei M, Loizzo MR, Statti GA,
Michel S TF. The synthesis and
angiotensin converting enzyme
(ACE) inhibitory activity of
chalcones and their pyrazole
derivatives. Bioorg Med Chem Lett.
2010;20(6):1990–3.
44