BAB I

PENDAHULUAN

1.1.Latar Belakang
Kanker ovarium masih menjadi masalah kesehatan di dunia terkait dengan
insiden dan mortalitasnya. Insiden kanker ovarium menempati urutan ke-6 akan
tetapi angka kematian menempati urutan pertama diantara seluruh jenis kanker. Di
dunia, diperkirakan insiden kanker ovarium adalah 250.000 kasus baru dan
menempati urutan ke enam. Di Amerika Serikat, neoplasma ini menempati urutan
kedua di antara kanker ginekologi dan cenderung meningkat. Pada tahun 2004,
terdapat lebih dari 25.580 kasus baru dengan jumlah kematian sekitar 16.090
wanita tiap tahunnya dan merupakan yang paling mematikan dimana terhitung
lebih dari 15.000 kematian setiap tahunnya. Diperkirakan pada tahun 2010 akan
terdiagnosis kasus baru sebesar 21.880, dengan angka kematian ± 63,30%.1
Di Indonesia, kanker ovarium menduduki urutan ke-6 terbanyak dari
tumor ganas pada wanita setelah kanker serviks uteri, payudara, kolorektal, kulit
dan limfoma.2 Sementara, di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah, pada
tahun 2005 diperoleh angka kejadian kanker ovarium sebesar 35% dari seluruh
kanker ginekologis dengan angka harapan hidup selama lima tahunnya hanya
sebesar 15%.3
Kanker ovarium epitel invasif terdiri dari lima jenis histopatologi utama
yang secara fenotipik, secara molekuler dan secara etiologi berbeda: high grade
serous carcinoma (HGSC), low grade serous carcinoma (LGSC), karsinoma
musinosum, karsinoma endometrioid, dan clear cell carcinoma (CCC).4
Terdapat bukti epidemiologis yang kuat bahwa etiologi, patogenesis, dan
perkembangan kanker ovarium sangat tergantung pada aktivitas estrogen. Paparan
estrogen berkelanjutan dan aktivasi ER-α dapat meningkatkan risiko dan / atau
perkembangan berbagai kanker, termasuk kanker di payudara dan endometrium.
Bukti bahwa estrogen berperan dalam perkembangan kanker ovarium adalah
adanya overekspresi STS akan menyebabkan peningkatan level E2 dan ini dapat
berkontribusi terhadap perkembangan kanker. Tingginya kadar estrogen
menyebabkan adanya risiko yang relatif lebih tinggi untuk berkembang menjadi
epithelial ovarium carcinoma (EOC) daripada Mucinous carcinoma (MC),
Endometrioid cancer (EC), atau Clear-cell carcinoma (CCC). Dan subtipe dari
kanker jenis EOC terbanyak adalah high grade serous ovarian carcinoma.4
Reseptor estrogen memediasi banyak efek estrogenik pada regulasi gen
dan, oleh karena itu, ER penting untuk berbagai proses perkembangan dan
fungsional di beberapa jaringan/sel.4 Salah satu target terapi yang menjanjikan
tetapi belum banyak dipelajari untuk HGSOC adalah estrogen receptor-alpha
(ERα). ERα diekspresikan dalam >80% HGSOC. Studi praklinis telah
menunjukkan bahwa estrogen dapat mempromosikan proliferasi dan migrasi sel
HGSOC dan model tikus dan sebagian efek ini diblokir oleh antiestrogen.11
Andersen et al. melakukan penelitian untuk mengidentifikasi fitur yang
terkait dengan fungsi ERα dan respons endokrin pada HGSOC.71 Beberapa
penelitian lain juga telah meneliti fungsi reseptor estrogen dan reseptor
progesterone terhadap kanker ovarium. Namun belum ada penelitian yang
membandingkan ekspresi reseptor estrogen pada HGSOC dan pada kanker
ovarium jenis lain.
Berdasarkan latar belakang di atas, peneliti tertarik untuk meneliti
perbandingan ekspresi reseptor estrogen pada HGSOC dan pada kanker ovarium
jenis lain sehingga dapat menjadi penanda prognostik dan dapat digunakan untuk
menentukan target terapi yang tepat.

1.2.Rumusan Masalah
Apakah terdapat perbedaan antara ekspresi reseptor estrogen pada high
grade serous ovarian carcinoma dengan tipe kanker ovarium lain?

1.3. Tujuan
1.3.1. Tujuan Umum
Membandingkan ekspresi reseptor estrogen pada high grade serous
ovarian carcinoma dengan tipe kanker ovarium lain.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mendapatkan data karakteristik penderita high grade serous ovarian
carcinoma.
 2. Untuk dapat menjadi penanda prognostik yang tepat
3. Untuk dapat menentukan target terapi yang tepat

1.4.Manfaat
Menilai perbandingan ekspresi reseptor estrogen pada high grade serous
ovarian carcinoma dengan tipe kanker ovarium lainnya sehingga dapat menjadi
penanda prognostik dan dapat digunakan untuk menentukan target terapi yang
tepat.
1.4.1. Manfaat Teoritis
Manfaat pada pengembangan ilmu pengetahuan, yaitu mengetahui ekspresi
reseptor estrogen pada high grade serous ovarian cancer dan pada tipe
kanker ovarium lainnya.

1.4.2 Manfaat untuk Pelayanan Kesehatan

Manfaat pada pelayanan kesehatan, yaitu dapat sebagai identifikasi awal
dalam memprediksi risiko penyakit kanker ovarium dan menemukan terapi
dengan target sel yang tepat.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Ovarium

Kanker ovarium merupakan penyebab utama kematian wanita yang

disebabkan penyakit keganasan ginekologi. Di Amerika Serikat pada tahun 2006,

lebih dari 20.000 kasus baru kanker ovarium ditemukan dan neoplasma ini

menempati urutan kedua di antara kanker ginekologi, namun sejauh ini

merupakan yang paling mematikan. Sampai saat ini penyebab pasti dari kanker

ovarium masih diperdebatkan.1

Adapun beberapa faktor risiko yang dianggap dapat menjadi penyebab

timbulnya kanker ovarium antara lain: adanya riwayat keluarga penderita kanker

ovarium, mamae, dan kolon, mutasi pada gen BRCA 1 dan BRCA 2, umur di

atas 50 tahun, wanita yang tidak memiliki anak pada umur lebih dari 35 tahun.4

Kanker ovarium merupakan tumor ganas yang secara histologis sangat

bervariasi dengan karakteristik klinis maupun histopatologisnya masing-masing.

Tumor ovarium dapat berasal dari ketiga dermoblast yakni ektodermal,

mesodermal, dan endodermal. Berdasarkan struktur asalnya, tumor ovarium

dibagi menjadi 3 tipe, yaitu tipe epitelial yang merupakan 90-95% dari tumor

ganas ovarium, kemudian tumor ovarium tipe germinal (germ cell) serta tipe

mesenkim (sex cord-stromal).4

Berdasarkan tipe histologisnya, neoplasma ovarium epitelial terdiri dari

tipe serus, musinus, endometrioid, clear cell, Brenner, dan tipe karsinoma

undifferentiated.4,5

Berdasarkan luas proliferasi serta pola diferensiasi lapisan epitelnya,

tumor dibagi menjadi tumor jinak, tumor borderline atau Low Malignant

Potential (LMP), dan tumor ganas.5

Pada kanker ovarium 90% merupakan tipe epitelial, ± 15% nya

merupakan tipe bordeline ovarian tumor (BOT) dan 85% adalah tipe epithelial

ovarium cancer (EOC). Pada stroma ovarium BOC dan EOC mempunyai sifat

yang berlawanan, dimana pada BOT terjadi pada wanita yang lebih muda, gejala

akan tampak pada stadium yang lebih dini dan kemampuan untuk metastasis

kurang bila dibandingkan dengan EOC, sehingga mempunyai prognosis yang

lebih baik bila dibandingkan dengan EOC.4

Berdasarkan histologi, 75% dari kanker ovarium tipe epitelial adalah jenis

serosa, sedangkan jenis musinosa 20%, endometrioid 2%, clear cell 1%, Brenner

1%, dan undifferentiated carsinoma 1%.4 Walaupun mayoritas kanker ovarium

adalah jenis epitelial, kanker ovarium berasal dari sel lain yang terdapat di

ovarium, seperti sel germinal yang dikelompokkan sebagai disgerminoma dan

teratoma, dan dari sel folikel dikelompokkan sebagai sex tumor cord-stromal.

Angka kejadian kanker ovarium non epitelial kecil sekali sehingga angka kejadian

kanker epitelial ovarium dianggap angka kejadian seluruh kanker ovarium.4

Tabel 2.1 Klasifikasi Histologis Tumor Ovarium Epitelial-Stromal (WHO)6

Klasifikasi Histologis Tumor Ovarium Epitelial-Stromal

1. Serous tumors
Benign (cystadenoma)

Borderline tumors (serous borderline tumor) Malignant (serous

adenocarcinoma)

2. Mucinous tumors, endocervival-like and intestinal type Benign (cystadenoma)

Borderline tumors (mucinous borderline tumor) Malignant (mucinous
adenocarcinoma)
3. Endometrioid tumors
Benign (cystadenoma)
Borderline tumor (endometrioid borderline tumor) Malignant (endometrioid
adenocarcinoma)
4. Clear-cell tumors
Benign Borderline tumors
Malignant (clear cell adenocarcinoma)
5. Transitional cell tumors
Brenner tumor
Brenner tumor of borderline malignancy Malignant Brenner tumor
Transitional cell carcinoma (non-Brenner type)
6. Epithelial-stromal
Adenosarcoma
Malignant mixed müllerian tumor

(Sumber : National Cancer Institute, 2014)

Saat ini, kanker ovarium adalah kanker paling umum kelima pada wanita

di negara-negara industri. Ini terutama penyakit wanita pasca menopause, karena

lebih dari 80% dari semua kasus didiagnosis pada wanita yang lebih tua dari 50

tahun. Meskipun tingkat penurunan kasus kanker ovarium baru sebesar 1,1%

setiap tahun dan peningkatan waktu kelangsungan hidup 5 tahun relatif dari

33,6% pada tahun 1975 menjadi 45,2% pada tahun 2010 diamati di negara-negara

industri, kanker ovarium masih merupakan yang paling mematikan dari semua

keganasan ginekologi di seluruh dunia. Data yang mengkhawatirkan sangat

dikaitkan dengan diagnosis penyakit yang pada umumnya terlambat. Lebih dari

80% dari semua kasus yang baru terdeteksi adalah kanker ovarium epitel lanjut

(EOC) dengan metastasis dan metastasis peritoneum pada organ yang jauh.4

Sistem staging FIGO dibuat oleh FIGO dan paling sering digunakan dalam
diagnosis kanker ovarium epitel. Tindakan pencegahan yang efektif dan alat

skrining yang handal untuk deteksi dini belum tersedia. Meskipun mayoritas

wanita mengalami berbagai gejala non-spesifik sebelum ditegakkan diagnosis,

penyakit ini tidak umum dikenal sampai tumor mencapai stadium lanjut. Masalah

lain adalah perkembangan awal resistensi terhadap rejimen kemoterapi standar

dengan cisplatin/oxaliplatin dalam kombinasi dengan paclitaxel. Ini menyebabkan

kekambuhan dini dan perkembangan tumor. Mempertimbangkan masalah ini,

jelas bahwa alat diagnostik yang dapat diandalkan untuk deteksi dini kanker ini

dan lebih banyak pilihan perawatan sangat dibutuhkan.4-6

Data epidemiologis menunjukkan bahwa induksi dan biologi kanker

ovarium terkait dengan paparan estrogen dan metabolisme. Data eksperimental

menunjukkan bahwa sel-sel kanker ovarium berbagi sejumlah jalur yang diatur

oleh estrogen dengan kanker yang tergantung hormon lainnya seperti kanker

payudara dan endometrium.7-9

2.1.1. Sub-tipe Serous Ovarian Carcinoma

High-grade serous carcinoma

Karsinoma ovarium serosa tingkat tinggi adalah tumor yang sangat

agresif, yang biasanya terdeteksi pada stadium lanjut. Setelah awalnya

menanggapi kemoterapi standar platin dan taxane, mayoritas pasien akan

mengalami kekambuhan dan menjadi resistansi terhadap obat terapeutik dalam 24

bulan.10 Metastasis peritoneum dini juga sering terjadi. Morfologi patologis

HGSC heterogen menunjukkan arsitektur papillary, glandular, atau solid. Sel-sel

tumor membentuk area epitel berlapis-lapis yang besar, yang dikelilingi oleh
tumor stroma. Sel mononuklear dengan inti besar biasanya ditemukan pada tumor

ini.11 Berbeda dengan LGSCs, HGSCs memiliki tingkat mitosis yang sangat

tinggi dan biasanya membawa mutasi pada gen p53. HGSC ditandai oleh

ketidakstabilan kromosom yang tinggi. Hilangnya fungsi mutasi pada gen dengan

tipe kerentanan kanker payudara 1 dan 2 (BRCA1/2) juga terkait dengan HGSC.

Mutasi somatik, misalnya, neurofibromin (NF1) dan cyclin-dependent kinase

(CDK) 12 gen adalah hal yang umum.12,13,14

Sementara model sebelumnya memprediksi bahwa HGSC berkembang

dari inklusi kista pada epitel ovarium, sekarang disepakati bahwa HGSC muncul

dari karsinoma intraepitel tuba serosa (STICs). Yang terakhir berkembang dari sel

di persimpangan epitel tuba fallopi dengan mesothelium dari tuba serosa. Sel-sel

di sana mengalami transformasi maligna dan bermetastasis ke ovarium terdekat

dan kemudian ke peritoneum pelvis sekitarnya. Karsinoma intraepitel serosa tuba

sebagian besar memiliki mutasi p53 yang sama, mengekspresikan onkogen yang

sama dan juga memiliki karakteristik fenotipik yang sama seperti HGSC.15

STIC ditemukan di 7% dari semua kasus HGSC.16 Mereka juga terkait

dengan mutasi BRCA1/2.17 Tumor kanker ovarium serous bermutu tinggi pada

pasien dengan BRCA1/2 bermutasi memiliki perilaku yang lebih agresif dan

histologi tingkat tinggi, tetapi mereka sering responsif terhadap kemoterapi.

Dalam banyak kasus, kepekaan mereka yang tinggi terhadap rejimen berbasis

platinum, dapat menyebabkan kelangsungan hidup 5 tahun yang sedikit

membaik.18

Low-grade Serous Carcinoma

Kanker serous ovarium tingkat rendah agak jarang dengan <5% dari
semua EOC. LGSC diperkirakan berkembang secara bertahap dari kistresoma

serosa jinak melalui pembentukan tumor borderline serosa ke karsinoma akhir.

Namun, LGSCs jarang berubah menjadi tumor HGSC.19

Jika LGSC terdeteksi pada tahap awal, prognosis setelah pengobatan

adalah baik. Bahkan untuk pasien dengan tumor stadium lanjut, kelangsungan

hidup 5 tahun lebih lama daripada untuk pasien HGSC, meskipun LGSC cukup

resisten terhadap kemoterapi konvensional. Serupa dengan HGSC, subtipe ini

sering menyebar secara intraperitoneal.20 Dalam gambaran histologis, struktur

mikropapiler dan badan psammoma (yang merupakan gabungan kalsium yang

terbentuk dari sel tumor nekrotik) sering terlihat. Sel LGSC memiliki nuklei yang

lebih seragam dan tingkat mitosis yang jauh lebih rendah daripada sel tumor

HGSC. Secara genetik, ada kurang instabilitas chro- mosomal di LGSC daripada

di HGSC. Namun, kehadiran mutasi BRAF dan KRAS, serta mutasi pada gen lain

(Tabel 1) adalah umum.11,14

2.2. Kanker ovarium dan kaitannya dengan estrogen

Ada bukti epidemiologis yang kuat bahwa etiologi, patogenesis, dan

perkembangan kanker ovarium sangat tergantung pada aktivitas estrogen.

Selanjutnya, keseimbangan antara estrogen dan progesteron sangat penting untuk

pembentukan kanker ovarium.21

Analisis statistik menunjukkan bahwa kejadian kanker ovarium jauh lebih

tinggi di negara-negara industri daripada di negara-negara berkembang. Tingkat

kelahiran di negara-negara industri rendah dibandingkan dengan negara

berkembang.22 Ada bukti kuat bahwa faktor reproduksi termasuk kehamilan

kembar, menyusui, dan penggunaan pil kontrasepsi oral melindungi terhadap

kanker ovarium. Dengan setiap kehamilan, risiko terkena kanker ovarium

menurun 10-16% dan kehamilan pada usia 35 tahun dua kali lebih protektif

dibandingkan pada usia 25 tahun.23,24

Juga, efek perlindungan yang signifikan terlihat pada wanita yang

melakukan menyusui selama lebih dari 18 bulan.25,26 Demikian pula, pemakaian

kontrasepsi oral selama lebih dari 3 tahun menyebabkan penurunan risiko kanker

ovarium sebesar 30-50%.27 Berbeda dengan faktor protektif ini, wanita dengan

periode awal pertama dan menopause terlambat serta wanita yang menerima obat

untuk pengobatan infertilitas (gonadotropin releasing- hormone antagonists atau

clomiphene) memiliki peningkatan risiko terkena kanker ovarium.

Yang terakhir diduga disebabkan oleh konsentrasi tinggi estrogen setelah

stimulasi sintesis hormon seks steroid di ovarium.28 Juga, penerapan terapi

penggantian hormon (HRT) ditemukan menjadi faktor risiko untuk kanker

ovarium. Sekitar 22% peningkatan risiko kanker ovarium selama 5 tahun terlihat

pada wanita pascamenopause menggunakan estrogen tanpa hambatan sebagai

HRT. Risiko masih meningkat secara signifikan (sekitar 10%) oleh penerapan

kombinasi estrogen dan progestin.29,30

 Data dari sebuah penelitian dalam kelompok besar pasien di Inggris

mengungkapkan bahwa kejadian kanker ovarium meningkat dengan durasi terapi

HRT yang lebih lama, terutama jika HRT digunakan selama 10 tahun atau lebih.

Ada risiko relatif lebih tinggi untuk berkembang menjadi EOC daripada MC, EC,

atau CCC. Tetapi komposisi HRT tidak mempengaruhi risiko.31 Sebuah penelitian

yang lebih baru mengungkapkan bahwa wanita yang menggunakan terapi oral

tanpa hambatan memiliki peningkatan risiko HGSCs, LGSCs, dan ECs. Hanya

risiko untuk MC berkurang. Mirip, peningkatan risiko untuk karsinoma serosa dan

ECs ditemukan pada wanita yang menerima kombinasi estrogen / progestin

sebagai HRT.32

Di sisi lain, wanita dengan HRT sebelumnya memiliki prognosis yang

lebih baik ketika didiagnosis dengan kanker ovarium. Mereka lebih mungkin

didiagnosis pada usia yang lebih muda dan tahap tumor yang lebih rendah

memungkinkan operasi lengkap pengangkatan massa tumor (debulking lengkap

tanpa tanda-tanda sisa massa tumor).33

Pada tingkat sel, efek estrogen dalam mempromosikan tumor terjadi dalam

beberapa pathway (i) reseptor-dependent dan (ii) -independen.

i) Cara yang bergantung pada reseptor: pengikatan estrogen ke reseptor

estrogen-α (ER-α) mengarah ke aktivitas transkripsi gen-gen responsif

estrogen, yang menyediakan sistem pensinyalan untuk pembelahan dan

diferensiasi sel. Di antara gen-gen ini adalah proto-onkogen, seperti c-fos, c-

myc, dan HER2 / neu; siklus sel yang mengatur siklometer, faktor

pertumbuhan, dan lainnya (42). Mengikat ke reseptor estrogen G-protein-

coupled terikat-membran (GPER, sebelumnya dikenal sebagai GPR30)

 mengaktifkan sistem messenger kedua. Dengan demikian, GPER

menganugerahkan efek non-genomik cepat dari estrogen.34

ii) Cara independen reseptor, pembentukan metabosit reaktif melalui enzim

sitokrom P450 (CYPs) dapat menyebabkan generasi adisi DNA mutagenik.

Radikal bebas yang dihasilkan oleh aktivasi metabolisme estrogen

menyebabkan mutasi. Akumulasi mutasi pada berbagai gen dalam sel di tuba

fallopi dan di ovarium akan mengarah pada transformasi neoplastik sel

(Gambar 1).35,36

Gambar 1. Persiapan untuk estrogen untuk mengubah efek tumor yang mendorong
sel di tuba fallopi dan ovarium. (a.) Aktivasi reseptor estrogen-a (ER- a) mengarah
pada aktivasi transkripsi gen-gen responsif estrogen, yang menstimulasi proliferasi
sel. (b.) Mengikat ke reseptor estrogen G-protein-coupled terikat-membran (GPER)
mengaktifkan sistem messenger kedua. Dalam sel kanker, estrogen menginduksi
kinase yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK), phosphoinositide 3-kinase (PI3K),
dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) yang mengarah ke
peningkatan proliferasi sel. (c.) Pembentukan metabolit reaktif mengarah pada
generasi adisi DNA mutagenik. Radikal bebas dari aktivasi metabolisme estrogen
 akan menyebabkan mutasi. Akumulasi mutasi akan menyebabkan transformasi
neoplastik sel-sel yang berproliferasi34,35,36

2.3. Reseptor Estrogen

Saat ini, dua isoform dari ER inti, yaitu ER-α dan ER-β diketahui. Kedua
ER dikodekan oleh gen ESR1 dan ESR2. Penggunaan promoter alternatif dan
splicing menghasilkan berbagai varian transkrip. Namun, pola ekspresi dan fungsi
dari banyak varian ini belum ditentukan sejauh ini.
ER adalah anggota superfamili reseptor inti steroid dan berfungsi sebagai
faktor transkripsi ligan dan induksi.37 Struktur superfamili reseptor nuklir
didefinisikan melalui lima domain yang berbeda, yaitu A / B, C, D, E, dan F.
Setiap domain memenuhi kewajiban lain, yang penting untuk fungsi yang benar
dari reseptor. Domain A / B, juga bernama domain N-terminal mencakup fungsi
aktivasi independen ligan (AF-1). Domain ini juga memiliki homologi yang agak
buruk (20%) dengan isoform ER lainnya.38 Ini memberikan petunjuk bahwa
wilayah ini mengambil bagian utama untuk tindakan subtipe ER spesifik pada gen
target. Selain itu ER-α memiliki fungsi AF-1 yang lebih kuat daripada ERB.39
Domain pengikatan DNA C bertanggung jawab untuk dimerisasi DNA dan
reseptor spesifik. Domain yang sangat lestari ini menunjukkan homologi tinggi
antara ER-α dan ER-β. D-domain adalah engsel fleksibel dengan domain
pengikatan ligan dan disebut "Domain engsel." E-domain ligan mengikat
bertanggung jawab untuk aktivasi tergantung hormon (AF-2), pengikatan ligan,
dan bersama dengan domain pengikatan DNA untuk dimerisasi reseptor. ER-α
dan ER-β menunjukkan homologi 55% dalam domain pengikat ligan.40,41
Urutan asam amino dari rongga pengikatan ligan bervariasi hanya dalam
dua posisi, tetapi ini mengarah ke rongga lebih kecil yang signifikan dalam ERB.
Ini mungkin menjadi keuntungan untuk subtipe reseptor obat tertentu.42 Fungsi
domain F masih belum jelas. Dimerasi ER diperlukan untuk aktivasi
transkripsional. Entah homodimer dari satu isoform ER atau heterodimer ER-α
dan ERb aktif.39 Pengaturan transkripsi gen target dicapai dengan pengikatan
reseptor terhadap elemen respons estrogen pada gen target. Ini diikuti dengan
perekrutan berbagai koregulator untuk mengubah struktur kromatin dan
memfasilitasi perekrutan mesin transkripsi RNA polimerase II.43
Reseptor estrogen memediasi banyak efek estrogenik pada regulasi gen
dan, oleh karena itu, ER adalah penting untuk berbagai proses perkembangan dan
fungsional di beberapa jaringan / sel.44 ERs penting untuk perkembangan seksual
dan fungsi reproduksi, tetapi juga berperan dalam jaringan lain seperti tulang. ER-
α adalah ER dominan di uterus, kelenjar susu, testis, pituitari, hati, ginjal, jantung,
dan otot rangka.45-47 Beberapa ER-gen target memediasi proliferasi dan
kelangsungan hidup sel.48
Yang paling penting, paparan estrogen berkelanjutan dan aktivasi ER-α
dapat meningkatkan risiko dan / atau perkembangan berbagai kanker, termasuk
kanker di payudara dan endometrium. Gen ER terdiri dari delapan ekson dan
melalui lima isoform penyambungan alternatif, yaitu ER 1-5 yang dihasilkan oleh
delesi dari satu atau lebih ekson. Human ER 1 protein memiliki panjang 530 asam
amino. ERb sebagian besar diekspresikan dalam ovarium dan prostat. Berbeda
dengan ER-α, ERb mengaktifkan jalur antiproliferatif dan pro-apoptosis di banyak
sel kanker.49
Ada bukti bahwa estrogen berperan dalam perkembangan kanker ovarium.
Overekspresi STS akan menyebabkan peningkatan level E2 dan ini dapat
berkontribusi terhadap perkembangan kanker. Pada wanita pasca-menopause,
konversi lokal dari prekursor hormon steroid yang bersirkulasi, misalnya, E1-S
dan DHEA-S ke E2 aktif dapat mempromosikan perkembangan kanker ovarium.
Memang, tingkat ekspresi enzim kunci bervariasi antara jaringan normal dan
subtipe EOC yang berbeda. Misalnya, STS terdeteksi pada 30% karsinoma serosa,
pada 70% CCC, dan 8% MC.50
Studi kanker ovarium lebih lanjut menunjukkan bahwa kelangsungan
hidup bebas yang lebih lama secara signifikan terkait dengan tingkat STS yang
lebih rendah. Itu dapat dijelaskan oleh fakta bahwa melalui ekspresi tinggi STS,
lebih banyak E2 disintesis.51 Efek serupa dari STS juga dilaporkan dari studi
kanker payudara, di mana aktivitas STS berkorelasi dengan kadar serum E2.
Sebaliknya, estrogen yang tinggi menginaktivasi tingkat SULT1E1 dikaitkan
dengan tumor yang lebih kecil, prognosis yang lebih baik, dan status kelenjar
getah bening negatif pada pasien kanker ovarium.52-55
Dengan cara yang sama, dalam payudara, ekspresi SULT1E1 yang tinggi
bersama-sama dengan penurunan STS berkorelasi dengan prognosis yang lebih
baik, ukuran tumor yang lebih kecil, dan status limfe negatif pada saat diagnosis.
Bukti lain yang SULT1E1 bertindak sebagai penekan tumor didasarkan pada
penelitian dengan model xenograft yang dilakukan oleh Xu et al. (69)
menunjukkan bahwa overekspresi SULT1E1 menghambat pertumbuhan sel yang
bergantung pada estrogen dan menginduksi apoptosis sel tumor. Tingkat E2 yang
tinggi sering diamati pada pasien kanker ovarium.54 E2 ditunjukkan untuk
meningkatkan mobilitas sel-sel kanker ovarium melalui penghambatan sel-sel
adhesi. Ini mempromosikan metastasis,56 dan efek yang serupa dari E2 juga
diamati pada kanker payudara.57 Sebagian besar studi sebelumnya pada pasien
kanker ovarium melaporkan bahwa tingginya tingkat ER-a dan tingkat ER yang
rendah terkait dengan prognosis yang lebih buruk.58-62 Namun, dalam penelitian
lain, ekspresi ER-α yang tinggi ditemukan berhubungan dengan prognosis yang
lebih baik.63,64
Juga tingkat ER yang lebih tinggi secara signifikan terkait dengan
kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih lama dan kelangsungan hidup
keseluruhan yang lebih lama dalam satu penelitian. Pengurangan ERβ secara
signifikan berkorelasi dengan hyper-methylation dari ERB promotor,
menyebabkan penghambatan penerjemahan gen.65 Bukti untuk efek protektif ERB
adalah bahwa isoform ini adalah isoform ER dominan dalam ovarium yang sehat.
Tetapi pada semua tumor serosa dan juga pada metastasis, ER-α biasanya
dominan, dan ekspresi ERG agak lemah. Hal ini mengarah pada kesimpulan
bahwa pengurangan bertahap ERβ selama perkembangan tumor (dari normal ke
batas ke jaringan malign ke metastasis) adalah proses berkelanjutan dan penting
untuk transformasi maligna dan proliferasi sel kanker.66,67
Progesteron telah terbukti mengurangi efek proliferasi estrogen dan
menghambat peradangan dan penetrasi kanker dengan menekan ovulasi. Ia juga
menginisiasi apoptosis dalam sel tumor. PGR adalah biomarker untuk prognosis
yang lebih baik dan ketahanan keseluruhan yang lebih lama pada kanker
ovarium.68 Hal ini sejalan dengan temuan bahwa kadar PGR secara signifikan
lebih rendah pada tumor ovarium jinak, borderline, dan malignan daripada di
jaringan sehat.69 Baru-baru ini, investigasi multi-pusat pada 2.933 wanita dengan
EOC invasif menunjukkan bahwa PGR dan ER adalah penanda prognostik positif
untuk ECs dan HGSCs.60,70

2.4. Kerangka Konsep

ESTROGEN

Reseptor
Estrogen

a. Transkripsi gen b.2nd messenger c. Metabolisme

Aktivasi transkripsi Stimulasi GP-ER Metabolisme estrogen

dari reseptor nuklear - Menginduksi membentuk:
- Transkripsi dari ERK, PI3K, dan - Metabolit dari
target gen sinyal EGFR katekol
- Radikal bebas
- Mutasi DNA

Serous ovarian
cancer
 BAB 3
METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Penelitian ini menggunakan metode penelitian cross sectional
untuk menilai perbedaan ekspresi reseptor estrogen pada High Grade
Serous Ovarian Carcinoma dengan kanker ovarium tipe lain.

3.2. Tempat Dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan dibeberapa tempat, yakni RSUP H. Adam
Malik Medan. Penelitian akan dilakukan mulai bulan Desember hingga
jumlah sampel terpenuhi

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1. Populasi Penelitian
Populasi penelitian adalah data dan blok parafin histopatologi pasien yang
terdiagnosis ovarian carcinoma pada tahun....-.... diRSUP H. Adam Malik
Medan dan RS jejaring Obgin FK-USU
3.3.2. Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah bagian dari populasi penelitian yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi yang diambil secara consecutive sampling.

Sampel penelitian memakai rumus :

N= Z2α p q N

d2(N-1) + Z2α p q

dimana :
N = Besar sampel
Zα = Nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya tergantung pada nilai α
yang ditentukan (α = 0,05)  Zα = 1,96
p = Proporsi sampel yang menunjukkan high grade serous ovarian ca
q (1-p)= proporsi sampel yang tidak menunjukkan high grade serous ovarian ca
d = limit dari error atau presisi absolut
Jika ditetapkan = 0,05 atau Z1- /2 = 1,96 atau Z2

Sehingga besar sampel adalah :

N= Z2α p q N
d2(N-1) + Z2α p q
N= (1,96)2 0,1 x 0,9 x 29
(0,05)2x20 + (1,96)2 0,1x 0,9
N= 25,36  26 sampel tiap kelompok

Maka perhitungan besar sampel penelitian berdasarkan rumus tersebut didapatkan

besar sampel minimal untuk masing-masing kelompok adalah n1 = n2 = 25,36

dibulatkan 1 orang, sehingga total besar sampel minimal pada penelitian ini adalah n

= 26 orang

3.4. Kriteria Penelitian

3.4.1. Kriteria Inklusi

1. Pasien yang didiagnosis dengan HGSOC FIGO III / IV

3.4.2. Kriteria Eksklusi

1. Sediaan jaringan biopsi yang rusak

3.5.Kerangka Konsep

VARIABEL INDEPENDEN VARIABEL DEPENDEN

RESEPTOR High-grade serous

ESTROGEN ovarian cancer
(HGSOC)

Kanker ovarium tipe

lain

3.6 Prosedur Kerja

1. Setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara, dilakukan pengambilan sampel di RSUP H.
Adam Malik Medan dan rumah sakit jejaring Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
2. Pasien HGSOC yang masuk ke dalam sampel penelitian sesuai dengan
kriteria inklusi dan eksklusi diberi informed consent. Pasien yang telah
setuju dan bersedia menandatangani informed consent dimasukkan ke
dalam subjek penelitian
3. Peneliti melakukan pengisian data karakteristik, tekanan darah dan
penilaian antropometri
4. Jaringan hasil biopsi akan dilakukan pemeriksaan imunohistokimia untuk
melihat ekspresi reseptor estrogen
5. Data ditabulasi dan dianalisa secara statistik menggunakan SPSS
 3.7. Etika Penelitian
Untuk izin penelitian, persetujuannya diperoleh dari subjek

penelitian dan Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara yang akan melakukan penilaian kelayakan proposal penelitian.

3.8. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional

3.8.1 Variabel Penelitian

Pada penelitian ini menggunakan 2 variabel, yaitu variabel independen dan

variabel dependen. Variabel bebas (Variabel Independen) adalah variabel yang

menjadikan sebab dari timbulnya atau berubahnya variabel terikat (Variabel

Dependen). Variabel bebas dalam penelitian ini adalah ekspresi reseptor estrogen.

Variabel terikat (Variabel Dependen) adalah variabel yang di pengaruhi oleh

variabel bebas. Variabel terikat dalam penelitian ini adalah munculnya HGSOC.

3.8.2 Definisi Operasional

No Variabel Definisi Cara dan alat Kategori Skala

Ukur
1 Reseptor Salah satu Pengambilan IRS Interval
estrogen anggota jaringan lewat (Immunorea
reseptor inti biopsi dan ctive score),
yang pewarnaan ATS (Allred
memperantarai imunohistokimia Total score)
aksi hormone dan ER
estrogen ekspresi
didalam tubuh >0%.

2 HGSOC Merupakan Biopsi 1.Ya Kategorik

jenis 2.Tidak
keganasan
epithelium
ovarium yang
paling sering
dijumpai,
mencakup
 kistadenoma
serosa papilar
dan karsinoma
papilar.

3.9 Alur Penelitian

Pasien HGSOC

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Sample penelitian

Dilakukan Anamnese, dan

pengumpulan data
karakteristik

Biopsi dan pemeriksaan

pewarnaan imunohistokimia

Dilakukan Penilaian dengan IRS (Immunoreactive score),

ATS (Allred Total score) dan ER ekspresi >0%.

Analisa Statistik
 BAB 4
HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. HASIL
Penelitian ini merupakan suatu penelitian cross sectional yang menilai
perbandingan reseptor estrogen pada high grade serous ovarian cancer (HGSOC)
dengan kanker ovarium jenis lainnya. Sampel penelitian adalah bagian dari
populasi penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang diambil
secara consecutive sampling.

Tabel 4.1.Karakteristik Sampel

Karakteristik Mean P-value

Usia <20 Tahun

20-35 Tahun

>35 Tahun

Tekanan darah
<100
Sistolik
100-130

140-160

>160

Diastolik <60

70-80

90-100

>100

Aktivitas Pekerjaan Tidak bekerja

Pekerja aktif

Paritas Primigravida

Sekundi-Multigravida
 Grandemultigravida

Riwayat Merokok Ya

Tidak

Pemakaian kontrasepsi oral Ya

Tidak

Riwayat kanker sebelumnya Ya

Tidak

Indeks Masa Tubuh (IMT) Underweight

Normal

Overweight

Obesitas

Ekspresi reseptor estrogen HGSOC

LGSOC

EC

MC

CCC

4.2 Hasil Patologi Anatomi dan Reseptor Esterogen

HGSOC Tipe lain P-value

Jumlah Reseptor Esterogen
% N % N
 DAFTAR PUSTAKA

1. American Cancer Society. (2014). Available from: www.cancer.org/cancer/

ovariancancer/detailedguide/ovarian-cancer-key-statistics
2. Busmar, B. Kanker Ovarium. Dalam Buku Acuan Nasional Onkologi
Ginekologi. Editor: M.F. Azis, Andrijono, dan A.B. Saifuddin.Jakarta:
Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2006: hal. 468-257.
3. Karyana, K. 2005. ”Profil Kanker Ovarium di Rumah Sakit Sanglah
Denpasar Periode Januari 2002 Sampai Desember 2004”(tesis). Denpasar :
Universitas Udayana.
4. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Current FIGO staging for
cancer of the vagina, fallopian tube, ovary, and gestational trophoblastic
neoplasia. Int J Gynaecol Obstet (2009) 105:3–4.
doi:10.1016/j.ijgo.2008.12.015
5. Cancer Research UK. (2014). Available from:
www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/ovariancancer .
6. National Cancer Institute. (2014). Available
from:http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.htm
7. Modugno F, Laskey R, Smith AL, Andersen CL, Haluska P, Oesterreich S.
Hormone response in ovarian cancer: time to reconsider as a clinical target?
Endocr Relat Cancer (2012) 19:R255–79. doi:10.1530/ERC-12-01756.
8. Schuler S, Ponnath M, Engel J, Ortmann O. Ovarian epithelial tumors and
reproductive factors: a systematic review. Arch Gynecol Obstet (2013)
287:1187–204. doi:10.1007/s00404-013-2784-17.
9. Labrie F. All sex steroids are made intracellularly in peripheral tissues by the
mechanisms of intracrinology after menopause. J Steroid Biochem Mol Biol
(2014). doi:10.1016/j.jsbmb.2014.06.001
10. Erickson BK, Conner MG, Landen CN Jr. The role of the fallopian tube in
the origin of ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol (2013) 209:409–14.
doi:10.1016/j.ajog.2013.04.019
11. Singer G, Kurman RJ, Chang HW, Cho SK, Ie M. Diverse tumorigenic
pathways in ovarian serous carcinoma. Am J Pathol (2002)160:1223–
8.doi:10.1016/S0002-9440(10)62549-7
12. Gilks CB, Prat J. Ovarian carcinoma pathology and genetics: recent
advances. Hum Pathol (2009) 40:1213–23.
doi:10.1016/j.humpath.2009.04.017
13. Shih Ie M, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on
morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol (2004)
164:1511–8.doi:10.1016/S0002-9440(10)63708-X
14. Prat J. Ovarian carcinomas: five distinct diseases with different origins,
genetic alterations, and clinicopathological features. Virchows Arch (2012)
460:237–49. doi:10.1007/s00428-012-1203-5
15. Kessler M, Fotopoulou C, Meyer T. The molecular fingerprint of high grade
serous ovarian cancer reflects its fallopian tube origin. Int J Mol Sci (2013)
14:6571–96. doi:10.3390/ijms14046571
16. Carlson JW, Miron A, Jarboe EA, Parast MM, Hirsch MS, Lee Y, et al.
Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary peritoneal
serous carcinoma and serous cancer prevention. J Clin Oncol (2008)
26:4160–5. doi:10.1200/JCO.2008.16.4814
17. Cass I, Holschneider C, Datta N, Barbuto D, Walts AE, Karlan BY. BRCA-
mutation-associated fallopian tube carcinoma: a distinct clinical pheno-type?
Obstet Gynecol (2005) 106:1327–34. doi:10.1097/01.AOG.0000187892.
78392.3f
18. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, Defazio A, Emmanuel C, George J, et al.
BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA
mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian
ovarian cancer study group. J Clin Oncol (2012) 30:2654–63.
doi:10.1200/JCO.2011. 39.8545
19. Koshiyama M, Matsumura N, Konishi I. Recent concepts of ovarian carcino-
genesis: type I and type II. Biomed Res Int (2014) 2014:934261. doi:10.1155/
2014/934261
20. Crispens MA, Bodurka D, Deavers M, Lu K, Silva EG, Gershenson DM.
Response and survival in patients with progressive or recurrent serous ovar-
ian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol (2002) 99:3–10.
doi:10.1016/S0029-7844(01)01649-0
21. Folkerd EJ, Dowsett M. Influence of sex hormones on cancer progression. J
Clin Oncol (2010) 28:4038–44. doi:10.1200/JCO.2009.27.4290
22. International Agency for Research on Cancer. (2013). Available from: http:
//globocan.iarc.fr/ia/World/atlas.html
23. Purdie DM, Bain CJ, Siskind V, Webb PM, Green AC. Ovulation and risk of
epithelial ovarian cancer. Int J Cancer (2003) 104:228–32.
doi:10.1002/ijc.10927
24. Whiteman DC, Siskind V, Purdie DM, Green AC. Timing of pregnancy and
the risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
(2003) 12:42–6.
25. Titus-Ernstoff L, Rees JR, Terry KL, Cramer DW. Breast-feeding the last
born child and risk of ovarian cancer. Cancer Causes Control (2010) 21:201–
7. doi:10.1007/s10552-009-9450-8
26. Jordan SJ, Cushing-Haugen KL, Wicklund KG, Doherty JA, Rossing MA.
Breast-feeding and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Causes Control
(2012) 23:919–27. doi:10.1007/s10552-012-9963-4
27.Narod SA, Risch H, Moslehi R, Dorum A, Neuhausen S, Olsson H, et al. Oral
contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary ovarian
cancer clinical study group. N Engl J Med (1998) 339:424–8. doi:10.1056/
NEJM199808133390702
28.Choi JH, Wong AS, Huang HF, Leung PC. Gonadotropins and ovarian cancer.
Endocr Rev (2007) 28:440–61. doi:10.1210/er.2006-0036

29.Zhou B, Sun Q, Cong R, Gu H, Tang N, Yang L, et al. Hormone replace-ment

therapy and ovarian cancer risk: a meta-analysis. Gynecol Oncol (2008)
108:641–51. doi:10.1016/j.ygyno.2007.12.003

30.Pearce CL, Near AM, Van Den Berg DJ, Ramus SJ, Gentry-Maharaj A,
Menon U, et al. Validating genetic risk associations for ovarian cancer
through the interna-tional ovarian cancer association consortium. Br J Cancer
(2009) 100:412–20. doi:10.1038/sj.bjc.6604820
31.Beral V, Bull D, Green J, Reeves G. Ovarian cancer and hormone replace-ment
therapy in the million women study. Lancet (2007) 369:1703–10.
doi:10.1016/S0140-6736(07)60534-0

32.Morch LS, Lokkegaard E, Andreasen AH, Kjaer SK, Lidegaard O. Hormone

therapy and different ovarian cancers: a national cohort study. Am J
Epidemiol (2012) 175:1234–42. doi:10.1093/aje/kwr446
33. Hein A, Thiel FC, Bayer CM, Fasching PA, Haberle L, Lux MP, et al.
Hormone replacement therapy and prognosis in ovarian cancer patients. Eur J
Cancer Prev (2013) 22:52–8. doi:10.1097/CEJ.0b013e328355ec22
34. Filardo EJ, Quinn JA, Bland KI, Frackelton AR Jr. Estrogen-induced activa-
tion of Erk-1 and Erk-2 requires the G protein-coupled receptor homolog,
GPR30, and occurs via trans-activation of the epidermal growth factor
receptor through release of HB-EGF. Mol Endocrinol (2000) 14:1649–60.
doi:10.1210/mend.14.10.0532

35. Cavalieri EL, Rogan EG. Unbalanced metabolism of endogenous estrogens in

the etiology and prevention of human cancer. J Steroid Biochem Mol Biol
(2011) 125:169–80. doi:10.1016/j.jsbmb.2011.03.008

36. Yager JD. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: the role of E2/E1-quinone

metabolites suggests new approaches to preventive intervention – a review.
Steroids (2014). doi:10.1016/j.steroids.2014.08.006
37.Beato M. Gene regulation by steroid hormones. Cell (1989) 56:335–44.
doi:10.1016/0092-8674(89)90237-7
38.Zhao C, Dahlman-Wright K, Gustafsson JA. Estrogen receptor beta: an
overview and update. Nucl Recept Signal (2008) 6:e003.
doi:10.1621/nrs.06003

39.Delaunay F, Pettersson K, Tujague M, Gustafsson JA. Functional differences

between the amino-terminal domains of estrogen receptors alpha and beta.
Mol Pharmacol (2000) 58:584–90.

40.Tora L, White J, Brou C, Tasset D, Webster N, Scheer E, et al. The human

estrogen receptor has two independent nonacidic transcriptional activation
functions. Cell (1989) 59:477–87. doi:10.1016/0092-8674(89)90031-7

41.Picard D, Kumar V, Chambon P, Yamamoto KR. Signal transduction by

steroid hormones: nuclear localization is differentially regulated in estrogen
and glu-cocorticoid receptors. Cell Regul (1990) 1:291–9.
42.Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engstrom O, et al.
Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor. Nature
(1997) 389:753–8. doi:10.1038/39645
43. Kumar R, Thompson EB. The structure of the nuclear hormone receptors.
Steroids (1999) 64:310–9. doi:10.1016/S0039-128X(99)00014-8

44. Kumar R, Zakharov MN, Khan SH, Miki R, Jang H, Toraldo G, et al. The
dynamic structure of the estrogen receptor. J Amino Acids (2011)
2011:812540. doi:10.4061/2011/812540

45. Byers M, Kuiper GG, Gustafsson JA, Park-Sarge OK. Estrogen receptor-beta
mRNA expression in rat ovary: down-regulation by gonadotropins. Mol
Endocrinol (1997) 11:172–82. doi:10.1210/me.11.2.172

46. Couse JF, Lindzey J, Grandien K, Gustafsson JA, Korach KS. Tissue
distribu-tion and quantitative analysis of estrogen receptor-alpha (ERalpha)
and estro-gen receptor-beta (ERbeta) messenger ribonucleic acid in the wild-
type and ERalpha-knockout mouse. Endocrinology (1997) 138:4613–21.
doi:10.1210/en. 138.11.4613

47. Brandenberger AW, Lebovic DI, Tee MK, Ryan IP, Tseng JF, Jaffe RB, et al.
Oestrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta isoforms in normal endometrial
and endometriosis-derived stromal cells. Mol Hum Reprod (1999) 5:651–5.
doi:10.1093/molehr/5.7.651
48. Bardin A, Hoffmann P, Boulle N, Katsaros D, Vignon F, Pujol P, et al.
Involve-ment of estrogen receptor beta in ovarian carcinogenesis. Cancer Res
(2004) 64:5861–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0552
49. Kuiper GG, Gustafsson JA. The novel estrogen receptor-beta subtype:
potential role in the cell- and promoter-specific actions of estrogens and anti-
estrogens. FEBS Lett (1997) 410:87–90. doi:10.1016/S0014-5793(97)00413-
4
50.Okuda T, Saito H, Sekizawa A, Shimizu Y, Akamatsu T, Kushima M, et al.
Steroid sulfatase expression in ovarian clear cell adenocarcinoma:
immunohistochem-ical study. Gynecol Oncol (2001) 82:427–34.
doi:10.1006/gyno.2001.6322
51.Chura JC, Blomquist CH, Ryu HS, Argenta PA. Estrone sulfatase activity in
patients with advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol (2009) 112:205–9.
doi:10.1016/j.ygyno.2008.08.037

52.Utsumi T, Yoshimura N, Takeuchi S, Ando J, Maruta M, Maeda K, et al.

Steroid sulfatase expression is an independent predictor of recurrence in
human breast cancer. Cancer Res (1999) 59:377–81.

53.Miyoshi Y, Ando A, Hasegawa S, Ishitobi M, Taguchi T, Tamaki Y, et al.

High expression of steroid sulfatase mRNA predicts poor prognosis in
patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res
(2003) 9:2288–93.

54.Kirilovas D, Schedvins K, Naessen T, Von Schoultz B, Carlstrom K. Conver-

sion of circulating estrone sulfate to 17beta-estradiol by ovarian tumor tissue:
a possible mechanism behind elevated circulating concentrations of 17beta-
estradiol in postmenopausal women with ovarian tumors. Gynecol
Endocrinol (2007) 23:25–8. doi:10.1080/09513590601058333

55.Poisson Pare D, Song D, Luu-The V, Han B, Li S, Liu G, et al. Expression of

estrogen sulfotransferase 1E1 and steroid sulfatase in breast cancer: a
immuno-histochemical study. Breast Cancer (Auckl) (2009) 3:9–21.

56.Park SH, Cheung LW, Wong AS, Leung PC. Estrogen regulates snail and slug
in the down-regulation of E-cadherin and induces metastatic potential of
ovarian cancer cells through estrogen receptor alpha. Mol Endocrinol (2008)
22:2085–98. doi:10.1210/me.2007-0512

57. Al Sarakbi W, Mokbel R, Salhab M, Jiang WG, Reed MJ, Mokbel K. The
role of STS and OATP-B mRNA expression in predicting the clinical
outcome in human breast cancer. Anticancer Res (2006) 26:4985–90.
58.Fujimoto J, Hirose R, Sakaguchi H, Tamaya T. Clinical significance of expres-
sion of estrogen receptor alpha and beta mRNAs in ovarian cancers.
Oncology (2000) 58:334–41. doi:10.1159/000012121

59.Li AJ, Baldwin RL, Karlan BY. Estrogen and progesterone receptor subtype
expression in normal and malignant ovarian epithelial cell cultures. Am J
Obstet Gynecol (2003) 189:22–7. doi:10.1067/mob.2003.328

60.Lindgren PR, Cajander S, Backstrom T, Gustafsson JA, Makela S, Olofsson JI.

Estrogen and progesterone receptors in ovarian epithelial tumors. Mol Cell
Endocrinol (2004) 221:97–104. doi:10.1016/j.mce.2004.02.020

61.Burges A, Bruning A, Dannenmann C, Blankenstein T, Jeschke U, Shabani N,

et al. Prognostic significance of estrogen receptor alpha and beta expression
in human serous carcinomas of the ovary. Arch Gynecol Obstet (2010)
281:511–7. doi:10.1007/s00404-009-1185-y

62.Halon A, Materna V, Drag-Zalesinska M, Nowak-Markwitz E, Gansukh T,

Donizy P, et al. Estrogen receptor alpha expression in ovarian cancer predicts
longer overall survival. Pathol Oncol Res (2011) 17:511–8.
doi:10.1007/s12253-010-9340-0

63.Darb-Esfahani S, Wirtz RM, Sinn BV, Budczies J, Noske A, Weichert W, et

al. Estrogen receptor 1 mRNA is a prognostic factor in ovarian carcinoma:
deter-mination by kinetic PCR in formalin-fixed paraffin-embedded tissue.
Endocr Relat Cancer (2009) 16:1229–39. doi:10.1677/ERC-08-0338

64. Aust S, Bachmayr-Heyda A, Pateisky P, Tong D, Darb-Esfahani S, Denkert

C, et al. Role of TRAP1 and estrogen receptor alpha in patients with ovar-ian
cancer – a study of the OVCAD consortium. Mol Cancer (2012) 11:69.
doi:10.1186/1476-4598-11-69

65.Suzuki F, Akahira J, Miura I, Suzuki T, Ito K, Hayashi S, et al. Loss of estro-

gen receptor beta isoform expression and its correlation with aberrant DNA
methylation of the 50-untranslated region in human epithelial ovarian carci-
noma. Cancer Sci (2008) 99:2365–72. doi:10.1111/j.1349-
7006.2008.00988.x
66.Chan KK, Wei N, Liu SS, Xiao-Yun L, Cheung AN, Ngan HY. Estrogen
recep-tor subtypes in ovarian cancer: a clinical correlation. Obstet Gynecol
(2008) 111:144–51. doi:10.1097/01.AOG.0000296715.07705.e9
67.Rutherford T, Brown WD, Sapi E, Aschkenazi S, Munoz A, Mor G. Absence
of estrogen receptor-beta expression in metastatic ovarian cancer. Obstet
Gynecol (2000) 96:417–21. doi:10.1016/S0029-7844(00)00917-0
68.Lee P, Rosen DG, Zhu C, Silva EG, Liu J. Expression of progesterone recep-
tor is a favorable prognostic marker in ovarian cancer. Gynecol Oncol (2005)
96:671–7. doi:10.1016/j.ygyno.2005.01.043
69.De Stefano I, Zannoni GF, Prisco MG, Fagotti A, Tortorella L, Vizzielli G, et
al. Cytoplasmic expression of estrogen receptor beta (ERbeta) predicts poor
clinical outcome in advanced serous ovarian cancer. Gynecol Oncol (2011)
122:573–9. doi:10.1016/j.ygyno.2011.05.025
70.Sieh W, Kobel M, Longacre TA, Bowtell DD, Defazio A, Goodman MT, et al.
Hormone-receptor expression and ovarian cancer survival: an ovar-ian tumor
tissue analysis consortium study. Lancet Oncol (2013) 14:853–62.
doi:10.1016/S1470-2045(13)70253-5
71.Andersen, C. L., Sikora, M. J., Boisen, M. M., Ma, T., Christie, A., Tseng, G.,
& Mantia-Smaldone, G. (2017). Active estrogen receptor-alpha signaling in
ovarian cancer models and clinical specimens. Clinical Cancer Research,
clincanres-1501.