PRITTS/P OT,{KO LO GI
E. CARMACK HOLMES, M.D. o BARRY D. MANN, M.D.
PRINSIP BEDAH KANKER
Peranan ahli bedah dalam penatalaksanaan total
pasien kanker dapat ditampilkan dalam kategori ber-
ikut: (1) pencegahan, (2) diagnosis, (3) terapi, (a) pa-
liasi, (5) rekonstruksi dan (6) pengawasan.
Pencegahan
Perkembangan kanker sering dapat dicegah oleh
pengenalan dan terapi profilaksis keadaan yang me-
nyertai tingginya insidens penyakit keganasan. Kolitis
ulserativa dan poliposis familial (sebagai contoh), di-
sertai dengan perkembangan karsinoma colon nanti
nya. Kolektomi total profilaksis sering diindikasikan
untuk pasien berisiko tinggi ini. Esophagus Barrett
(esophagus berlapis epitel toraks) biasanya akibat eso-
fagitis refluks yang lama, disertai dengan insidens l0
persen adenokarsinoma esophagus. Walaupun bedah
profilaksis biasanya tidak diindikasikan, pasien ini
harus diawasi dengan ketat. Karsinoma testis berkem-
bang dengan frekuensi lebih besar pada pasien testis
undesensus dibandingkan pada pasien lain. Koreksi
kriptokidisme dapat menghilangkan risiko ini.
Ahli bedah harus memahami patologi dan riwayat
alamiah lesi praganas. Terapi tepat dan pengawasan
cermat pasien dengan keadaan seperti leukoplakia,
displasia cervix dan nevi atipik dapat mencegah timbul-
nya keganasan.
Keganasan tak selalu dapat diantisipasi. Tetapi
sering ia dapat dikenal dini dan pengenalan dini disertai
dengan prognosis terbaik. Peralatan untuk deteksi
kanker subklinik asimtomatik meningkat. Contoh
metode deteksi mencakup mamografi, bermanfaat
untuk penyaring kanker payudara pada wanita di atas
50 maupun wanita di atas 35 berisiko tinggi karena
riwayat keluarga atau I pribadi sebelumnya; tes Papani,
338
B E DAH
I6
colaou (Pap), teknk penyaring efektif untuk karsino-
ma cervix; pemeriksaan tinja untuk darah samar,
bagian sederhana dan penting pemeriksaan fisik leng-
kap apa pun serta sigmoidoskopl, kadang-kadang
direkomendasikan sebagai tes penyaring untuk kankei
colon dalam pasien di atas 50 tahun.
Diagnosis
Diagnosis pada pasien yang tampil dengan penya-
kitkeganasan melibatkan keterampilan diagnostik
umum, yang di luar ruang lingkup pembicaraan kami.
Tetapi beberapa hal berhubungan yang spesifik untuk
diagnosis onkolo_gi, memb enark an penyebutannya.
Pasien kank-er mula-mula dapat tampil dengan me-
tastasis ke kelompok kelenjar limfe atau organ lain.
Penatalaksanaan cerdas memerlukan pemahaman diag-
nosis banding. Kelenjar limfe abnormal dalam regio
cen)icalis misalnya, memerlukan pencarian tumor
primer dalam oropharynx, nasopharynx, hypopharynx
atau larynx. Karsinoma thyroidea dan limfoma juga
bisa bermetastasis ke nodi lymphatici cervicales. Ade_
nopati supraclavicularis sering terlihat dari kasinoma
paru atau esophagus atau kanker payudara metastatik.
Metastasissupraclavicularis juga bisa menampilkan
tumor primer ganas bawah diaphragma, seperti
tumor primer ganas di bawah diaphragma, seperti
karsinoma lambung, pancreas, colon atau cervix.
Nodi lymphatici axillares abnormal dalam wanita seha-
rusnya memulai pemeriksaan payudara cermat dan
mamogram, jika pemeriksaan tidak menunjukkannya.
Adenopati inguinalis lazim terlihat dengan tumor
area anus atau genitalia Melanoma dan limfoma
dapat
bermetastasis ke kelompok nodi lymphatici tersebut.
Organ sasaran terlazim untuk penyakit metas-
tasis adalah paru, hati, tulang dan otak. Keadaan klinik
dan bukti beberapa lesi umumnya membedaka n anta;a
tumor primer yang muncul dalam organ dan metasta_

sis. Fengetahuan pola metastatik berbagai jenis tumor
nrerupakan kunci pemeriksaan cepat dan pemberian
terapi yang tepat.
Sering ahli bedah diingatkan untuk melakukan
biopsi diagnostik. Pertimbangan biopsi harus memper-
hitungkan rencana untuk bedah definitif. Biopsi eksisi
menunjukkan eksisi lengkap massa tumor dengan se-
dikit atau tanpa batas jaringan normal. Tumor sendiri
tidak diganggu. Biopsi eksisi tepat untuk kebanyakan
tumor. Tetapi dalam keadaan tertentu, biopsi insisi
lebih oisukai. Misalnya terapi sarkoma jaringan lunak
memerlukirn batas lebar sekeliling tempat primer.
Biopsi insisi rnemudahkan pengenalan bidang bedah
bersih dengan meninggalkan tumor di tempatnya sam-
pai dilakukan operasi definitif.s
Karena tumor mempunyai kecenderung menyebar
dan mengkontaminasi insisi, maka insisi biopsi harus
ditempatkan, sehingga ia dapat dicakup dalam reseksi
bedah definitif berikutnya. Tempat biopsi yang dipin-
dahkan jauh dari insisi bedah potensial dapat mem-
bahayakan rencana terapi definitif. Sikap baru terha-
dap biopsi payudara melukiskan hal ini. Dulu, insisi
sirkumareola popular untuk biopsi payudara karena
ia menghindari parut tak diperlukan, jika lesi terbukti
jinak. Tetapi karena ditemukan tiridakan mengawet
payudara, maka insisi sirkumareola tidak lagi tepat se-
cara universal. Jika kanker dibiopsi sekeliling areola,
maka areola harus dikorbankan dalam reseksi ber-
ikutnya, sehingga meniadakan keuntungan kosmetik
tindakan melindungi p ayudara.
Diagnosis kanker sering dapat ditentukan dengan
biopsi jarum. Biopsi jarum halus suatu teknik aspirasi
sel. Ia relatif sederhana dan medghasilkan sel tunggal
atau kelompok, yang dari ini dapat ditegakkan diagno-
sis tepat oleh ahli patologi yang berpengalaman. Te-
tapi aspirasi jarum negatif tidak menyingkirkan kega-
nasan karena kemungkinan kesalahan mengambil con-
toh.
Jarum biopsi berlubang sedikit lebih besar daripa-
da jarum lain dan dirancang untuk mengekstraksi inti
jaringan dengan arsitektur yang dapat dikenal. Jarum
Tru-Cut suatu contohnya.ts Walaupun ada kekuatir-
an teoritis tentang penyebaran sel kanker dengan me-
masukkan jarum ke dalam tumor, namun hal ini bukan
masalah. Karena keberatan umum, maka biopsi hanya
boleh dilakukan oleh ahli bedah yang telah paham
benar dengan diagnosis banding dan pilihan untuk
terapi bedah definitif. Akhirnya sewaktu menangani
jaringan apa pun, penting kordinasi khusus dengan
ahli patologi untuk memastikan bahwa bahan contoh
telah ditangani dengan tepat. Penanganan tidak tepat
bis: menghalangi pemeriksaan jaringan yang penting
seperti mikroskopi elektron.
PRINSIP-PRINSIP ONKOLOGI BEDAH 339
Terapi
Tujuan akhir pembedahan melakukan pembedah-
an dengan aman serta pencegahan kekambuhan lokal.
Tumor harus direseksi seluruhnya dengan tepi ja-
ringan normal yang adekuat; garis reseksi tidak boleh
mengandung tumor yang dapat terlihat atau teraba.
Dalam mendapatkan tepi bedah yang "adekuat",
merupakan konsep penting tetapi agak tak tetap.
Tepi yang dapat diterima bisa bewariasi menurut
jenis histologi, lokasi anatomi dan rencana untuk tera-
pi lebih lanjut. Misalnya sebelumnya umumnya di-
terima bahwa tepi 5 cm. yang mencakup fasia otot
disyaratkan untuk reseksi yang adekuat bagi melanoma
primer. Tetapi dalam dasawarsa yang lalu, stratifikasi
tingkat Clark (lihat" Meianoma Maligna" kemudian
dalam bab ini) telah rnembuktikan bahwa angka ke-
kambuhan yang rendah dapat diterima dapat diperoleh
dengan batas bedah yang lebih sempit untuk melanoma
dangkal. Modifikasi juga dibuat untuk lokasi anatomi.
Batas kulit yang lebar dapat mudah diperoleh pada
badan, tetapi batas pada wajah memerlukan modifikasi
agar dapat diterima secara kosmetik.
Besar reseksi bedah dapat dimodifikasi untuk
terapi jenis tumer tertentu dengan menggunakan cara
terapi tambahan. Reseksi payudara segmental (misalnya)
bisa dikombinasi dengan terapi radiasi yang dianggap
sama efektif seperti mastektomi radikal untuk pen-
cegahan kekambuhan lokal. Juga bila terapi radiasi
tambahan dan. kemoterapi ditambahkan ke pembedah-
an untuk sarkoma jaringan lunak, maka dapat dipero-
leh angka kekambuhan lokal sangat rendah dengan
eksisi kurang radikal.8
Kekuatiran tentang kemungkinan penyebaran sel
tumor tak sengaja selama pembedahan telah menye-
babkan pengembangan jenis praktek bedah. Misalnya
untuk pembedahan colon, sejumlah ahli bedah mem-
perfusi lumen usus dengan larutan tumorisidal dan
tumor tidak ditangani ("teknik tidak menyentuh")
sampai penyediaan vena usus telah diligasi. Walaupun
teknik ini telah mendapatkan penerimaan karena man-
faat teoritisnya, namun sokongannya yang sebenarnya
bagi pencegahan kekambuhan lokal bersifat kontro-
versial. l I
Bila suatu tumor tak dapat dibuang seiuruhnya,
haruskah ia dibuang seluruhnya? Hipotesis populer
bahwa pembedahan "pengecilan" atau "sitoreduktifl'
bisa memberi manfaat bagi pasien kanker dengan rne-
ngurangi massa tumor, sehingga menciptakan kcadaan
lebih menguntunglan untuk radiasi atau kemotcrapi.
Pengecilan massa telah terbukti efektif untuk penata-
laksanaan kanker ovarium, fakta yang bisa nrenghu-
bungkan pola penyebaran permukaan yang unik bagi
340 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1

keganasan ini. Tetapi pada umumnya pengecilan tumor TABEL l. Pengawasan Kanker
menyebabkan peningkatan perdarahan, meningkatkan
risiko penyebaran sel tumor ke area baru dan mening- Tempat Kanker Tempat Lazim ke- Te4
Primer kambuhan
katkan risiko keseluruhan pasien.
Tumor yang bermetastasis ke kelenjar limfe regio- Kanker kepala Lokal, nodi cervica- Foto thorax setiap 6
nal terbaik ditangani dengan reseksi keseluruhan tumor dan leher. les sarnpai 12 bulan.
dan jaringan yang mengandung area drainase nodus
primer. Ia terutama berlaku bagi lesi visera lambung Payudara Axillaris dan supra- Foto thorax setiap 6
clavicularis bulan
dan colon, yang kelenjar limfe regionalnya dalam
hubungan anatomi yang erat. Bila area drainase kelen- Dinding thorax, ha- Mamograni setiap I
jar limfe jauh dari tempat primer (seperti dalam mela- ti, tulang. sampai 2 tahun.
noma), maka ahli bedah harus mernutuskan apakah Skaa tulang seliap 2ta-
potensi metastasis dan manfaat terapi membenarkan hun jika dibenarkan*

pembuangan kelenjar regional.5 Paru Paru,hati,tulang, Foto thorax setiap 6

Eksisi bedah mempunyai peranan penting dalam otak bulan

terapi penyakit metastatik. Ada indikasi untuk pem-
buangan metastasis paru, hati dan
cerebrum Soliter
dengan pembedahan. Perkemb angan baru dalam,perfusi
dan kemoterapi infus telah memberikan pembedahan
suatu peranan baru dalam terapi metastasis hati dan
metastasis ekstremitas yang sedang pindah. Terapi
bedah penyakit metastatik dicakup dalam uraian lebih
besar sesudah ini.
Paliasi (Peringanan)
Bahkan jika ada penyakit metastatik diseminata,
sering pembedahan dapat memberikan keringanan dari
nyeri dan gejala lain. Misalnya pintas gastrointestinalis
dapat memulihkan saluran pencernaan yang tersumbat
dengan tumor yang tak dapat direseksi. Reseksi colon
paliatif bisa dibenarkan, bahkan sewaktu penyakit
diserninata telah ada, untuk mencegah timbulnya
obstruksi dan perdarahan. Reseksi abdominoperineum
untuk kanker rectum harus dilakukan bahkan dalam
menghadapi metastasis hati, jika ia dapat mudah dilaku-
kan. Pembuangan rectum" mencegah perdarahan dan
nyeri yang bisa timbul, jika rectum dibiarkan di tem-
patnya.
Rekonstruksi
Teknik bedah rekonstruktif membantu dalam re-
habilitasi pasien kanker setelah terapi bedah definitif.
Selanra bertahun-tahun, rekonstruksi telah memainkan
sebagian peranan penting dalam rehabilitasi pasien
yang telah menjalani reseksi bedah kepala dan leher.
Perkernbangan kontinu dalam bidang ini telah mem-
buat terapi radikal lebih dapat diterima secara fungsi-
onal dan kosn.retika. Juga rekonstruksi payudara telah
meningkatkan secara bermakna kualitas hidup untuk
wanita l ang telalr rnenjalani mastektomi.
Colon Hati, paru, perito- Enema barium setiap 1
neum. sampai 2 tahun.
Kolonoskopi atau sig-
moidoskopi setiap ta-
hun.
Tes digital dan guaiak
setiap 3 bulan.
*Dimodiflikasi dnri Rubin,P: Clinical Oncology
for Medical
Studens and Physicians, 6th ed. Philadelphia, American Cancer
Society,1983.
tSemua kunjungan pengawasan seharusnya mencakup peme-
riksaan fisik cermat.
Pengawasan
Tanggung jawab bedah untuk pasien kanker tidak
berakhir sewaktu insisi telah sembuh. Pengawasan kli-
nik yang cermat atas pasien kanker mutlak dilakukan.
Pemeriksaan fisik, maupun penentuan radiologi, endos-
kopi dan serologi (bila diindikasikan) harus dilakukan
pada interval yang tepat. Pada umumnya, pengenalan
dini kekambuhan kanker disertai dengan hasil lebih
memuaskan. Juga harus diingat bahwa pasien dengan
jenis keganasan tertentu mempunyai insidens lebih
tinggi bagi tumor primer kedua. Sebagai contoh peng-
awasan tepat untuk sejumlah keganasan yang lazim di-
perlihatkan dalam Tabel l.
ETIOLOGI KANKER
Sulit mengenal agen penyebab tunggal untuk ke-
banyakan tumor manusia. Walaupun ada banyak karsi-
nogen lingkungan yang terkenal yang menyertai
perkembangan kanker, namun faktorrlain seperti pre-
disposisi genetika, ketak-stabilan'genetika yang menja-
di sifatnya,'usia, jenis kelamin, respon kekebalan serta
virus onkogenik telah dihubungkan ke perkembangan
neoplasma manusia.

Sedini tahun 1175. Sir Percivall Pott mengusul-
kan bahwa karsinoma scrotum suatu risiko kerja pem-
bersih cerobong asap Inggris abad ke 18' Kemudian
di Jerman, karsinoma vesica urinaria sering ditemukan
pada pekerja dalam industrizatwarna anilin. Tingginya
insidens karsinoma paru di penambang Jerman telah
terlihat pada akhir abad ke 19 dan kemudian ditemu-
kan disebabkan oleh pemaparan ke materi radioaktif
yang diinhalasi oleh penambang. I*bih belakangan ini
penambang uranium di Amerika Serikat Barat telah
terlihat mempunyai risiko tinggi menderita kanker
paru akibat pemaparan ke uranium radioaktif. Agen
lain yang berhubungan dengan perkembangan kanker
adalah benzpiren, asbes, asap tembakau dan vinil
klorida. Bahkan agen yang digunakan untuk meng-
obati kanker seperti radiasi ionisasi dan beberapa agen
kemoterapi, dikenal bersifat karsinogenik.
Virus menyebabkan kanker dalam sejumlah model
hewan. Dalam awal tahun l900-an, Rous memperli-
hatkan bahwa kanker dapat diinduksi dalam ayam oleh
suatu virus. Kemudian banyak virus terbukti mengin'
duksi berbagai kanker berbeda dalam spektrum hewan
yang luas. Walaupun virus DNA dan RNA telah dili-
batkan, niunun virus RNA telah menerima paling ba-
nyak perhatian. Virus ini mengandung enzim transkrip'
tase terbalik, yafig memungkinkan virus RNA mere-
plikasi materi genetika DNA. Karena alasan ini, virus
ini dinamai sebagai retrovirus.
Satu virus DNA yang berhubungan erat dengan
kanker manusia adalah virus EB (Epstein-Barr)' Per-
tama diisolasi dalam orang Afrika dengan limfoma Bur-
kitt, ia juga disertai dengan karsinoma nasopharynx'
Virus ini dikenal agen penyebab mononukleosis infek-
siosa dan hubungan eratnya dengan tumor yang telah
disebutkan sebelumnya membuat ia mungkin calon
agen etiologi dalam penyakit keganasan manusia.
l,ebih belakangan ini virus leukemia sel T manusia
(HTLV ='human T ce1l leukemia viruses') telah disebut-
kan. Famili virus ini mampu menekan limfosit sel T
dan mentransformasi limfosit ini menjadi leukemia
sel T ganas. Bukti bahwa virus ini agen penyebab dalam
leukemia se1 T manusia cukup meyakinkan. Di samping
itu, famili virus yang sama bisa menyebabkan sindroma
defisiensi imun akuisita (AIDS). Dalam sindroma ini
didalilkan bahwa virus mengubah regulasi sel T untuk
menimbulkan defisiensi imunologi parah. Dalam keada-
an defisiensi kekebalan ini, pasien rentan terhadap
berbagai infeksi fatal. Bentuk virulen kanker, sarkoma
Kaposi, sering dihubungkan dengan keadaan defisiensi
imun ini. Interferon dengan efek antivirus dan imuno-
regulasinya, telah efektif dalam mengobati tumor ini'
Sehingga bukti cepat tersusun bahwa virus mema'
inkan peranan penting dalam induksi kanker manusia'
PRTNSIP -PRINS IP ON KO L OG I B E DAH 341
Mekanisme onkogenesis virus berhubungan dengan
kemampuan virus menyisipkan materi genetika DNA
(onkogen) ke dalam alat genetika sel terinfeksi. DNA
virus ini atau onkogen kemudian menyandi untuk pro-
liferasi tak terbatas yang diperlukan untuk pembentuk-
an kanker.
Keadaan defisiensi kekebalan juga mempredisposisi
bagi perkembangan penyakit keganasan. Telah tegke-
na1 bahwa penenma transplan yang telah diterapi
dengan agen imunosupresi seperti steroid, mempunyai
insidens kanker yang tinggi, terutama yang dari sistem
limfe dan sarkoma Kaposi. Penghentian imunosupresan
sering menyebabkan regresi tumor. Anak yang lahir
dengan cacat kongenital dalam respon kekebalannya,
seperti agammaglobulinemia, telangiektasia ataksia dan
sindroma Wiscott-Aldrich, mempunyai derajat penya-
kit keganasan fatal selama 5 sampai 10 tahun pertama
kehidupan. Jelas.kebanyakan pasien kanker menderita
cacat imunologi, seperti gangguan reaksi hipersensitivi-
tas kulit tertunda. Sehingga perubahan dalam respon
kekebalan dapat dihubungkan ke perkembangan neo-
plasia.
Terdapat banyak kanker herediter. Retinoblasto-
ma satu contohnya. Walaupun kasus nonherediter reti-
noblastoma timbul, telah diperhitungkan bahwa 40
sampai 50 persen diturunkan. Sindroma Gardner
contoh lain karsinoma familial yang anggota keluarga-
nya sering menderita polip colon multipel yang menja-
di ganas. Beber4pa keadaan lain disertai dengan insi
dens keluarga yang tinggi abnormal bagi leukemia
atau karsinoma.
Dalam tahun belakangan ini, gui telah dikenal se'
bagai faktor penting dalam perkembangan berbagai pe-
nyakit, yang mencakup kanker. Penelitian hewan
telah memperlihatkan bahwa mencit yang dipertahan-
kan dengan diet rendah lemak telah mempunyai pe-
nurunan insidens kanker payudara. Penelitian epide-
miblogi telah memperlihatkan bahwa populasi yang
hidup atas diet rendah lemak mempunyai insidens
tinker payudara dan colorectum yang lebih rendah.
Sementara karsinoma payudara tak lazim di Jepang,
ia relatif lazim pada wanita Jepang yang pindah ke
Amerika Serikat dan mengambil kebiasaan diet tinggi
lemak belakangan ini yang dikonsumsi dalam negara ini.
Diet bisa juga mempredisposisi ke kanker colorectum.
Dihipotesikan bahwa diet tinggi lemak memudahkan
absorpsi karsinogen dan memperlambat waktu trans-
por melalui usus; sehingga diet tinggi bahan kasar ren-
dah lemak bisa melindungi terhadap kanker colon.
Dalam ringkasan, karsinogenesis bisa memerlukan
pemaparan ke karsinogen lingkungan yang menunggangi
atas predisposisi genetika, adanya virus onkogenik
laten atau segi khusus masukan diet.
 342 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
PENENTUAN STADIUM PATOLOGI DALAM
ONKOLOGI
Segi tertentu tumor penting sebagai indikator
prognostik. Jaringan asli dan derajat diferensiasi histo-
logi merupakan pertimbangan penting dalam hal ini.
"Stadium" tumor suatu parameter histologi. Tumor
sering ditentukan stadiumnya menurut derajat dife-
rensiasinya dan jumlah gambaran mitosis per lapangan
pandang besar di bawah mikroskop. Tumor biasanya
ditentukan stadiumnya sebagai Stadium I, II, III atau
IV, dengan Stadium I yang berdiferensiasi paling tinggi
dan Stadium IV yang berdiferensiasi paling buruk.
Di samping pertimbangan histologi ini, "stadium"
tumor menggambarkan distribusi anatomi tumor ini.
Komite Gabungan Amerika bagi Penentuan Stadium
Kanker dan Pelaporan Hasil Akhir telah mengembang-
kan sistem penentuan stadium yang dinamai Sistem
TNM (Tabel 2),yangmenandai luas anatomi keganasan
pada waktu diagnosis. Mempunyai sistem penentu-
an stadium yang sama akan membantr"i dalam ramalan
lebih tepat tentang prognosis dan memberikan per-
bandingan hasil lebih berarti bagi hasil yang dilaporkan
dari lembaga berbeda. Huruf "T" menunjukkan tumor
primer dengan angka tepat yang menggambarkan ukur-
an tumor dan gangguan fungsional yang disebabkan
oleh perluasan langsung tumor ini. Huruf "N" menun-
jukkan keterlibatan kelenjar limfe regional atau adanya
keterlibatan kelenjar limfe dalam lokasi anatomi ber-
beda. Huruf "M" menunjukkan metastasis jauh dan tak
adanya metastasis dinamai "MO" (lihat Tabel 2).
TABEL 2.Sistem Penentuan Stadium TNM
Tumor
TX Tumor tak dapat dinilai
TO Tanpa bukti tumor primer
TIS Karsinoma ln sifir
T1,,T2,T3,T4 Peningkatan progresif ukuran tumor dan
keterlibatan regional
Nodus
NX Nodi lymphatici regionai tak dapat diniiai
secara klinik
NO. Nodi lymphatici regional tidak tampak ab-
normal.
Nl, N2, N3, N4 Peningkatan derajat keterlibatan nodi lym-
phatici regional.
Metastasis
MX Tidak dinilai
MO Tidak diketahui
MI Ada metastasis jauh
Singkatan: T = tumor primer; N = nodi lymphatici regional;
M = metastasis jauh.
Klasifikasi TNM bisa suatu klasifikasi klinik atau klasi-
fikasi patologi pascabedah. Sebagai klasifikasi klinik.
TNM ditentukan oleh penilaian klinik sebelum in-
tervensi bedah. Sebagai klasifikasi pascabedah, klasifi-
kasi TNM didasarkan atas pemeriksaan bahan contoh
yang dikeluarkan pada waktu pembedahan. Sehingga
dengan klasifikasi TNM serta pengetahuan tempat
asal dan derajat diferensiasi, maka dengan ketepatan
lebih besar dapat meramalkan perjalanan klinik.
Berbagai teknik telah dikembangkan untuk lebih
tepat menentukan stadium tumor padat. Karena sering
tumor tergantung atas stadium penyakit, maka pada se-
jumlah kasus, bedah besar melulu dilakukan untuk men-
dapatkan informasi penentuan stadium yang lebih te.
pat. Misalnya dalam kanker paru, ada atau tak adanya
keterlibatan nodi lymphatici mediastinalis merupakan
penentu penting penatalaksanaan klinik. Mediastinunt
dalam dievaluasi melalui insisi cervix yang kecil clatr
kelenjar limfe dalam area paratrachea dapat diambil
contoh untuk tujuan penentuan stadium. Di sanrping
itu area hilum kanan dan kiri dapat dieksplorasi me-
lalui insisi parasternum terbatas untuk menilai kelen-
jar dalam area ini. Tindakan penentuan stad.ium bedah
sangat bermanfaat dalam pasien penyakit Hodgkin.
Adanya tumor dalam limpa, hati atau nodi lumphatici
retroperitoneum secara bermakna mengubah penata_
laksanaan medis pasien ini, sehingga laparotomi pe-
nentuan stadium sering diindikasikan. Di samping itu
pengupasan nodi lymphatici axillares diindikasikan
pada pasien kanker payudara untuk menentukan apa-
kah pasien memerlukan kemoterapi tambahan pasca-
bedah.
Faktor lain yang penting dalam menentukan ke-
langsungan hidup dan respon terhadap pembedahan
adalah usia dan jenis kelamin. Sering pasien lebih mu-
da menderita tumor yang lebih cepat progresif dan
pasien lebih tua bisa menderita tumor yang lebih indo-
len. Pada sejumlah kasus, jenis kelamin penting dalam
menentukan prognosis. Wanita dengan melanoma
mempunyai prognosis lebih baik daripada pria. penge_
tahuan jaringan asal bermanfaat. Diagnosis karsinoma
kecil paru menunjukkan penyakit diseminata tanpa
memandang stadium klinik. Di pihak lain, pasien karsi-
noma sel basal dan sel skuamosa kulit hampir tak
pernah menderita penyakit metastatik. Interval kekam-
buhan juga bervariasi yang tergantung atas jaringan
asli. Karsinoma skuamosa paru serta kepala dan leher
hampir selalu kambuh dalam 3 tahun terapi bedah;
karsinoma papiler thyroidea dapat kambuh setelah
interval 20 tahun. Tetapi banyak tumor sama sekali
tak dapat diramalkan. Melanoma maligna, sebagai
contoh, bisa menyebar dan merusak hospes dengan
sangat cepat atau bisa tetap dorman selama 10 tahun
atau lebih sebelum kambuh.
 P RINSIP-PRINS IP ONKO LO G I B E DAH 343

Sangat penting secara sadar berusaha menentukan
stadium pasien berdasarkan klasifikasi TNM, penentu-
en stadium tumor dan tempat asal, sehingga terapi
dapat dirancang dengan tepat.
PRINSIP BIOLOGI DAN TERAPI RADIASI
hinsip dan Metode Pemberian
Radioterapi melibatkan terapi penyakit keganas'
an dengan radiasi ionisasi. Ia dapat digunakan tung-
gal dengan maksud kuratif atau dalam kombinasi
dengan pembedahan dan/atau kemoterapi. Ia juga alat
paliatif penting. Mekanisme kerja dasar semua bentuk
terapi radiasi merupakan produksi ionisasi dalam
jaringan, yang menyebabkan pembentukan gugusan be-
bas dan menyebabkan perubahan kimia mematikan
dalam sel.
Radiasi ionisasi dapat bersifat elektromagnetik
atau partikel. Sinar-x dan sinar gamma merupakan
radiasi elektromagnetik tanpa massa atau muatan.
Sedangkan mekanisme kerja keduanya serupa, sinar-x
dihasilkan oleh interaksi elektron yang bergerak dengan
zat, sedangkan sinar gamma merupakan produk pancar-
an isotop radioaktif (mis. iridium 192 dan kobalt 60).
Sinar-X dan sinar gamma menciptakan ion bermuatan
dengan menyebabkan elektron "sekunder" yang di-
pancarkan dari atom di dalamjaringan sasaran.
Contoh radiasi partikel adalah elektron, proton,
partikel alfa, neutron, meson pi negatif dan ion berat.
Saat ini sorotan elektron dan sinar beta (elektron di-
hasilkan selama peluruhan inti) paling bermanfaat
secara klinik. Bentuk lain radiasi partikel sedang aktif
diselidiki.
Interaksi radiasi dengan zat diukur sebagai jumlah
tenaga yang diserap per satuan massa. Ia dikenal se-
bagai dosrs yang dinbsorpsi Satuan yang lazim di
gunakan adalah rad, yang menunjukkan 100 erg te- Tenaga Sorotan
naga yang diabsorpsi per gram jaringan. Seratus rad
setara dengan 1 gray (Gy) dan menunjukkan absorpsi
I joule per kilogram. 250 keV (unit sinar-X)
Tenaga berbagai bentuk radiasi diukur dalam volt 1,25 meV (kobalt 60)
elektron. Sorotan sinar-x 1000 elektron volt dinamai
I keV. Semua foton atau sorotan sinar-x atas I juta Aselator Linear
(1.000.000) elektron volt (1 meV) dikenal sebagai
sorotan megavoltase. Rentang radiasi elektromagnetik
yang digunakan dalam praktek klinik sebagai berikut:
l: Rodiosi superfisial-sinar-x dari l0 sampai 125
Betatrons
keV.
2. Radiasi ortovoltase-snar-x dari 125 sampai
400 keV.
3. Radiasi megwoltase-umumnya beberapa juta
volt. logy for the House Officer. Baltimore, Williams & Wilkins, 1984.
4. Sumber sinar gamma-kobalt 60 radioaktif
menghasilkan sinar gamma yang menghasilkan sinar
garnma mempunyai tenaga rata-rata dalam rentang 1,25
megavoltase (1,17 sampai 1,33 meV).
Perbedaan penting antara berbagai radiasi ini
bahwa dengan meningkatnya tenaga, maka penetrasi
sinar-x ke dalam jaringan meningkat (Tabel 3). Se-
hingga radiasi superfisialis hanya tepat untuk tumor
superfisialis. Radiasi megavoltase menggantikan radiasi
ortovoltase dalam tetapi tumor profunda. Dibanding-
kan dengan ortovoltase, megavoltase "melindungi ku-
lit". Dosis maksimum tak dicapai daiam kulit, tetapi
timbul pada sejumlah kedalaman di bawah permukaan
dan 50 persen dosis maksimum dapat mencapai pene-
trasi besar. Di sampingitu pemberian lebih homogen
dan pemusat lebih baik yang dimungkinkan . peralat-
an megavoltase saat ini akan meminimumkan cedera
pada organ berdekatan, yang memungkinkan pengu-
rangan jumlah radiasi yang diberikan ke jaringan
normal dan ditoleransi lebih baik oleh pasien.
Dua jenis umum teknik pemberian digunakan
dalam terapi radiasi: teleterapi, yang menggunakan
sorotan luar dan brakiterapi, yang sumber radioaktif
ditanamkan dalam pasien. Tujuan ahli terapi untuk
memaksimumkan dosis yang diserap tumor dan me-
minimumkan absorpsi jaringan normal. Dalam telete-
rapi, ukuran lapangan terapi, jumlah sorotan terapi
dan arah sorotan dapat dimodifikasi untuk mencapai
distribusi tenaga yang diserap secara memuaskan
(Gambar 1).
Brakiterapi atau terapi radiasi jarak singkat mem-
punyai .keuntungan prinsip bahwa penurunan cepat
dalam absorpsi tenaga timbul dengan peningkatan
TABEL 3.Perlindungan Kulit dan Kedalaman pada 50% Dosis
bagi Sorotan Terapi Sinar-X Eksterna yang Lazim Digunakan
Maksimum Kedalaman saat Dosis Kedalaman
diberikan Maksi- saat Diberikan
mum (cm.) 50% Dosis (crn.)
Permukaan 7
05 11
4 meV 1,0 L4
6 meV 1,s l6
10 meV 2,0 18
15 meV 3,0 20
25 meV 4,0 23
35 meV 5,0 26
* After Coia, L. R., and Moylan, D. J.: Therapeutic Radio-
344 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1

Gsmbar L Rencorra terupi yang rnenggtnakan tiga so-

rotan ekstenw 12 x 6 crn.,Sumbu sentral pada suihtt
120 derajat sotu sama l.ain. Susurun sorotan menwksi-
mumkan dosis pado pusat sasarvn.

filrl

jarak dari sumber radiasi. Isotop radioaktif ditanam Sejak penggunaan radiasi ionisasi terdini, ditemu-
langsung ke dalam tempat sasaran untuk memberikan kan secara empiris bahwa fraksionasi dosis menginduk-
radiasi berintensitas tinggi atas area yang sangat ter- si efek antitumor lebih besar dan meminimumkan re-
batas. Brakiterapi tersering digunakan dalam tumor aksi jaringan'yang normal. Fakta empiris ini bisa ber-
ginekologi serta kepala dan leher, biasanya dalam hubungan dengan perbedaan dalam kemampuan per-
kombinasi dengan radiasi sorotan luar. baikan jaringan normal dan ganas. Dengan tiap dosis
radiasi, sejumlah sel rusak, tetapi tidak dibunuh. Sel
dapat memperbaiki kerusakan subletal dalam 2 sampai
Radiobiologi
Radiasi menyebabkan pemindahan segera tenaga 5.O
ke jaringan. Ionisasi hasilnya menyebabkan kehilang-
an kemampuan reproduksi sel dan kemudian kematian
sel. Persentase sel yang mati dan waktu kematian sel
tergantung atas kinetik sel. Jenis jaringan berbeda ber- z 1.0
variasi dalam kerentanannya.e I
Kurva kelangsungan hidup jaringan normal dan F
ganas serupa (Gambar 2). "Bahu" kurva merupakan t
I,IJ
a
bukti bahwa sel dapat mengumpulkan kerusakan radia' o
si sebelum timbul kematian. Bila dosis mematikan telah z
terkumpul, maka kurva menjadi lereng tetap, yang me- o.1
U'
nunjukkan hubungan dosis-respon logaritma langsung. v
Beberapa faktor menentukan radio sensitivitas tr
IL
sel. Pada umumnya sel normal dan ganas paling sensitif
selama mitosis. Sehingga sel yang cepat membelah
seperti jaringan limfoid, sumsum tulang, .'vili usus,
testis dan ovarium paling sensitif. Sebaliknya, otot, tu- o1
lang, kartilago dan neuron matang relatif radiosensitif. o 200 400 600
Radio ensitivitas sel ganasjuga berhubungan dengan de- Dosis (Rads)
rajat oksigenasi jaringan. Sel dioksigenasi penuh kurang Gambu 2. Kurva kelangsungan hidup khas bagi iaingan nor-
lebilr dua setengah kali lebih radiosensitif dibandingkan mal dan ganas. "Bahu" menuniukkan rentang dosis wbletal;
yang bila dilebihi, maka hubungan meniadi logaitrna.
sel tumor hipoksia.

6 jam radiasi. Mekanisme'perbaikan jaringan normal
tampak lebih efisien daripada jaringan ganas. Sehingga
dosis difraksionasi tetap dalam rentang subletal untuk
populasi sel normal yang lebih besar, sehingga melin-
dungi jaringan normal. Fraksi dosis lebih kecil memer-
lukan dosis total lebih besar untuk mencapai derajat
pembunuhan yang sama dan fraksi lebih besar memer-
lukan dosis total lebih kecil.
Dianggap bahwa fraksionasi dosis radiasi bisa mem'
perbaiki kemanjuran terapi keseluruhan. Secara teori-
tis, tiap pemaparan radiasi lebih suka membunuh sel
teroksigenasi baik. Hal ini memungkinkan sel hipoksik
"direoksigenasi" dengan mendapatkan jalan lebih
besar bagi kapiler. Di samping itu, sel yang dalam fase
siklus sel relatif resisten selama satu fraksi bisa "me-
redistribusi" ke fase yang lebih berbahaya. Sehingga
dalam teori, fraksionasi memperkecil toksisitas pada
jaringan normal dan meningkatkan jumlah total sel
tumor yang dapat dibunuh dengan memungkinkan
"reoksigenasi" dan "redistribusi".
Respon Jaringan terhadnp Terapi Radinsi
Jaringan yang cepat membelah mudah dicederai
oleh radiasi, tetapi memperbaharui dirinya dengan
relatif cepat. Bila pertukaran cepat, maka cedera klinik
bisa jelas dalam beberapa hari, tetapi penyembuhan
cepat terjadi, jika dosis tqtal yang diberikan tidak ber-
lebihan.
Stroma dan mikrovaskularisasi dalam semua ja-
ringan yang mencakup jaringan dengan populasi statis
seperti saraf atau jaringan otot dipengaruhi oleh radia-
si. Kerusakan akut ditandai gleh dilatasi vaskular,
edema lokal dan peradangan. Bisa timbul endarteritis
yang menyumbat lumen kapiler. Enteritis dan pneu-
monitis radiasi merupakan manifestasi klinik proses
ini. kemudian timbul atrofi, ulserasi dan fibrosis. Di
samping itu efek lanjut radiasi atas populasi statis
menjadi jelas. Akibat demikiair untungnya jarang
terjadi, meliputi nekrosis otak fokal, mielitis radiasi,
transeksi medulla spinalis dan osteoradionekosis.
Respon Tumor terhadap Terapi Radinsi
Unsur saling tergantung dari ukuran fraksi, dosis
total, interval antara fraksi dan lama total terapi mem-
bentuk hubungan dosis respon. Parameter ini dapat
bervariasi menurut keadaan klinik. Pada umumnya do-
sis mematikan yang diperlukan bagi tumor manusia
berbeda berkisar dari 2000 rad dalam 2 minggu sampai
8000 rad dalam 8 minggu, dengan rentang yang biasa
dari 4500 sampai 7000 rad. Fraksi harian dalam ren-
tang 200 rad dengan 3 sampai 5 fraksi yang diberikan
PRINSIP -PRINS IP ONKO L O G I B E DAH 345
tiap minggu. Dosis dan fraksonasi dimodifikasi lebih
lanjut menurut jenis tumor, stadium penyakit dan apa-
kah maksud radiasi kuratif atau paliatif.
Penentu utama radiosensitivitas klinik adalah pe-
ngerutan tumor. Radiosensitivitas ditentukan oleh ba-
nyak faktor, yang mencakup jenis histologi, jaringan
asal, kecepatan mitosis, kematian sel, absorpsi, oksige-
nasi jaringan, vaskularitas tumor dan lokasi anatomi.
Walaupun radioselsitivitas ditentukan oleh saling pe-
ngaruh faktor yang rurnit, namun ia dapat diramalkdn
dengan sejumlah ketepatan atas dasarjenis histologi sa-
ja. Jenis tumor telah ditentukan kategorinya dalam
berikut ini:
l. Jeris wngat sensitif meliputi tumor sel benih
(seminoma, disgerminoma); tumor limfoproliferatif
(penyakit Hodgkin, limfoma, leukemia); mieloma;
dan tumor embrional (neuroblastoma, tumor Wilm
dan retinoblastoma).
2. Jenis sensitif sedang meliputi karsionoma sel
skuamosa (yang berasal dari kulit, saluran pencernaan
dan saluran pernapasan) serta adenokarsinoma yang
berasal dari berbagai sistem organ.
3. Jenis relatif radioresisten merupakan mela-
noma, tumor mesenkim (sarkoma) dan tumor berasal
dari saraf (glioma, astrositoma).
Radiosensitivitas dan radioresistensi secara tak
langsung tidak berarti kurabilitas dan inkurabilitas.
Radiokurabilitas tergantung atas lokasi anatomi tu-
mor, riwayat alamiahnya serta toleransi jaringan nor-
mal berdekatan. Misalnya walaupun limfoma maligna
sangat radiosensitif, namun mereka disembuhkan
dengan radiasi saja hanya dalam stadium terdininya,
karena kecenderungannya menyebar. Karsinoma sel
skuamosa dan adenokarsinoma (di pihak lain) jenis his-
tologi yang hanya "radiosensitif sedang", namun kon-
trol lokal dan kesembuhan sering telah dicapai dengan
terapi radiasi. Stadium dini karsinoma sel skuamosa
rongga, mulut, larynx, oropharynx, nasopharynx,
kulit dan bibir dapat berhasil diterapi dengan terapi
radiasi. Terapi radiasi dapat kuratif untuk adenokarsi-
noma lokalisata payudara dan prostata.
Radioresistensi relatif tidak berarti bahwa terapi
radiasi tidak mempunyai tempat dalam terapi pasien
tumor. Sarkoma jaringan lunak relatif radioresisten,
bila digabung dengan pembedahan, tcrapi ra<1iasi
memperbaiki kontrol lokal. Juga setelah reseksi bedah,
radiasi dapat berhasil menambah kontrol regional rne-
tastasis kelenjar limfe yang besar dari melanoma,
walaupun ada fakta bahwa ia suatu tumor yang relatil
"radioresisten".
 346 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
Kegunaan Klinih
Terapi radiasi memainkan tiga peranan utama
dalam terapi kanker: (l) ia dapat digunakan tunggal
sebagai metode kuratif primer; (2) ia dapat digunakan
sebagai "tambahan" bagi pembedahan (prabedah atau
pascabedah) atau kemoterapi dan (3) ia dapat diguna-
kan sebagai cara paliasi gelala. rt Alinea berikut mem-
perkenalkan rentangnya untuk terapi berbagai jenis
tumor. Untuk pembahasan yang lebih terinci, pembaca
seharu$nya mengkonsulkan teks terapi radiasi yang
dirujuk pada akhir bab ini.
Kanker Kepala dan I*her. Terapi radiasi dan pem-
bedahan menawarkan kontrol lokal yang memuaskan
untuk karsinoma sel skuamosa dini pada kepala dan
leher. Pada umumnya terapi radiasi membawa risiko
morbiditas lebih rendah serta menawarkan hasil kos-
metik dan fungsional lebih baik. Bila digunakan pasca-
bedah, maka radioterapi menurunkan kekambuhan
regional-lokal. Metastasis kelenjar limfe dari karsi
noma sel skuamosa primer dapat berhasil ditata laksa-
na dengan radioterapi. Bila metastasis kelenjar'limfe
besar atau beberapa, maka kombinasi pembedahan dan
terapi radiasi menawarkan kesempatan terbaik untuk
kontrol loka1.e
Kanker Payudara" Terapi radiasi memainkan pe-
ranan penting dalam penatalaksanaan kanker primer
dan metastatik. Penelitian telah memperlihatkan bahwa
radiasi dan reseksi tumor konservatif (lumpektomi,
reseksi segmental atau kuadarantektomi) memberikan
hasil serupa dengan yang terlihat setelah maktektomi
radikal pada pasien tumor primer kecil. Untuk lesi T1
dan T2, radiasi dapat ditawarkan sebagai terapi primer.
Hasil kosmetik setelah eksisi dan radiasi umumnva
'"0";#'T,;:',liln purruuedah, maka terapi .aaiasi
menurunkan insidens kekambuhan lokal. Radioterapi
merupakan terapi terpilih untuk kanker payudara
berulang lokal dan memainkan peianan penting dalam
penatalaksanaan kanker payudara peradangan. Ia mem-
berikan peringanan sangat efektif untuk metastasis ke
tulang.
Kanker Paru. Eksisi bedah merupakan terapi ter-
pilih untuk kanker paru yang dapat dioperasi. Terapi
radiasi merupakan terapi terpilih untuk penyakit me-
luas lokal yang tak dapat direseksi. Kesembuhan ka-
dang-kadang diperoleh (5 sampai 10 persen) dan
banyak manfaat dari penghilangan gejala lokal. Karsi-
noura sel kecil paru (biasanya metastatik pada waktu
ditenrukan) terbaik diterapi delrgarr kombinasi kemo-
terapi dan radiasi.
Tumor Tractus Gastrointestinalb. Terapi radiasi
bermanfaat untuk terapi karsinoma esophagus. Sejum-
lah tumor esophagus berasal dari sel gepeng. Sel tumor
menyebar longitudinalis melalui esophagus yang kaya
pembuluh limfe, yang sering membuat hasil terapi
bedah tak memuaskan. Untuk lesi sepertiga proksimal
esophagus, radiaii dan pembedahan telah memberikan
hasil yang serupa.
Terapi radiasi sangat bermanfaat untuk terapi
limfoma lambung setelah reseksi bedah.
Radiasi efektif sebagai tambahan prabedah bagi
pembedahan untuk kanker rectum. penelitian telah
terbukti memperbaiki kelangsungar-r hidup dan lebih
sedikit kekambuhan lokal pada pasien yang menerima
radiasi prabedah sebelum reseksi abdominoperineal.
Terapi radiasi juga telah terbukti menurunkan risiko
kekambuhan lokal bila diberikan pascabedah. Terapi
radiasi suatu pengganti pembedahan untuk terapi pri-
mer kanker rectum pada pasien kanker kecil berdife-
rensiasi baik yang terletak rendah serta pada pasien
yang dianggap berisiko tinggi untuk pembedahan besar.
Tractus Genitalis Wanita. Terapi radiasi memain-
kan peranan penting dalam terapi primer keganasan
servix dan vagina. Jaringan normal mukosa cervix
dan vagina sangat mentoleransi radiasi serta rongga
uterus dan vagina dapat dicapai bagi brakiterapi (im-
plan intracavitas).
Adenokarsinoma Stadium I berdiferensiasi baik
dari uterus, diterapi dengan pembedahan saja. Untuk
stadium kanker uterus yang lebih lanjut dan untuk lesi
yang tidak berdiferensiasi baik, radiasi intracavitas
prabedah digabung dengan terapi sorotan eksterna
menurunkan kekambuhan tumor pelvis dan vagina.
Terapi radiasi telah terbukti bermanfaat dalam
memperbaiki kontrol lokal tumor ovarium, bila penya-
kit terbatas pada pelvis. Karena pola yang jelas dalam
penyebaran karsinoma ovarium di luar pelvis, maka
radiasi dapat diberikan ke keseluruhan cavitas perito-
nealis yang mencakup permukaan bawah diaphrag-
ma.l7
Tractus Genitalis Pria. Seminoma sangat radiosen-
sitif dand.apat disembuhkan, bahkan sewaktu ia terse-
bar luas. Setelah orkiektomi, terapi terdiri dari terapi
radiasi bagi pembuluh limfe para-aorta, hilum renalis
dan pelvis ipsilateral. Bila metastasis kelenjar limfe di
bawah diapluagma, maka nodi lymphatici mediasti-
nales dan supraclaviculares diradiasi juga.
Terapi radiasi sangat efektif untuk kontrol lokal
karsinoma prostata. Untuk lesi Stadium A, terapi
dibatasi pada bidang prostata; dalam Stadium B dan C,
keseluruhan pelvis dalam bidang radiasi;

Limfoma Hodgkin dan non-Hodgkinp Terapi
radiasi bersama dengan kombinasi kemoterapi telah
membuat dampak bermakna atas terapi penyakit Hodg-
kin. Karena pola penyebaran dapat diramalkan dalam
penyakit Hodgkin, maka hampir 90 persen kelangsung-
an hidup 5 tahun telah dicapai untuk stadium dini
(I, II dan IIIA) penyakit ini. Untuk stadium lebih lan-
jut, kemoterapi terapi utamanya. Untuk pasien yang
mencapai remisi dengan kemoterapi, maka radiasi di
arahkan ke tempat kelenjar limfe beregresi, karena ting-
ginya probabilitas penyakit mikroskopi yang tersisa.
Peningkatan angka kelangsungan hidup telah terlihat.
Sementara limfoma non-Hodgkin sangat sensitif
terhadap radioterapi, radiokurabilitasnya lebih sulit
karena progresivitas limfoma non-Hodgkin kurang
tertib dan karena pasien sering tampil dengan penyakit
yang luas. Kemoterapi menjadi terapi utama, walaupun
radiasi harus diberikan ke area yang keterlibatannya
dapat diidentifikasi.
Efeh Klinih atas Jaringan Normal
Sewaktu suatu tumor dalam daerah badan mana
pun sedang diterapi, efek samping segera dan kompli.
kasi jangka lama harus dipertimbangkan. Ia harus di-
pertimbangkan terhadap kemungkinan manfaat radio-
terapi. Generalisasi berikut dapat bertindak sebagai
penuntun bagi klinik yang diantisipasi.
Efek Sistemik Umum'" Kelelahan umum, kehilang-
an nafsu makan, mual dan muntah dapat tampil.
Gejala ini sangat menonjol bila hati dan epigastrium
dalam bidang yang diradiasi dan bila fraksi dosis ting-
gi.
Kulit,. Dermatitis radiasi dapat diminimumkan
dengan terapi megavoltase, terapi tak dapat dielakkan
bila radioterapi hebat diarahkan ke arah kulit, seperti
dalam kanker payudara dengan keterlibatan kulit.
Kepala dan [rher,. Mukositis bisa timbul, terutama
bila oropharynx diterapi. Dapat timbul kemunduran
gigigeligi dan disfagia bisa menganggu gfui. Profilak-
sis gigi yang baik dapat mencegah kebanyakan kompli
kasi gigi, Mulut kering dan kehilangan rasa kecap dapat
timbul dengan dosis lebih tinggi. Osteoradionekrosis
mandibula kadang-kadang timbul dengan dosis tinggi.
Tractus Gastrointestinalis. Esofagitis lazim terjadi
bila esophagus dalam lapangan yang diradiasi. Penurun-
an nafsu makan menjadi gejala radiasi abdomen ter-
lazim dan dapat timbul diare. Pembentukan sikatriks
dan stenosis bisa merupakan komplikasi, tetapi untung-
lah jarang terjadi. Bila pelvis diradiasi, maka dapat tim-
bul proktitis dan tenesmus.
PRINSIP -PRI NS IP O NKO L OGI B E DAH 347
Jaringan Lottaxt Kartilago yang sedang tumbuh
sangat radiosensitif dan dapat menyebabkan perubah-
an epiphysis pada anak. Atrofi otot bisa timbul pada
anak serta pada orang dewasa bisa timbul fibrosis.
Sumsum Tulang, Penekanan unsur darah, aplasia
dan pansitopenia dapat timbul.
Paru- Pneumonitis akuta dan kronika sebanding
dengan volume paru yang diradiasi serta suatu fungsi
perjalanan waktu terapi.
Kegunaan Darurat Radioterap i
Ada tiga keadaan onkologi yang lazrn, tempat
radiasi harus dianggap bagian terapi gawat darurat.a
Kompresi Medulla Spinalis" Sembilan puluh lima
persen kompresi medulla spinalis karena penyakit ke-
ganasan di luar medulla spinalis. Tersering sindroma ini
disebabkan oleh kanker metastasis yang berasal dari
paru, payudara, prostata atau ginjal. Terapi radiasi
merupakan terapi terpilih pada kebanyakan kasus
kompresi medulla spinalis. Untuk paraplegia akuta
atau gejala yang cepat progresif, maka intervensi be-
dah saraf harus dipertimbangkan.
Sindroma Vena Cava Superior. Obstruksi vena
cava superior biasanya disebabkan oleh kanker paru
atau limfoma yang melibatkan mediastinum. Sindroma
ini tampil sebagai edema wajah, edema conjunctiva
dan distensi vena leher. Terapi awal biasanya terdiri
dari fraksi dosis tinggi (300 sampai 400 rad per hari)
selama 3 hari pertama, diuretik dan kadang-kadang
steroid. Biasanya responnya cepat dan memuaskan.
Kompresi Saluran Pernapasan- Kompresi trachea
atau carina tersering akibat karsinoma paru, trachea
dan esophagus. Sering terapi radiasi diindikasikan un-
tuk lesi yang tak dapat dioperasi dan untuk lesi yang
direseksi tak lengkap.
Kegunaan Paliatif
Radioterapi dapat efektif meringankan sejumlah
gejala metastasis hati, tulang dan otak. Seperti dengan
semua terapi paliatif, keadaan penampilan, harapan
hidup, luas penyakit dan manfaat yang diantisipasi
harus dipertimbangkan dengan cermat dalam pola
terapi.
Metastasis Tulang, Ia sering timbul dari kanker
payudara, prostata, paru, thyroidea dan ginjal. Radio
terapi akan memberikan keringanan nyeri yang ber-
makna dalam 80 persen pasien. Bila lebih dari 50
persen cortex tulang pemikul berat badan telah dirusak
 348 BUKUAJARBEDAHBAGIAN 1
oleh tumor, maka penatalaksanaan bedah awal harus
dipertimbangkan bagi pencegahan fraktura patologi.
Metastasis Otak. Ia lazim akjbal karsinoma paru,
.
payudara, ginjal dan melanoma serta keganasan gas-
trointestinalis. Kebanyakan majemuk. Kelangsungan
hidup median pasien metastasis otak tanpa terapi 1
bulan. Dengan radiasi keseluruhan otak (biasanya 2000
sampai 4000 rad dalam 1 sampai 3 minggu), maka ke-
langsungan hidup median dapat diperluas ke 4 sampai
6 bulan. Kebanyakan pasien mengalami sejumlah dera-
jat perbaikan simtomatik berumur pendek. Kortikos-
teroid untuk mengontrol peningkatan tekanan intra-
kranial merupakan tambahan penting bagi terapi.
Metastasis Hati. Kadang-kadang ia berespon ter-
hadap radiasi dengan penghilangan nyeri dan perbaik-
an fungsi hati. Perbaikan simtomatik terlihat dalam
50 sampai 75 persen pasien.a
Terap i Mo dalitas Kombinasi
RADIASI DAN PEMBEDAHAN
Perbaikan kontrol lokal-regional telah diperlihat-
kan dengan mengkombinasi pembedahan dan radio-
terapi untuk berbagai tumor. Radiasi prabedah ber-
maksud mengurangi viabilitas sel kanker, sehingga
membuat penyebarannya melalui pembuluh limfe atau
saluran vaskular kurang mungkin terjadi. Keuntungan
teoritis pemberian prabedah bahwa pembuluh darah
tumor belum diganggu oleh pembedahan, sehingga sel
kurang hipoksik dan lebih radiosensitif. Pada sejumlah
kasus, pengurangan ukuran tumor yang diinduksi ra-
diasi prabedah bisa membuat tumor yang tak dapat di
reseksi, menjadi dapat direseksi. Sering besar operasi
yang diperlukan akan berkurang. Radioterapi prabe-
dah bermanfaat untuk penatalaksanaan tumor kepala
dan leher, sarkoma jaringan lunak, tumor sulcus supe-
rior paru dan kanker rectum.
Terapi radiasi pascabedah mempunyai beberapa
keuntungan teoritis atas terapi prabedah: (1) tak
kelambatan dalam operasi; (2) tak
ada gangguan
penyembuhan luka; dan (3) jika lesi terbukti kurang
luas daripada yang dipikirkan semula, maka pasien ter-
lindung dari radiasi yang tak diperlukan. Radioterapi
pascabedah telah terbukti meningkatkan kontrol
lokal dalam terapi tumor otak, kanker kepala dan 1e-
her, limfoma gastrointe stinalis, sarkoma j aringan lunak,
tumor ginekologi serta karsinoma payudara, paru dan
rectum. Bila radioterapi pascabedah dirancang, maka
catatan operasi ahli bedah harus diuraikan terinci.
Luas anatomi, fiksasi, .invasi dan regio metastasis ke-
lenjar limfe yang mencurigakan harus diuraikan.
Iika suatu mqssa tak dapat dires?ksi, maka ia harus
dibatasi dengan klip yang bertindak sebagai bimbingan
bagi ahli radioterapi
RADIASI DAN KEMOTERAPI
Kombinasi radioterapi dan kemoterapi mempu-
nyai pertimbangan terapi lokal dan sistemik kombinasi.
Kemoterapi telah diberikan sebelum, selama dan se_
telah pemberian radioterapi. Dalam tiap kasus, dasar
pemikiran untuk pemakaiannya agak berbeda.
Kemoterapi telah diberikan sebelum radiasi untuk
"mengecilkan" tumor primer masif. Teknik ini kadang-
kadang terbukti bermanfaat untuk kanker kepala
dan leher; tetapi tak ada peningkatan dalam keiang-
sungan hidup akhir yang telah dibuktikan. Dalam karsi
noma payudara dan dalam sarkoma, pengecilan tumor
dapat membuat suatu tumor lebih mudah ditata lak-
sana oleh satu "terapi lokal", yaitu pembedahan atau
radiasi. Praterapi dengan kemoterapi memberikan ana-
lisis in viyo tak ternilai atas sensitivitas tumor terhadap
pemberian obat.
Obat kemoterapi telah digunakan 'bersamaan
dengan radioterapi sebagai "agen radiosensitisasi,'
dengan harapan mendapatkan efek sinergistik atas
tumor. Sejumlah obat yang tampak mempunyai sifat
radiosensitisasi mencakup doksorubisin hidroklorida
(Adriamysin), 5-fluorourasil (FU), bleomisin, hidrok-
siurea, metotreksat, sis-platinum (Cisplatin) dan aktino-
misin D. Contoh dramatis dalam perbaikan kontrol
lokal sarkoma Ewing dari6i ke 95 persen dengan pem-
berian vinkristin dan siklofosfamid bersamaan selama
perjalanan radioterapi.
Bila kemoterapi diberikan setelah radiasi primer
atau pembedahan, maka dasar pemikiran bagi penggu-
naannya adalah terapi mikrometastasis apa pun yang
mungkin ada. Jenis terapi tambahan ini berhasil untuk
kanker payudara, tumor testis, sarkoma jaringan lunak
dan beberapa tumor padat pada anak.t 1
ada
PRINSIP KE MO TERAPI KANKER
Pengenalan fakta bahwa kanker jarang dilokalisasi
telah membawa ke pencarian terapi sistemik. penge-
tahuan bahwa produk alamiah dan kimia sintetik
efektif untuk pembasmian infeksi bakteri dan parasit
telah memaiu harapan bahwa terapi obat dapat.ber-
manfaat untuk terapi kanker. Adalah untuk agen an-
tiparasit yang pertama digunakan Ehrlich diberikan isti-
lah "kemoterapi" pada awal abad ke 20.
Terapi obat antikanker yang berhasil telah dicapai
dalam awal tahun 1940-an, sewaktu Huggins dan
Hodges menggunakan estrogen untuk menginduksi

regresi kanker prostata. Segera setelah itu, sebagai
penguasaan riset dalam perang gas, potensi antikanker
agen alkilasi telah disadari. Sewaktu ledakan di Pela-
buhan Naples disertai dengan hipoplasia limfoid yang
bermakna pada yang terpapar, mustard nitrogen
menjadi terapi untuk keganasan limfoid. Mustard
nitrogen pertama digunakan untuk mengobati penyakit
Hodgkin dan limfosarkoma dalam tahun l943.Lt
Banyak agen antikanker baru telah diperkenalkan
dalam beberapa dasawarsa terakhir. Potensi kortikos'
teroid dan antifolat telah dikenal dalain awal tahun
1950-an serta analog antimetabolit purin dan piri-
midin diperkenalkan segera setelah itu. Alkaloid vinka
dan nitrosourea dikembangkan untuk pemakaian klinik
dalam awal tahun 1960-an serta doksorubisin di-
lepaskan untuk pemakaian dalam tahun 1968. Sejum-
lah obat yang paling bermanfaat saat ini (seperti anties'
trogen),merupakan perkembangan belakangan ini
dari 1970-an.
Hari awal "kemoterapi" membentuk kesan kuat
bagi masyarakat awam maupun banyak dokter, karena
terapi dengan obat antikanker tampak merupakan pe-
makaian sia-sia yang disertai dengan toksisitas parah.
Disiplin onkologi medis berbuat banyak untuk meng'
hilangkan dugaan tak beralasan ini. Saat ini, kemotera-
pi berhasil digunakan untuk berbagai penyakit ke-
ganasan, yang mencakup penyakit Hodgkin dan limfo-
ma non-Hodgkin, limfoma Burkitt, tumor testis,
tumor trofoblastik. tumor Wilms, sarkoma masa kanak-
kanak serta karsinoma payudara. Walaupun toksisitas
parah tidak dihilangkan seluruhnya, namun telah di
buat kemajuan dalam meminimumkan morbiditas
berlebihan.
Dasar Biologi Kemoterapi Kanker
Tiga dasawarsa empiris telah memperlihatkan bah-
wa banyak obat kanker paling efektif bila diberikan
intermiten, untuk rangkaian berulang dan sebagai
kombinasi multiobat. Cambara,n klinik empiris ini
mempunyai dasar biologinya dalam kinetik pembu-
nuhan sel, mekanisme kerja obat, heterogenitas popula-
si sel tumor dan perkembangan sel resistensi obat.
Tumor yang dapat dideteksi secara klinik mem-
punyai lOe sel. Hanya persentase dari sel ini yang
dikenal sebagai "fraksi pertumbuhan", aktif membelah
pada waktu tertentu kapan pun. Fraksi pertumbuhan
dapat berkisar dari kurang dari 10 persen untuk adeno-
karsinoma khas sampai hampir 90 persen bagi sejum-
lah limfoma yang tumbuh cepat. Bila suatu tumor
dalam stadium dininya, maka kebanyakan selnya dalam
fase proliferatif. Karena massa tumor meningkat, maka
PRIN SIP.P RINSIP ON KO L OGI B E DAH 349
fraksi pertumbuhan menurun. Sehingga pertumbuhan
tumor melambat sewaktu tumor membesar.
Pembunuhan sel tumor oleh agen antikanker dt'
gambarkan sebagai "kinetik tingkat pertama". Ia ber-
arti bahwa persentase tetap sel tumor ketimbang jum'
lah sel tetap, dibunuh oleh tiap pemaparan ke obat.
Walaupun tumor yang dapat dideteksi secara klinik
bisa menjadi tak dapat dideteksi setelah terapi, namun
masih ada penyakit sisa mikroskopik. Misalnya jika
suatu tumor yang dibebani 10e sel dikurangi oleh
obat yang mirmpu membunuh 99,999 persen sel,
maka akan masih ada 10a sel. Pemaparan tunggal ke
satu obat tak dapat menghasilk4n 100 persen pembu'
nuhan. Pemberian kemoterapi dalam siklus berulang
dan dalam dosis maksimum yang ditoleransi merupa-
kan usaha mengurangi jumlah mutlak sel tumor yang
masih ada ke nol dengan efek multiplikasi pembunuh-
an sel fraksional. Sehingga "kinetik tingkat pertama"
memberikan keperluan dan dasar pemikiran bagi pem'
berian siklus kemoterapi intermiten berulang.
Setiap sel yang bereplikasi melewati "fase'" relatif
tegas. Peredaran fase dinamai siklus sel. Suatu siklus
untuk sel "khas" digambarkan dilam Gambar 3.
Sintesis (S) dan mitosis (M) mudah dikenali untuk sel
yang bereplikasi. Ia disela oleh "celah" yang dinamai
sebagai G1 dan G2, Celah bukan masa dorman. Ia
hanya fase, saat kebutuhan utama metabolisme sel
tidak berhubungan langsung dengan replikasi atau sin-
tesis DNA.
Agen kemoterapi umumnya dinamai "spesifik
sklus sel" atau "nonspesifik siklus sel" menurut apakah
mekanisme kerjanya berhubungan dengan fase spesifik
siklus sel atau tidak.
Walaupun penentuan golongan isoenzim sel tumor
menggambarkan bahwa tumor berasal dari 'clone'
tunggal sel ganas, namun penelitian belakangan ini
memperlihatkan bahwa tumor padat sangat heterogen.
Teknik yang baru dikembangkan untuk 'cloning'
in vino tumor padat telah membuktikan bahwa tumor
terdiri dari se1 dengan sifat iespon obat, morfologi
dan biokimia berbeda. Heterogenisitas ini memberikan
dasar pemikiran bagi penggunaan kombinasi obat,
karena tidak semua sel dalam suatu tumor akan sen-
sitif terhadap satu obat mana pun. Di samping itu
populasi sel yang mula-mula sensitif kemudian bisa
mengembangkan resistensi. Mekanisme sel untuk per-
kembangan resistensi meliputi (l) perubahan dalam
permeabilitas sel terhadap obaI, (2) perubahan dalam
enzim aktivasi atau deaktivasi (3) perubahan dalam
enzim sasaran untuk obat, (4) perbaikan DNA lebih
efektif dan (5) perubahan dalam metabolisme yang
mengelakkan hambatan yang diadakan oleh obat
kemoterapi.2 Mengatasi masalah resistensi obat meru-
pakan pembenaran utama bagi paduan kombinasi.
3s0 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
{o
o
o
o
Gambar 3. Siklus sel khas yang menggambarkan fase sintesis
DNA(S) dan mitosis (M) dengan "gaps" (G, dan G").
Meh anisme Kerj a Agen Ant ineoplasma
Penggunaan obat antineoplastik yang aman dan
rasional memerlukan psmahaman mendasar bagi me-
kanisme kerjanya, cara pemberian, metabolisme dan
kemungkinan toksisitas. Pola kombinasi obat efektif
tergantung atas pemahaman farmakodinamiknya.
Secara teoritis, paduan kemoterapi lebih efektif dan
kurang toksik dapat dihasilkan dengan mengkombinasi
obat yang mempunyai mekanisme kerja berbeda dan
efek samping berbeda.z
Kategori utama agen antineoplastik menimbulkan
pengaruhnya atas sel dengan mempengaruhi proses
sel pada empat tempat : (1) biosintesis asam nukleat,
(2) penggabungan asam nukleat ke dalam utas DNA
dan replikasi sendiri DNA, (3) penerjemahan dari DNA
ke RNA dan (4) sintesis protein yang diperlukan untuk
kelangsungan hidup sel. Kategori kelima obat antikan-
ker mengatur perilaku sel dengan (5) bergabung dengan
reseptor sel permukaan atau sitoplasma (Gambar 4).
Kategori utama agen antineoplastik, mekanisme kerja-
nya dan contoh klinik yang lazim didaftarkan dalam
Tabel 4.
Antimetabolit^ Biosintesis asam nukleat dapat di-
hambat pada tingkat produksinya atau pada titik peng-
gabungan DNA. Obat yang mempengaruhi sintesis
DNA pada tingkat ini merupakan obat spesifik siklug
sel dan tepat dinamai antimetabolit. Metotreksat dan
Garnbar 4. Mekanisme kerja obat antineoplasma. 1, Antime-
tabolit mengganggu sintesis asam nukleat. 2. Agen alkilwi
mencederai molekul DNA secara langsung. 3. Turunan anti-
biotiks mmghambat sintesis RNA diarahkan DNA. 4. Peng-
hambat sintesis protein mengganggu sintesis makromolekul.
5. Hormon dan antihormon mempengaruhi metabolisme sel
melalui reseptor atau permukaan sel.
5-FU menjadi contohnya. Metotreksat menghambat
kompetitif enzim dihidrofolat reduktase, yang mengka-
talisis reduksi dihidrofolat ke tetrahidrofolat. Reduksi
enzimatik ini diperlukan untuk sintesis asam nukleat
serta inhibisinya menghambat produksi purin dan piri-
midin. 5-Fluorourasil menghambat timidilat sintetase
dan dalam melakukan itu menghambat penggabungan
timidin ke dalam DNA.
Agen Alkilasi Sementara fungsi antimetabolit
sebagai substrat palsu, agen alkilasi mencederai molekul
DNA secara langsung. Obat ini dinamai agen alkilasi
karena ia mampu mengganti gugusan alkil (R-CH2--
CH2) untuk atom hidrogen sejumlah senyawa organik.
Walaupun banyak senyawa sel "dialkilasi" dalam cara
ini, namun DNA merupakan sasaran primer untuk agen
antikanker ini. Agen alkilasi menganggu penggabungan
tepat pasangan basa dengan menghubung silang pasang.
an basa abnormal. Di samping itu, alkilasi menghasil-
kan pemecahan dalam hubungan utas kembar DNA,
sehingga tak dapat timbul rephkasi. Ada lima kelas
kimia agen alkilasi: (1) turunan mustar nitrogen, (2)
turunan etilenimin, (3) alkil sulfonat, (4) turunan tri-
azet dan (5) nitrosourea.
Antibiotika,. Beberapa agen antikanker berasal
dari strain jamur tanah Streptomyces. Turunan '2anti-
biotika" ini menimbulkan efek tumorisidalnya dengan
berikatan ke DNA dalam bentuk yang menghambat
 PRINSIP.PRTNSIP ONKOLOGI BE DAH 351

TABEL 4, Agen Antineoplastik : Mekanisme Keria

Katagori Umum Mekanisme Contoh

Antimetabolit Mengganggu biosintesis asam nukleat 5 (5

-Fluorourasil -FU)
Metotreksat
6 (6
-Merkaptopurin -MP)
Alkilator Mencederai molekul DNA Mekloretamin (Mustargen)
Siklofosfamid (Cytoxan)
i{ustard Fenilalanin (Melphalan)
Klorambusil (Leukeran)

Antibiotika sitotoksik lvlenghambat transkriptasi RBA Doksorubisin (Adriamycin)

Mitramisin (Mithracin)
Mitomisin-C (Mutamycin)
Bleomisin (Blenoxane)

Penghambat enzim dan sintesis Merrgganggu sintesis makrom olekui Vinkristin (Oncovin)
Vinblastin (Velban)
Asparaginase (L
-asparinase)
Hormon dan penghambat hormon Pengaturan sel melalui reseptor mem- Estrogen*
brana atau sitosol Progestogen*
Glukokortikoidx
Antiestrogen*

Lainnya Lihat teks (Platinol)

^Srs-platinum
VP-l6 (Vindesine)
Dacarbazin (DTIC)
x Menirnjukkan kelas umum
senyawa, bukan obat spesi{ik.

sintesis RNA diarahkan DNA. Doksorubisin, aktinomi-
sin D, mitramisin dan mitornisin C merupakan contoh
klinik yang bernranfaat.
Penghambat Enzim dan Protein. Mengikuti keber-
hasilan pembuatan RNA dari DNA, sel menghasilkan
protein struktural dan fungsional untuk kelangsungan
hidup sel yang kontinu. Beberapa agen antioplastik
mengganggu sintesis sel pada titik ini. Misalnya alkalo-
id vinka yang muncul secara alamiah (vinblastin dan
vinkristin) nerupakan ekstrak alkaloid dari tumbuhan
'periwinkle' Obat ini mempengaruhi sintesis protein.
Secara khusus sintesis protein tuberin dihambat, akti
vitas kumparan dirusak dan timbul henti mitosis.
Enzim L-asparaginase digunakan dalanr terapi
leukemia limfoblastik akuta. Ia memanfaatkan perbe-
daan dalam kandungan enzim antara sel normal dan
ganas. Dengan memisahkan sel yang mempunyai sedikit
atau tak ada aspragin sintetase dari asparagus, maka
enzim ini menghambat sintesis protein yang vital bagi
kelangsungan hidup sel.
Penghambat Reseptor. Sel tumor dapat dipengaru-
hi oleh pengikatan berbagai hormon dan antihormon
ke reseptor membrana atau sitoplasma. Hasil pengaruh
ini atas pengaturan aktivitas sel, bukan kematian re-
produksi seperti dengan kelas agen antineoplastik
lain yang telah disebutkan sebelumnya. Namun akti-
vitas tumor ditekan dan timbul regresi klinik. Estrogen
bermanfaat secara klinik untuk te;api kanker prostata
dan kanker payudara pascamenopause. Estrogen dan
antiestrogen penting untuk terapi kanker payudara
metastatik. Pengenalan belakangan ini dan kemampu-
an menghitung protein reseptor estrogen dalam sito-
plasma sel telah memberikan metode untuk meranlal-
kan respon klinik terhadap manipulasi hormon. llila
dapat dikenali tingginya tingkat reseptor estrogen pacla
jaringan kanker payudara, maka pasien mempunyai
60 sampai 80 persen kesempatan berespon terhadap
manipulasi hormon. Tanpa reseptor estrogen, kurang
dari 10 persen pasien akan berespon terhadap agen ini.
Tamoksifen (suatu antagonis estrogen nonsteroid)
mampu mengikat kompetitif ke reseptor cstrogen sito-
plasma dan dianggap terapi hormon primcr tcrbaik
untuk pasien pascamenopause dengan kankei payuclara
metastatik. Kemanjurannya dapat diramalkan dcngan
analisis reseptor estrogen.
Agen progestasional dikcnal mempengaruhi cpitcl
normal tractus genitalis wanita dan epitel acinus payu-
dara. Agen ini bermanfaat untuk terapi karsionoma
uterus dan dapat digunakan untuk manipulasi hormon
 352 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
kanker payudara metastatik.
Glukokortikoid menimbulkan pengaruhnya
dengan mengikat reseptor intrasel. Steroid ini menye-
babkan banyak jenis perubahan biokimia dan meta-
bolik dalam sel normal dan ganas. Efek "limfositik"
nya membuat mereka bermanfaat untuk terapi penya-
kit hematopoietik ganas. Ia juga bermanfaat untuk
terapi hiperkalsemia yang menyertai penyakit keganas-
an dan terapi edema yang menyertai tumor pada otak
atau medulla spinalis.
Ada beberapa obat antikanker yang bermanfaat,
yang mekanisme kerjanya tak dapat diklasifikasi dalam
kategori yang didaftarkan. Kebanyakan mempunyai
aktivitas "seperti alkilator", walaupun mekanisme sito-
toksiknya bukan dengan alkilasi sempurna. Beberapa
agen patut disebutkan.
1. Dalurbazin (DTIC) suatu turunan lriazen
yang mempunyai sejumlah kemanjuran melawan me-
lanoma. Fungsinya sangat menyerupai suatu alkilator.
2. Sis*platinum suatu senyawa logam berat. Ia
membentuk kompleks bermuatan positif dalam larutan
dalam air dan berinteraksi dengan tempat nukleofilik
untuk membentuk ikatan kovalen dengan DNA, RNA
atau protein. Sls-platinum sangat efektif untuk terapi
karsinoma ovarium, karsinoma testis serta karsinoma
sel gepeng kepala dan leher.
3. VP-16 suatu turunan sintetik baru podofilo-
toksin, suatu ekstrak tumbuhan 'mandrake'. Ia meng-
hambat transpor nukleosida dalam biakan jaringan,
walaupun mekanisme kerjanya in vivo belum dijelas-
kan. Obat ini bermanfaat untuk terapi limfoma, kan-
ker sel kecil paru dan tumor testis.
Bimbingan untuh Pemakaian Klinile
Sebelum terapi dengan kemoterapi dapat dimulai,
rnaka diagnosis histologi penyakit keganasan harus di-
peroleh, Luas dan stadium penyakit harus ditentukan;
ia menlerlukan pemeriksaan fisik lengkap dengan tes
radiografi dan radioisotopik yang tepat. Kadang-
kadang, seperti dalam penyakit Hodgkin, mungkin
diperlukan laparotomi eksplorasi untuk penentuan
stadium yang tepat. Akhirnya penentuan harus dibuat
tentang apakah tujuannya kuratif atau paliatif. Manfaat
terapi yang diantisipasi harus dipertimbangkan terha-
dap kemungkinan toksisitas. Cara untuk menilai respon
objektil terhadap terapi (Tabel 5) dan teknik untuk
pemantauan toksisitas obat harus tersedia. Keadaan
subjektif dan fungsional pasien harus dipertimbang-
kart nraupun struktur sistem sokongan sosialnya. In-
deks penampilan Karnofsky (Tabel 6) sering digunakan
TABEL 5, Arti Penilaian Respon*
Definisi
Respon lengkap (CR): hilangnya semua tanda dan gejala ke_
ganasan
Respon sebagai (PR): paling kurang 50% penglrangan
volurne tumort
Penentuan Klinik
Ukuran dengan pemeriksaan fisik atau pengukuran radiologi
atau radioisotop
Regresi efusi atau asites maligna
Perbaikan dalam iungsi organ, misal. perbaikan fungsi ginial
setelah uropati obstruktif.
Penentu an Laboratorium
Hitung leukosit tepi (leukemia)
Penanda serum: paraprotein (mieloma), CEA, HCG, alfa_
fetoprotein
*
Dimodifikasi dari Haskell, C. M.: Cancer Treatment,2nd
ed. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 19g5.
t Dihitung dari jumlah pertalian diameter besar dan kecii
semua lesi; dengan menganggap tak timbul lesi baru.
Singkatan: CEA = antigen karsinoembrionik. hCG = gona-
dotropin chorio n m anusia.
untuk menentukan nilai angka keadaan penampilan
pasien. Nilai ini dapat bermanfaat dalam komunikasi
antara dokter dan untuk mengevaluasi hasil ujicoba
klinik.
Dalam Tabel 7 keganasan yanglaznn dikelompok-
kan menurut kemanjuran kemoterapi dalam penatalak-
sanaannya. Dalam penyakit Kelompok I, remisi leng-
kap terjadi dalam 50 sampai 60 persen pasien. Dalam
penyakit yang didaftarkan dalam Kelompok II, kemo-
terapi menginduksi regresi dan memperpanjang kelang-
sungan hidup, tetapi jarang kesembuhan sebenarnya.
Untuk neoplasma dalam Kelompok III, kemoterapi
kurang efektif .1 I
Toksisitas Obat
Obat antikarker ideal memperlihatkan toksisitas
selektif, yaitu ia membunuh sel tumor, tetapi tidak
berefek atas jaringan normal. Sayangnya tak ada obat
demikian. Obat bekerja melalui proses metabolik dan
sampai hari ini tak ada perbedaan kualitatif bermakna
yang dikenal dalam sifat metabolik jaringan ganas dan
normal. Sehingga derajat toksisitas selektif tergantung
atas perbedaan kuantitatif, sering minimum antara sel
normal dan ganas.
Obat yang bermanfaat secara klinik memperlihat-
kan toksisitas lebih besar bagi sel ganas daripada ke
sel normal. Tetapi sering batas antara manfaat terapi
dan toksisitas sempit.
 PRINSIP-P RINSI P O N KO LO GI BE DAH 353

TABEL 6. Skala Penampilan Karnofsky

Keadaan Persentase Komentar

Mampu bekerja dan melakukan aktivitas nomal. 100 Normal, tak aoa keluhan, tanpa bukti penyakit
Tak memerlukan perawatan khusus.
90 Mampu melakukan aktivitas normal.
80 Aktivitas normal dengan usaha, sejumlah tanda
atau gejala penyakit.

Tak mampu bekerja. Mampu hidup di rumah, me-
rawat keb any ak an kebutuhan prib adi. Memerlukan
bantuan dalam berbagai derajat
70 Merawat dirr sendiri. Tak mampu melakukan akti-
vitas normal atau melakukan peke{iaan aktif
60 KadangJ<adang memerlukan bantuan, tetapi
mampu merawat kebanyakan kebutuhan pribadi
50 Memerlukan banyak bantuan dan sering perawatan
medis.

Tak mampu merawat diri sendiri. Memerlukan se- 40 Tak mampu, memerlukan perawatan dan bantuan
tara perawatan lembaga atau rumah sakit. Penyakit
mungkin cepat progresif.
30 Sangat tak m ampu, diindik asikan p erumahsakitan,
walaupun kematian tidak mengancam.
20 Sangat memerlukan perumah sakitan
10 Hampir mati, proses fatal cepat progresif
0 Meninggal.

Dalam dua dasawarsa yang lalu, kemajuan dalam dah paling cepat, yaitu sumsum tulang, sel epitei
pemberian obat ldan penentuan urutan obat telah .actus gastrointestinalis dan folikel rambut. Toksisi-
memperbaiki efek antitumor, sementara meminimum' as utama agen kemoterapi yang lazim diuraikan seka-
kan toksisitas obat. Tetapisemua obat mempengaruhi ang.
sel normal. Efek yang paling jelas atas sel yang mem-
Sumsum Tuhng. Toksisitas paling kritis ini bagi
banyak obat dapat menyebabkan leukopenia dengan
TABEL 7. Sensitivitas Tfumor Padat terhadap Kemoterapi risiko infeksi dan menyebabkan trombositopenia
dengan risiko perdarahan. Agen alkilasi tertentu (mito-
Kelompok l--tinggi angka remisi lengkap (60 sampai 907,)' misin C) menyebabkan mielosupresi kumulatif. Toksi
mu[gkin kuratif (50 sanpu6Wo)
Penyakit Hodgkin sitas parah yang dimanifestasikan hitung leukosit
Tumor testis < 1000, hitung granulosit < 250 dan hitung trombo-
SarkomaEwing I sit ( 25.b00, bisa membenarkan perumah-sakitan dan
Ra-bdomiosa-rkomapmbrional | + radiasi terapi.
Tumor Wilm J
Tractus Gastrointestinalis. Anoreksia, mual dan
Kelompok ll--respon besar (60 sampiT%o),tetapi tidak ku- muntah lazim dengan banyak agen; gejala dapat dite-
ratif kan oleh antiemetik, walaupun kemanjurannya ber-
Mieloma
variasi.
Ovarium
Payudara Imunozupresi. Kebanyakan obat yang lazim digu-
Sel kecil paru nakan menekan imunitas humoral dan selular. Pasien
bisa menjadi sasaran infeksi oportunistik. Efek imuno-
Kelompok llt--kemoterapi kurang efektif
Colon
supresi biasanya sembuh sendfui sewaktu obat dihenti
Lambung kan.
Pankreas SistemKardiorespirasi" Kerusakan myocardium
Paru
dapat timbul dengan doksorubisin dan siklofosfamid
Kepala dan leher
Melanoma (Cytoxan). Toksisitas jantung merupakan faktol pem-
Tumor otak batas dosis doksorubisin dan fibrosis paru dapat tim-
Sel ginjal bul dengan dosis tinggi bleomisin, siklofosfamid atau
mitomisin-C.
354 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
Hati. Sistem tak lazim untuk toksisitas,
Sistem
tetapi obat yang dapat menyebabkan hepatotoksisi-
tas (mis. mitramisin dan metotreksat) harus dihin-
darkan pada pasien penyakit hati dekompensata.
Sistem Genitourinarius. Sistitis hemoragik timbul
dengan siklofosfamid. Kerusakan ginjal timbul dengan
dosis tinggi sls-platinum dan nefrofati asam urat dapat
diinduksi dengan pelepasan purin dalam respon ter-
hadap beberapa agen tumorisidal. Hidrasi yang tepat
dan alopurinol akan mencegah nefropati.
Susunan Saraf Pusat. Manifestasi neurologi ringan
sampai sedang terlihat dengan beberapa agen. Neuro-
toksisitas tepi lazim dengan dosis besar vinkristin.
Sterilitas. Agen alkilasi menyebabkan sterilitas,
kekuatiran utama dalam terapi dewasa muda. Penyim-
panan sperma sebelum memulai kemoterapi harus di
pertimbangkan bagi pria muda.
Teratogenisitas. Malformasi kongenital timbul bila
obat kemoterapi diberikan ke wanita hamil, terutama
jika obat ini diberikan selama trimester pertama.
Mutagenisitas. Kebanyakan agen antikanker bersi-
fat mutagenik, yaitu ia dapat menginduksi tumor
ganas baru. Keganasan kedua timbul dengan pening-
katan frekuensi pada pasien yang telah diterapi untuk
penyakit Hodgkin, mieloma multipel dan tumor padat
lain.
KenoterupiKombinnsi
Seperti dibicarakan sebelumnya, heterogenisitas
tumor yang sudah menjadi sifatnya, sifat pembiiniJhan
sel oleh "kinetik tingkat pertama" dan kemampuan
tumor mengembangkan resistensi terhadap obat me-
merlukan penggunaan kombinasi obat untuk terapi
TABEL 8. Paduan Obat yang Lazim
Paduan Obat
MOPP (mekloretamin, Oncovin, prokarbazin, prednison)
ABVD (Adrianmycin, bleomisin, vinkeristin, DTIC)
PVB (sis-platinum, vinblastin, bleomisin)
CMF (cyclophosphamid, metotreksat, 5
-FU)
FAC (5
-FU, Adriamycin, Cyclophosphamide)
MOCA (mekloretamin, Oncovin, cyclophospanid, Adria-
mycin)
CAP (cyclophosphamide, Adriamycin, sis-platinum)
FAM (5
-FU, Adriamycin, mitomisin-C)
efektif. Kombinasi kemoterapi paling berhasil telah
berasal (untuk kebanyakan bagian) dari ujicoba empi-
ris. Obat dengan mekanisme kerja berbeda dan toksisi-
tas utama berbeda dipilih untuk kebanyakan paduan
kombinasi. Karena mielosupresi umumnya merupakan
toksisitas yang paling menonjol, dan lazim bagi hampir
semua agen antikanker, maka obat suatu paduan tidak
boleh mempunyai titik mielosupresi maksimum yang
sama (diukur sebagai titik terendah hitung granulo-
sit). Prinsip ini digambarkan dengan baik oleh sejum-
lah paduan obat yang lazim. "MOPP" sebagai contoh,
(mekloretamin, Oncovin, prokarbazin dan prednison)
suatu paduan obat standar untuk terapi penyakit
Hodgkin dan limfoma lain. Tiap obat mempunyai
mekanisme kerja berbeda; mekloretamin (mustard
nitrogen) suatu agen alkilasi; prokarbazin mendepoli-
merisasi DNA; vinkristin (Oncovin) rnerusak protein
gelendong serta prednison suatu steroid "limfolitik".
Tiga obat pertama menyebabkan mielosupresi dan titik
terendah hitung granulositnya mengejutkan: meklore-
tamin (7 sampai 15 hari);vinkristin (4 sampai 5 hari);
prokarbazin (25 sampai 36 hari).
PVB yang dinamai "paduan Binhorn", suatu kom-
binasi sls-platinum, vinblastin dan bleomisin serta
sangat efektif untuk terapi neoplasma testis. Obat ini
mempunyai mekanisme kerja berbeda dan toksisitas
utamanya diarahkan ke sistem organ berbeda. Vin-
kristin meracuni gelendong mitosis dan terutama neu-
rotohsik; bleomisin menyebabkan pemotongan DNA
dan toksisitas primernya fibrosis paru; sls-platinum
sama dengan alkilator dan menimbulkan toksisitas
utamanya atas ginjal.
Untuk memperkenalkan "kosa kata" kemoterapi
kombinasi, sejumlah paduan yanglazim dan kegun4an
primernya didaftarkan dalam Tabel 8.
Penggunaan
Limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin
Limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin
Tumor testis
Tambahan payudara yang populer
Kanker payudara
Kanker paru sel kecil
Kanker paru, ovarium
Tumor lambung

Terapi'Adjuuant'
Banyak tumor padat telah bermetastasis pada
waktu pembedahan awal. Data percobaan menggam-
barkan bahwa mikrometastasis lebih rentan terhadap
kemoterapi dibandingkan tumor yang dapat dideteksi
secara klinik. Sehingga kemoterapi pasti lebih efektif
bila diberikan dalam masa pascabedah, bila tak ada
penyakit klinik makroskopik.le Penggunaan terapi
'adjuvant' bedah dalam kanker payudara digambarkan
dalam konsep ini.
The National Surgical Adjuvant Breast Project me-
mulai ujicoba dalam tahun 1957, tempat wanita de-
ngan kanker payudara yang mungkin dapat disembuh-
kan diberikan tiotepa selama 2 hari setelah pembedah-
an. Setelah 5 hari tak ada perbedaan bermakna dalam
kekambuhan penyakit antara pasien yang diterapi
dan kontrol; tetapi ada kelompok wanita yang jelas
mempunyai interval bebas penyakit yang lama. Kelom-
pok wanita pramenopause ini mempunyai lebih dari
empat nodi lymphatici axillaris positif. Kemudian
mustard L-fenilalanin digunakan dengan hasil serupa.
Juga pasien pramenopause dengan kelenjar lebih dari
empat positif mempunyai interval bebas penyakit yang
lama. Penelitian 'adjuvant' lebih belakangan ini telah
menggunakan kombinasi obat, seperti CMF (siklofos-
famid, 5-FU dan metotreksat), yang telah menjadi
'adjuvant' payudara "standar". Dalam ujicoba terkon-
trol, kombinasi ini telah terbukti memperpanjang masa
bebas penyakit pada wanita pramenopause dengan
kelenjar limfe positif. Juga ada sejumlah bukti, walau-
pun tidak menyimpulkan bahwa bila diberikan dalam
dosis adekuat, paduan ini akan memperpanjang ke-
langsungan hidup bebas penyakit pada wanita pasca-
menopause juga.
Ketersedi'aan terapi'adjuvant' yang bermanfaat
memerlukan agar pasien yang menj alani pembedahan di-
tentukan stadiumnya dengan cermat. Pada pasien kan-
ker payudara, ia memerlukan penilaian patologi bagi
nodi lymphatici axillaris. Pada umumnya pasien tumor
padat Stadium I (kelenjar limfe negatif secara patologi)
tidak memerlukan terapi'adjuvant'. Tetapi karena pasi
'bisa
en dengan kelenjar limfe positif mendapat man-
faat dari terapi 'adjuvant', maka penentuan stadium
yang tepat merupakan bagian kritis operasi kanker
apa pun.
Kemoterapi'adjuvant' telah terbukti bermanfaat
untuk pasien karsinoma payudara, neuroblastoma,
tumor testis atau sarkoma. Ia juga bisa bermanfaat
untuk karsinoma paru, karsinoma sel skuamosa kepala
dan leher serta kanker esophagus.
Walaupun ia menarik atas dasar biologi untuk ber'
anggapan bahwa ke:noterapi harus selalu bermanfaat
dalam lingkungan penyakit mikrometastatik, namlln
PRINS IP.PRINSIP O NKO LOG T BE DAH 355
agen antineoplastik bukan tanpa toksisitas potensial
yang bermakna. Sehingga terapi'adjuvant' harus diberi-
kan hanya bila diketahui manfaatnya atau dalam rang-
ka ujicoba diacak prospektif yang dilakukan dengan
cermat.
Analisis Ramalan
Akhir dalam pola rasional kemoterapi akan diha-
ruskan mempunyai les in vitro untuk meramalkan ke-
mosensitivitas tiap tumor. Analisis klonogenik atau
analisis sel induk, telah dikembangkan untuk tujuan
ini. Suspensi se1 tunggal sel tumor dipaparkan in vitro
ke agen kemoterapi. Bila sel ini ditanam dalam agar,
maka sel induk viabel membentuk koloni tumor.
Perkembangan berikutnya unit koloni pada lempeng
agar yang dipaparkan ke obat akan dibandingkan
dengan lempengan kontrol dan persentase pengham-
batan sel tumor ditentukan. Beberapa penyelidik telah
memperlihatkan bahwa ada derajat hubungan antara
tes in vitro ini dan respon klinik. Khususnya tes ini
meramalkan cukup tepat zat yaflg tak efektif. Tetapi
sampai. hari ini, .tes ini mempunyai kegunaan klinik
terbatas. Sehingga analisis tetap terutama bersifat
percobaan dan saat ini menahan harapan terbesar
untuk penyaringan zaI antikanker yang baru.
IMUNOLOGI DAN IMUNOTERAPI TUMOR
Selama bertahun-tahun ahli imunologi mencurigai
bahwa respon imun memainkan peranan penting dalam
hubungan tumor-hospes. Tetapi baru setelah awal
tahun 1950-an antigen tumor diperlihatkan secara
meyakinkan. Dalam penelitian ini, imunisasi dengan
sel tumor melindungi hewan dari inokulasi tumor di
masa yang akan datang. Sehingga antigen ini dinamai
antigen transplantasi spesifik tumor. Kemudian diper-
lihatkan bahwa perlindungan pasif gtau adoptif dapat
dipindahkan ke hewan tidak diimunisasi dengan lim-
fosit dari hewan yang diimunisasi terhadap tumor.
Sehingga telah ditetapkan bahwa tumor hewan me-
ngandung antigen tumor yang mampu membangkitkan
respon kekebalan yang menghasilkan perlindungan
terhadap pertumbuhan tumor.
Antigen tumor telah diperlihatkan dalam berbagai
tumor hewan. Pasien melanoma mempunyai antibodi
yang bereaksi dengan sel melanoma. Umumnya antibo-
di pasien akan bereaksi dengan sel melanoma autolog
maupun sel melanoma dari pasien lain.16 Dalam kasus
limfoma Burkitt, antigen virus Epstein-Barr (EB)
dapat dideteksi dalam sel tumor dan pasien limfoma
Burkitt mempunyai antibodi yang bereaksi dengan
antigen virus ini. Di samping melanoma dan limfoma
Burkitt, antigen tumor telah diperlihatkan dalam
356 BUKU ATAR BEDAH BAGIAN 1
neuroblastoma, kanker colon dan sarkoma. Antigen
ini telah dideteksi dengan berbagai teknik imunologi,
yang mencakup imunofluoresensi, reaksi hipersensitivi-
tivitas kulit tertunda, fiksasi komplemen dan sitotok-
sisitas diperantarai antibodi maupun limfosit.
Walaupun ada observasi ini, hanya kadang-kadang
adanya antibodi terhadap antigen ini berhubungan
dengan prognosis. ?ada beberapa kasus, titer antibodi
berkorelasi dengan bepan tumor. Pasien sarkoma
dengan volume tumor yang tinggi mempunyai titer
antibodi yang rendah serta yang bebas penyakit sec'ara
klinik mempunyai titer tinggi. Korelasi ini tidak sesuai
dengan stadium penyakit dan tak cukup dapat diandal-
kan untuk pemakaian secara klinik.
Kelompok antigen lain yang ditemukan dalam
neoplasma manusia tidak spesifik untuk masing-masing
tumor dan dinamaiantigen menyertai tumor. Yang per-
tama dari ini yan"g digambarkan adalah antigen karsino-
embrionik (CEA), yang timbul dalam jaringan fetus
maupun jaringan ganas. Walaupun antigen ini mula-
mula dianggap spesifik untuk adenokarsinoma yang
timbul dalam .tractirs gastrointestinalis, namun ke-
mudian ia telah digambarkan dalam berbagai karsino-
ma, termaSuk kanker payudara, kanker pancrdas, kan-
ker paru dan limfoma serta dalam serum pasien hepati
-' punyai prognosis jauh lebih buruk daripada pasien
tis, sirosis, pankreatitis dan peny.akit peradingan colon.
Sehingga pasien dengan iesi,Duke C dan-D mempunyai
kadar CEA yang tinggi dan yang dengan lesi dini bisa
mempunyai kadar CEA normal atau sedikit meninggi.
CEA bermanfaat untuk mengikuti pasien setelah
reseksi bedah kanker colon. Peningkatan CEA menetap
setelah pembedahan, menggambarkan kekambuhan'
Antigen meny6rtai tumor lainnya adalah alfa-fe-
toprotein (AFP), yang meningkat pada pasien hepato-
ma. Senyawa ini bermanfaat secara klinik untuk diag-
nosis hepatoma. Ia sering berhubungan dengan tumor
testis nonseminoma dan kadang-kadang ada dalam se-
rum pasien kanker lambung dan prostata. Sekitar 85
persen pasien hepatoma akan mempunyai peningkatan
AFP dan seperti dengan CEA, penanda ini cukup ber-
manfaat untuk mengikuti perjalanan klinik pasien. Ka.
rena CEA dan AFP timbul pada keadaan penyakit lain,
jinakdan peradangan, maka ia bukan tes penyaring defi
nitif; tetapi ia cukup bermanfaat sebagai penanda res-
pon pada pasien yang sedang menjalani atau telah men-
jalani terapi.
Kelompok antigen lain adalah antigen onkofetal
(OFA). Berbeda dari AFP dan CEA, OFA mampu
menginduksi produksi antibodi pada pasien. Antigen
onkofetal ini telah ditemukan dalam berbagai neoplas-
ma manusia, yang mencakup karsinoma, sarkoma dan
melanoma. Ia juga ditemukan' dalam jaringan otak
fetus. OFA dapat ditemukan dalam urina pasien tumor
dan sejumlah peneliti telah menghubungkan kadar an-
tigen urina dengan beban tumor. Dalam reori, OFA
dapat digunakan untuk memantau beban tumor sela-
ma dan setelah terapi.
Walaupun sulit memperlihatkan bahwa respon
kekebalan terhadap turnor manusia meningkatkan re-
sistensi terhadap kanker, namun ada sejumlah obser-
vasi yang menunjukkan bahwa ada imunitas kanker
pada manusia. l,ebih dari 100 kasus regresi spontan
tumor ganas telah didokumentasi.. Di samping itu pada
pasien yang telah bebas penyakit selama 10 sampai l5
tahun setelah terapi tumor primer, bisa timbul kekam-
buhan. Ia menunjukkan bahwa sejumlah mekanisme
hospes menekan pertumbuhan tumor. Tingginya insi-
dens neoplasia pada pasien AIDS, sindroma defisiensi
imrm kongenital dan penerima transplan juga meng-
gambarkan kepentingan respon imun dalam mengon-
trol kanker. Di samping itu telah terlihat bahwa adanya,
sel tumor dalam darah tepi dan dalam drainase luka
bedah setelah pembedahan tidak berkorelasi dengan
kekambuhan. Akhirnya telah terkenal bahwi pasien
kanker menderita imunokompeten tertekan. Pdsien
imunitas , selular tertekan seperti diperlihatkan oleh
tak adanya reaksi hipersensitivitas kulit tgrtunda atau
respon proliferatif limfosit in vitro abnormal, mem-
yang mempunyai imunitas selular utuh. Mekanisme
kekebalan selular utuh' tidak berkorelasi erat dengan
kelangsungan hidup, tetapi pada hampir semua kasus,
penekanan respon kekebalan selular menunjukkan
perjalanan klinik yang buruk.
Sehingga ada banyak bukti bahwa respon keke-
balan penting dalam hubungan hospes-tumor. Tetapi
mekanisme tepat cukup rumit dan manipulasi respon
kekebalan untuk terapi tetap bersifat percobaan
Sokongan utama penelitian imunologi kanker ada-
lah perkembangan teknik hibridoma untuk meng-
hasilkan antibodi monoklonal. Antibodi ini sangat
meningkatkan kemampuan kami untuk meneliti biologi
tumor. Keuntungan besar antibodi monoklonpl atas
antiserum konvensional bahwa antiserum konvensio-
nal yang meningkat dalam hewan mempunyai antibodi
yang bereaksi dengan banyak antigen berbeda. Anti-
bodi monoklonal merupakan 'clone' antibodi dengan
spesifisitas untuk penentu antigen tunggal. Antibodi
monoklonal berasal dari fusi limfosit tikus diimunisasi
dengan sel mieloma tikus. Proses fusi memungkinkan
limfosit hibridisasi hasilnya tumbuh kontinu dalam
biakan jaringan. Dengan proses pengenceran berseri
dan pemilihan, 'clone' tunggal limfosit (hibridoma)
yang menghasilkan antibodi yang diinginkan dapat
diisolasi dan cairan atas hasilnya akan mengandung
satu antibodi yang dihasilkan oleh 'clone' tunggal itu.
Antibodi ini mempunyai banyak penerapan. Anti-
bodi monoklonal dapat digunakan untuk mengftlasifi-

kasi neoplasma, yarlg klasifikasi ini akan sulit dengan
menggunakan teknik histologi lain. Misalnya antibodi
monoklonal terhadap penanda permukaan sel limfosit
dapat digunakan untuk menentukan sifat limfoma
manusia. Banyak antibodi monoklonal lain tersedia
bagi ahli patologi untuk klasifikasi berbagai tumor'
Antibodi monoklonal terhadap banyak antigen tumor
manusia telah dihasilkan, yarrg mencakup alfa-feto-
protein, CEA, berbagai antigen limfosit, yang menca-
kup antigen spesifik sel B dan sel T, sel sumsum tulang,
melanoma, tumor paru, ginial, prostata dan pancreas.
Dalam teori, antibodi monoklonal dapat mengenal anti
gen berhubungan dengan tumor di dalam serum pasien
dan dapat digunakan untuk memantau respon terhadap
terapi. Antibodi monoklonal dapat dikonjugasi dengan
radioisotop dan dapat dilakukan pembuatan gambar di-
agnostik. Akhirnya antibodi monoklonal dapat dikon-
jugasi dengan senyawa radioaktif, agen kemoterapi dan
toksin sel seperti toksin difteri dan risin untuk peng-
gunaan dalam terapi langsung terhadap kanker. Peng-
gunaan antibodi monoklonal untuk terapi bersifat
percobaan dan ujicoba klinik yang telah dilakukan
sampai hari ini telah memberikan hasil yang samar-
samar. Tetapi antibodi monoklonal telah berhasil
digunakan untuk mengobati pasien limfoma sel B yang
refrakter terhadap paduan antineopastik standar.
IMUNOTERAPI
Spesifisitas respon kekebalan membuat imunotera-
pi suatu modalitas antikanker menarik. Tetapi untuk
berbagai alasan, imunoterapi tidak mencapai potensi-
nya yang diharapkan. Misalnya penelitian hewan telah
menunjukkan bahwa imunoterapi efektif hanya terha-
dap jumlah tumor yang terbatas, sehingga secara poten-
si hanya efektif terhadap penyakit mikroskopik atau
bersama dengan modalitas lebih kuat lain seperti pem-
bedahan, terapi radiasi dan kemoterapi. Berbagai agen
telah digunakan seperti obat imunoterapi. Yang ter-
populer dari agen ini adalah BCG atau bacil Calmette-
Guerin. Agen inisuatu strain Mycobacterium bovis
yang dilemahkan, yang meningkatkan respon keke-
balan pada sistem hewan. Agar BCG efektif, maka hos-
pes harus imunokompeten, beban tumor harus relatif
kecil dan agen ini harus berkontak erat dengan sel
tumor. BCG telah dievaluasi dalam banyak kanker
manusia. Hasilnya samar-samar. Tetapi penggunaan
BCG dengan suntikan intratumor langsung akan efektif
untuk beberapa kanker kulit.
Agen bakteri lain, Corynebacterium parvum,
telah dievaluasi sebagai agen imunoterapi. Sementara
BCG suatu irasil hidup yang dilemahkan, C. parvum
suatu agen yang nonviabeT. C. parvum serupa dengan
PRIN S IP.PRINS IP O N KO L O GI B E DAH 357
BCG dalam sifat imunologinya serta suntikan intralesi
dapat juga menginduksi regresi. C. parvum telah diguna-
kan dalam berbagai penelitian klinik, baik tunggal dan
dalam kombinasi dengan kemoterapi, pembedahan dan
terapi radiasi, tetapi tak satu pun penelitian ini meng-
hasilkan hasil yang mantap.
, Levamisol suatu zat kimia berberat molekul ren-
dah dan suatu obat antelmintik efektif. Kemudian
ditemukan ia meningkatkan reaksi hipersensitivitas
tertunda dalam pasien kanker. Karena kemampuannya
merangsang respon kekebalan, maka levamisol mula-
mula digunakan untuk mengobati pasien kanker yang
diimunosupresi. Ia telah dites luas dan tak ada gambar-
an mantap yang memperlihatkan kemanjurannya dalam
pasien kanker. Tetapi ia telah efektif digunakan dalam
keadaan nonmaligna lain seperti artritis reumatoid
dan infeksi herpes.
Bentuk imunoterapi lain menggunakan sel tumor
alogenik atau sel tumor autolog untuk merangsang
respon kekebalan. Sering vaksin sel tumor ini diguna-
kan dalam kombinasi dengan agen seperti 'adjuvant'
Freund atau BCG. Imunogenisitas sel tumor ini dapat
diperkuat melalui pengobatannya dengan berbagai
enzim seperti neuraminidase. Tetapi banyak ujicoba
untuk mengevaluasi bentuk imunoterapi spesifik aktif
ini telah memperlihatkan tak ada efek bermanfaat
yang mantap.
Imunoterapi tetap paling efektif bila digunakan
untuk berbagai tumor kulit. Karsinoma kulit dapat di-
buat beregresi setelah induksi hipersensitivitas kulit
tertunda lokal dengan zat kimia tertentu yang dioles-
kan topikal ke tumor. Di samping itu, BCG menyebab-
kan regresi metastasis kulit melanoma maligna setelah
suntikan intralesi langsung. Bentuk terapi ini cukup
efektif dan telah menjadi perasat terapi standar bagi
terapi melanoma metastatik dalam perjalanan. Di sam-
ping itu kekambuhan kulit lokal kanker payudara juga
berespon terhadap suntikan intralesi BCG. Akhirnya
karsinoma superfisialis kandung kemih berespon ter-
hadap suntikan BCG intralesi.
Kdrsinoma epidermoid kulit juga sensitif terhadap
imunoterapi. Pasien dapat disensitisasi Ierhadap dini-
troklarobenzena (DNCB) dan pengolesan berikutnya
zat kimia ini akan menimbulkan reaksi hipersensitivitas
kulit tertunda lokal yang menyebabkan regresi karsino-
ma sel skuamosa atau sel basal kulit.
Imunoterapi juga telah dievaluasi dalam gabungan
dengan terapi lain seperti pembedahan, kemoterapi
dan terapi radiasi. Bila digunakan dalam gabungan
dengan modalitas sitoreduktif lain ini, maka terapi ini
dinamai sebagai "imunoterapi adjuvant". Ada banyak
penelitian yang mengevaluasi imunoterapi'adjuvant'
tetapi kebanyakan tak efektif atau paling-paling samar-
samar.2o
3s8 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1

Peranan imunoterapi sebagai tambahan bagi pem- untuk manfaal yang optimum. Penelitian klinik penda-
bedahan tetap cukup terbatas dan bersifat percobaan. huluan telah memperlihatkan kelayakan menginfus
Karena kebanyakan terapi imunoterapi mempunyai banyak IL-2 dan banyak sel limfoid diaktivasi ke pasi
toksisitas terbatas, maka kombinasi agen kemoterapi en dan regresi tumor telah diperlihatkan.lTa Retensi
serta imunoterapi spesifik dan nonspesifik secara teori- cairan bermakna telah muncul sebagai komplikasi tera-
tis menarik. Tetapi walaupun ada banyak ujicoba pi ini, tetapi telah dirancang ujicoba klinik lebih lan-
klinik sampai hari ini, namun tak ada kemoimunoterapi jut.
yang mantap telah terbukti efektif dalam pasien tumor
padat.
Sehingga harapan besar bagi efek dramatik imuno- SARKOIIIA JARINC,AI,T LUNAK
terapi untuk penyakit keganasan belum dicapai. Besar
Istilah "sarkoma jaringan lunak" menunjukkan
riset yang dilanju&an dengan berbagai pengubah res-
keganasan yang timbul dalam struktur mesodermis.
pon biologi. Riset kontinu ke kemungkinan pemakaian
Tumor jaringan ikat ini umumnya ditandai oleh penam-
interferon, faktor pertumbuhan sel T (interleukin-2),
pilan morfologi umum dan pola klinik serupa' Sarko'
antibodi monoklonal dan agen imunoterapi lain dalam
ma jaringan lunak tampil kurang dari 1 persen dari se-
terapi kanker. Di antara agen baru ini, lL-2 digabung
mua tumor ganas yang baru didiagnosis, walaupun
dengan sel pembunuh diaktivasi limfokin mempunyai
sekitar 4.500 kasus baru timbul di Amerika Serikat
harapan terbesar, terutama dalam melanoma dan hi-
tiap tahun; dari ini 1600 pasien akan meninggal karena
pernefroma.
penyakitnya.s
Imunoterapi adoptif suatu pendekatan bagi kan-
Etiologi sarkoma jaringan lunak tidak diketahui.
ker, yang sel kekebalan dengan reaktivitas antitumor
Kebanyakan sarkoma jaringan lunak timbul de novo,
diberikan secara sistematik ke hospes yang mengan-
dung tumor dan dapat secara langsung atau tak lang- walaupun degenerasi ganas tumor jinak diketahui
sung memperantarai regresi tumor yang telah terben- timbul. Dari semua pasien penyakit von lRecklinghau-
sen (neurofibromata jinak majemuk), , sekitar l0 per'
tuk. Jika sel kekebalan dengan reaktivitas antitumor
dapat dikembangkan, maka spesifisitas dan sensitivitas-
sen akan menderita neurofibrosarkoma. Limfedema
kronika telah disertai dengan perkembangan limfangio-
nya dapat menghasilkan sel yang mampu menyerang
sarkoma, terlazim pada pasien pascamastektomi yang
tumor, tetapi tidak jaringan normal, sehingga akan di
harapkan morbiditas terapi yang rendah. Hambatan
telah menerima radioterapi pascabedah di samping
mastektomi radikal (sindroma Stewart-Treves). Fibro-
utama bagi perkembangan terapi ini sebagai pilihan
sarkoma dan rabdomiosarkoma telah dilaporkan tim-
praktis pada ketak-mampuan menghasilkan sel keke-
balan dengan reaktivitas antitumor., Namun tak ada
bul beberapa tahun setelah pemaparan radiasi yang
bermakna.s
metode urhum yang telah dikembangkan untuk pem-
Sarkoma jaringan lunak dapat timbul di tempat ma'
bentukan sel kekebalan yang reaktif dengan antigen
na pun dalam jaringan pengikat tubuh. Sekitar 40 per'
tumor.
sen timbul dalam ekstremitas bawah dan 75 persen
Pendekatan baru untuk mendapatkan sel limfosit
sarkoma ekstremitas bawah timbul di atas lutut. Lima
kebal dengan reaktivitas antitumor telah diuraikan
belas persen sarkoma timbul dalam ekstremitas atas,
dalam tahun 1980.104 Limfosit darah tepi individu
30 persen timbul pada badan dan persentase lebih ke-
normal dan pasien kanker dapat diaktivasi dalam
cil timbul dalam retroperitoneum serta sekitar kepala
biakan dengan lL-2 yang menyebabkan ekspresi akti
dan 1eher. Sarkoma jaringan lunak merupakan tumor
vitas sitotoksik ke arah spektrum luas sel tumor auto-
tersering keenam pada anak dan biasanya rabdomiosar-
log segar yang berbeda secara histologi. Sel pembunuh
ko,ma area kepala dan leher.
diaktivasi limfokin ini (LAK='lymphokine-activated
Paling kurang ada 35 varian ganas berbeda sarko-
killer') menampilkan sistem litik yang berbeda dari
limfosit T sitotoksik (CTL=' cytotoxic T-lympliocy- ma jaringan lunak.8 Jenis histologi yang tersering di-
tes') atau pembunuh alamiah ('natural killer'), Walau- temukan (yang mencakrln 80 persen neoplasma ini)
pun peranan biologi sel LAK ini saat ini belum dike- meliputi liposarkoma, tr-istiositoma fibrosa ganas, sel

tahui, namun sifatnya menunjukkan ke arah fungsi
penting dalam pengawasan kekebalan dan dalam per-
tahan hospes terhadap kanker.
Berbagai model hewan telah dikembangkan yang
menggunakan pemindahan adoptif sel kekebalan yang
dapat memperantarai regresi tumor yang telah terben-
tuk; tetapi sel ALK dan lL-2 harus diinfus bersamaan
sinovia, rabdomiosarkoma, fibrosarkoma dan sarkoma
tak berdiferensiasi. Jenis histologi tidak sangat mem-
pengaruhi prognosis atau jenis terapi. Faktor prognos-
tik terpenting bagi sarkoma jaringan lunak terletak da-
lam tingkat histologi dan ukuran tumor. Mula-mula tu'
mor ini diklasifikasi menurut yang diduga sel asalnya.
Tetapi dalam penelitian oleh 'American Joint Com'

mittee on Staging and End Results Reporting', dite-
mukan bahwa bahkan ahli patologi yang ahli tak dapat
menyetujui histogenesis hampir 30 persen tumor
ini. Tetapi sewaktu seri besar telah dibahas, menjadi
jelas bahwa dengan memisahkan tumor ke dalam Ting-
kat I, II dan III, seperti ditentukan oleh jumlah mitosis
per lapangan berpembesaran tinggi, dapat diperoleh
korelasi bermakna dengan kelangsungan hidup. Sistem
penentuan stadium klinikopatologi kemudian dipikir-
kan agar.mengintegrasikan tingkat histologi ke dalam
sistem TNM. Klasiflkasi ini berkorelasi baik dengan po-
tensi metastatik dan prognoSis. Tumor Stadium I mem-
punyai 80 sampai 90 persen kelangsungan hidup l0
tahun, Stadium II 60 persen, Stadium III 25 persen dan
Stadium IV ("penyakit metastatik diseminata")
3 persen.
Sarkoma jaringan lunak meluas secara radial,
yang memperhatikan sawar bidang fasia dan menyebar
sepanjang jalan resistensi terendah, umumnya dalam
ruangan fasia. Karena ukurannya meningkat, yang
menganggu jaringan normal sekelilingnya, maka yang
dinamakan pseudokapsul timbul akibat tekanan pada
jaringan sekelilingnya. Pseudokapsul mengandung sel
tumor dan "shelling out" tumor demikian mana pun
akan menyebabkan kekambuhan tumor lokal. Keter-
libatan kelenjar limfe regional kurang dari 5 persen
(agak lebih tinggi pada rabdomiosarkoma dan dalam
sarkoma sel sinovia). Penyebaran hematogen timbul
dini dan metastasis paru biasanya yang pertama, dan
sering satu-satunya tempat penyakit diseminata. Ke
kambuhan lokal dapat menunjukkan metastasis disemi
nata dalam sekitar sepertiga pasien.
Pasien sarkoma biasanya . tampil dengan massa
jaringan lunak asimtomatik yang bisa telah tampil
sejak beberapa minggu atau bulan. Walaupun riwayat
trauma sering meminta perhatian pada "benjolan",
namun ia tidak berhubungan secara etiologi. Pemerik-
saan fisik tak dapat membedakan antara lesi jaringan
lunak jinak dan ganas. Sehingga semua lesi jaringan
lunak harus dibiopsi, kecuali jelas bahwa lesi telah ada
untuk masa bertahun-tahun tanpa perubahan. Penilai-
an prabedah pasien sarkoma akan mencakup foto
thorax dan tomografi keseluruhan paru atau skan
tomografi dikornputerisasi (CT) atas thorax untuk
menyingkirkan penyakit metastatik. ke paru. Skan
CT tempat primer sering membantu dalam penilaian
ruangan otot yang terlibat. Arteriogram kadang-
kadang bermanfaat untuk menentukan pergeseran vas-
kular atau invasi vena.
Karena terapi definitif akhirnya memerlukan pem-
buangan batas yang lebar sekeliling tempat anatomi
primer, maka biopsi eksisi harus dihindari untuk sar-
koma jaringan lunak apa pun yang berdiameter lebih
dari 3 cm. Biopsi eksisi mengaburkan posisi anatomi
PRINSIP.PRINSIP ONKOLOGI BEDAH 359
tumor yang tepat dan mengacaukan penatalaksanaan
definitif. Untuk lesi lebih dari 3 cm., biopsi insisi me-
rupakan tindakan diagnostik terpilih. Insisi harus di-
tempatkan secara longitudinal dalam daerah yang dapat
mudah dieksisi bila operasi definitif dilakukan. Walau-
pun biopsi aspirasi jarum atau biopsi Tru-Cut dapat
menegakkan diagnosis sarkoma, namun contoh lebih
besar sering diperlukan untuk menegakkan tingkat
histologi yang tepat bagi lesi ini.
Terapi Bedah
Karena sarkoma jaringan lunak menyebar sepan-
jang bidang fasia, maka semua jenis eksisi bedah telah
disertai dengan tingginya insidens kekambuhan lokal.
Eksisi sederhana atau enukleasi sekeliling pseudokapsul
telah disertai dengan 90 sampai 95 persen angka ke-
kambuhan lokal. Akibatnya direkomendasikan agar
kelompok otot yang terlibat dieksisi dari origo sampai
insertio. Ia memperbaiki kontrol loka1; tetapi angka
kekambuhan 30 sampai 35 persen tinggi tak dapat
diterima. Amputasi ekstremitas mengurangi kekam-
buhan lokal ke 20 persen, tetapi mencakup tindakan
radikal demikian seperti amputasi seperempat depan
('forequarter') dan hemipelvektomi untuk lesi ekstre-
mitas atas dan bawah proksimal. Sehingga menjadi
jelas bahwa pembedahan saja mungkin terapi tak ade-
kuat untuk sarkoma jaringan lunak.
Usaha dini untuk mengobati sarkoma jaringan
lunak dengan radioterapi menggambarkan bahwa ia
radioresisten. Angka respon kurang dari 20 persen
mungkin karena fakta bahwa tumor yang diterapi se-
ring besar dan hipoksia. Tetapi penelitian lebih bela-
kangan ini telah membuktikan bahwa terapi radiasi
setelah eksisi bedah semua tumor makroskopik (tanpa
batas reseksi sangat lebar) dapat mengurangi kekam-
buhan lokal sampai 20 persen. Penelitian juga telah
menggarnbarkan bahwa terapi radiasi prabedah-efektif
untuk menurunkan angka kekambuhan loka1. Protokol
dengan 5000 sampai 6000 rad mendahului eksisi
bQsar suatu tumor, telah menurunkan bermakna angka
kekambuhan lokal ke 15 persen. Tetapi dosis radiasi
tinggi demikian ke suatu ekstremitas dapat menye-
babkan m orbiditas berrnakna.
Penemuan Adriamycin dalam tahun 1968 mem-
berikan kemoterapi efektif pertama bagi sarkoma
jaringan lunak. Bila angka respon pada dewasa dengan
penyakit metastatik dilaporkan sebesar 30 sampai
40 persen, maka kemudian obat ini digunakan sebagai
tambahan bagi terapi bedah. Penelitian belakangan
ini yang menggunakan Adriamycin saja dan dalam
kombinasi dengan agen laln sebagai terapi tambahan
telah memperlihatkan pengurangan insidens metastasis
sistemik. Beberapa kelompok telah memperlihatkan
360 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
.;- Lapangan kemoterapi
Lapangan radiasi
Lapangan bedah
Gambar 5. Terapi multimoda pada sarkoma iaringan lunak' Kon'
sep "Inpangan pengerutan" memungkinkan pembatasan lapang -
an bedah sementara mengtrangi rekurensi seternryt.
bahwa dosis tinggi Adriamycin dapat diberikan ke sar-
koma jaringan lunak ekstremitas dengan infus intra-
arteri. Dengan memanfaatkan kemudahan mencapai
pembuluh darah besar ekstremitas, diperlihatkan bah-
wa konsentrasi tinggi obat ini dapat diberikan dan bah-
wa akan timbul nekrosis sejumlah se1. Perbaikan angka
kekambuhan lokal didapat dengan perfusi intra-arteri
bagi tumor ini yang diikuti eksisi bedah.
Kecenderungan saat ini dalam terapi sarkoma ja-
rir.rgan lunak sekarang mencakup integrasi radiasi pra-
atau pascabedah dan/atau kemoterapi. Pada beberapa
pusat medis, protokol terapi multimodalitas ini telah
nrenrperlihatkan angka kontrol lokal dan akhirnya ke-
langsungan hidup sebanding dengan atau lebih baik dari
pada amputasi. Protokol multimodalitas demikian (da-
saulya pengawetan ekstremitas) telah menjadi dikenal
sebagai "tindakan penyelamatan ekstremitas". Satu
plotokol demikian menggunakan doksorubisin intra-
arteri prabedah yang digabung dengan terapi radiasi
prabedah dalam fraksi dosis tinggi. Konsep teoritis
bersifat "pengerutan lapangan" terapi. Kemoterapi
mengobati keseluruhan ekstremitas; terapi radiasi me-
ngobati keseluruhan ruangan; dan eksisi tumor suatu
fenomena relatif lokalisata (Garnbar 5). Protokol mo-
dalitas kombinasi ini telah mengurangi angka kekam-
buhan lokal ke 3 persen.
MELANOMA MALIGNA
Melanoma suatu kanker ganas sel kulit berpig-
mentasi. Ia semakin banyak di benua Amerika Utara,
terutama di tenggara dan barat daya Amerika Serikat
dan sekarang lebih lazim dibandingkan penyakit Hodg-
kin. Melanoma sangat lazim dalam individu berkulit
kuning langsat keturunan Eropa utara yang tinggal di
Australia dan area lain yang dekat dengan katulisti-
wa. Ia tak biasa pada orang berkulit hitam, tetapi da:
pat timbul pada area subungual dan dalam area kurang
dipigmentasi seperti telapak kaki. Pemaparan sinar ma-
tahari teldr dilibatkan, tetapi tidak terbukti sebagai
faktor penyebab, sedangkan faktor genetika mungkin
penting karena keluarga pasien melanoma mempunyai
peningkatan empat kali lipat dalam risiko penyaklt ini.
Ada keluarga yang anggotanya menderita beberapa me-
lamona primer. Melanoma Iaklazim sebelum pubertas
dan jarang pada pasien di bawah usia 12 tahun.
Melanoma umumnya muncul dalam nevi yang
telah ada sebelumnya, tetapi dapat timbul de novo.
Gambaran klinik tertentu bisa menggambarkan dege-
nerasi ganas dalam nevus, mis. perubahan warna,
khususnya penggelapan warna atau atau mendalamnya
menjadi warna ungu atau biru-hitam; perubahan ukur-
an atav bentuk; nodularitas dan penyertaan ulserasi,
perdarahan atau pruritus. Salah satu perubahan ini
suatu indikasi biopsi. Dalam sejumlah kasus, melanoma
maligna primer bisa beregresi sebagian atau lengkap.
Bila regresi ini timbul, ada kekurangan pigmentasi para-
doksal disertai dengan area "halo" keputihan., Sehingga
mungkin bagi seorang individu untuk tampil dengan
melanoma metastatik ke kelenjar limfe regional tanpa
bukti tumor primer.
Biasanya melanoma menjalani dua fase pertum-
buhan: (1) fase pertumbuhan radinl, yangbisa,singkat
atau bisa berlangsung beberapa tahun, saat. . mela-
noma menyebar ke tepi pada tingkatmernbrana basalis
epidermis ini dan (2) fase pertumbuhan vertikal,
tempat potensi metastatik melanoma meningkat dra-
matis,. disertai dengan penetrasi ke dalam dermis
dan kemudian jaringan subkutis.3

Klasifilzasi
Umumnya melanoma diklasifikasi ke dalam tiga
jenis :
1. Melanoma malignn lentigo biasanya timbul
pada orang tua dalam area yang terpapar ke sinar ma-
tahari, seperti wajah dan leher. Lesi ini cenderung besar
dengan permukaan rata. Lentigo maligna jarang mem-
punyai fase pertumbuhan vertikal yang bermakna,
tetapi membesar dengan pertumbuhan radial dan mem-
punyai potensi metastatik yang rendah.
2.
Melanoma yang menyebar wperfisialis terla-
zim dari tiga jenis. Melanoma ini timbul dalam kelom-
pok usia lebih muda daripada lentigo maligna, tidak
mempunyai predisposisi ke area terpapar ke sinar mata-
hari dan cenderung mempunyai masa pertumbuhan
radial yang lama sebelum invasi vertikal.
3. Melanoma nodular tampil 20 persen dari semua
melanoma. ksi ini khas nodular dan berpigmentasi
hebat. Umumnya tak ada bukti pertumbuhan radial
atau intraepidermis dan biasanya ia mempunyai kom-
ponen pertumbuhan vertikal yang luas.
Melanoma dapat juga timbul dalam membrana
mukosa bibir dan anus maupun dalam area subungual.
Tetapi lesi ini cukup jarang dan menampilkan kurang
dari 2 persen dari semua melanoma.
Penentuan stadium mikro
Nevus yang mencurigakan harus dieksisi total
bersama dengan sejumlah kecil kulit normal berdekat-
an. Untuk lesi lebih besar, biopsi insisi harus dilakukan
melalui bagian lesi yang tampak paling nodular, tak ter-
atur dan berpigmentasi hebat. Biopsi ini juga akan
mencakup sebagian kulit berdekatan. Kauterisasi dan
biopsi 'shave' tidak tepat untuk melanoma. Biopsi
'shave' menghalangi penentuan stadium mikro yang
tepat. Perkembangan sistem penentuan stadium mikro
Clark dan Breslow telah banyak menambah pemaham-
an kita atas patogenesis dan prognosis pasien melanoma
(Gambar 6). Melanoma Tingkat I Clark seluruhnya ter-
dapat dalam epidermis. Ia sering dinamai sebagai me-
lanoma in situ karena lamina basalis utuh. Ia juga di-
namai sebagai hiperplasia m.lan'otik atipik, yang mene-
kankan sifat jinaknya. Melanoma Tingkat II Clark
menginvasi stratum papillare dermis, tetapi tidak mele-
wati. Melanoma Tingkat III Clark menginvasi melewati
pertemuan stratum papillare dan reticulare demis. Me-
lanoma Tingkat IV Clark mempenetrasi ke dalam
stratum reticulare dermis dan melanoma Tingkat V
Clark menembus ke dalam jaringan subkutis. Kelang-
sungan hidup dan kemungkinan metastasis kelenjar
lqrfe regional berhubungan sangat erat dengan tingkat
PR/I/S1P-PR1]VS/P O N KO L O GI B E D AH 361
Epidermis
na basalis
Dermis
papiler
:- Dermis
retikuler
.h\.r- Lemak
subkutis
Gambar 6. Diagram pentahapan mikro Clnrk yang menuniukkan
kedalaman invasi.
penetrasi Clark. I-esi berpenetrasi lebih profunda mem-
punyai kemungkinan lebih besar metastasis kelenjar
limfe regional dan prognosis lebih buruk.
Dengan sistem klasifikasi Breslow, ketebalan mela-
noma diukur langsung pada preparat histologi dengan
okulomikrometer. Kedalaman penetrasi berkorelasi
baik dengan kelangsungan hidup keseluruhan. Pasien
melanoma kurang dari 0,75 mm tebalnya mempunyai
prognosis terbaik, sedangkan melanoma yang berpene-
trasi antara 0,76 dan 1,5 mm mempunyai potensi me-
tastatik bermakna. Pasien melanoma lebih dari 1,5 mm
tebalnya mempunyai insidens tertinggi metastasis ke-
lenjar lirnfe regional dan kelangsungan hidup keseluruh-
an terburuk. Tingkat Clark juga berkorelasi dengan ke-
langsungan hidup. Kelangsungan hidup 5 tahun pasien
melanoma Tingkat lI Clark lebih dari 90 persen. Ke-
langsungan hidup lima tahun untuk semua pasien me-
lanoma Tingkat III Clark sekitar 70 persen, Tingkat IV
55 persen dan Tingkat V sekitar 20 persen. Pengetahu-
an keadaan patologi kelenjar limfe regional memung-
kinkan penentuan prognosis yang lebih tepat. Pasien
tanpa metastasis kelenjar limfe regional mempunyai
kelangsungan hidup 5 tahun 75 persen dan yang de-
ngan keterlibatan empat kelenjar limfe atau lebih mem-
punyai kelangsungan hidup 5 tahun 25 persen atau
kurang.
Penatalaksanaan
Pemeriksaan awal rrrencakup pemeriksaan cermat
bagi bukti keterlibatan kelenjar limfe regional. Melano-
ma kepala dan leher bermetastasis ke nodi lymphatici
cervicales dan parotidea. Melanoma ekstremitas atas
bermetastasis ke nodi lymphatici axillares dan yang
pada ekstremitas bawah ke nodi lymphatici inguinales.
362 BUKUAJARBEDAH BAGIAN 1
Melanoma pada badan bisa bermetastasis ke nodi lym-
phatici axillares atau inguinales atau keduanya. Bila
drainase pembuluh limfe mendua, maka suntikan kolod
bertanda radio ke dalam area melanoma badan akan
memperlihatkan pola drainase limfe. Skan ini memban-
tu ahli bedah dalam memilih kelompok kelenjar limfe
yang tepat bila dipertimbangkan pengupasan kelenjar
limfe regional. Observasi cermat untuk lesi primer ke-
dua penting dilakukan.
Semua biopsi harus dievaluasi cermat oleh ahli
patologi yang cakap untuk menentukan jenis me-
lanoma dan kedalaman penetrasinya. Untuk pasien
tanpa bukti pada pemeriksaan fisik bagi metastasis
kelenjar limfe regional, maka pemeriksaan akan men-
cakup foto thorax, hitung darah lengkap dan kimia
hati. Untuk pasien yang mempunyai bukti klinik ke-
terlibatan kelenjar limfe regional, maka skan hati dan
otak juga diindikasikan. Pemeriksaan luas untuk pe-
nyakit metastatik pada pasien dengan kelenjar limfe
regional negatif pada pemeriksaan fisik tidak diperlu-
kan. I2
Setelah pemeriksaan, melanoma harus diterapi
dengan eksisi lebar lesi primer. Selama beberapa tahun
dianggap bahwa diperlukan tepi 5 cm. Dogma ini telah
ditantang dan sekarang jelas bahwa kurang dari 5 cm
bisa adekuat. Kebanyakan ahli onkologi merasa bahwa
tepi 3 cm dari tepi area berpigmentasi mencukupi.
Untuk melanoma Tingkat I atau II, tepi kurang dari 3
cm biasanya adekuat. Tetapi untuk lesi yang berpene-
trasi lebih profunda, direkomendasikan tepi paling
kurang 3 cm. l,esi yang menembus ke dalam lemak sub-
kutis (Tingkat V) harus dieksisi bersama dengan fasia
yang mendasatinya.
Peranan pengupasan kelenjar limfe regional pada
pasien melanoma bersifat kontroversial. r 1 Bila kelenjar
limfe regional dapat dipalpasi secara klinik, maka ke-
banyakan setuju bahwa limfadenektomi regional radi-
kal harus dilakukan. Tetapi tanpa kelenjar limfe yang
mencurigakan secara klinik, maka pengupasan kelen-
jar limfe regional jauh lebih kontroversial. Morbiditas
yang menyertai pengupasan nodi lymphatici inguinales
profunda dapat bermakna. Untuhglah limfadenekto-
mi axillares dan cervicales mempunyai morbiditas
sangat kecil dan hampir tanpa deformitas kosmetik.
Pengupasan nodi lymphatici regional bermanfaat untuk
menentukan stadium karena adanya keterlibatan ke-
lenjar llmfe mempengaruhi bermakna prognosis. Apa-
kah limfadenektomi regional bersifat terapi atau tidak,
tetap harus ditentukan. Umumnya disetujui bahwa
pengupasan kelenjar limfe regional tidak diindikasikan
pada pasien melanoma Tingkat II Clark atau melanoma
dengan ketebalan Breslow kurang dari 0,75 mm. Kare-
na pasien melanoma Tingkat III lebih dari 0,75 mrn
tebalnya mempunyai insidens 15 sampai 20 persen
kelenjar limfe positif dan pasien melahoma Tingkat
fV dan V mempunyai insidens kelenjar limfe positif
30 sampai 35 persen, maka banyak ahli bedah merasa
bahwa pasien ini akan menjalarli limfadenektomi
regional. Walaupun tak ada ujicoba diacak prospektif
untuk menyokong nilai terapi limfadenektomi regional
untuk kelenjar yang negatif secara klinik, namun ke-
banyakan ahli bedah onkologi akan melakukan pengu-
pasan kelenjar limle regional pada pasien yang mempu-
nyai lesi dengan tebal lebih dari 1,5 mm dan dalam se-
mua pasien dengan melanoma Tingkat IV dan V
Clark.
Setelah pembedahan, sedikit pasien bisa menderita
satelitosis atau metastasis sedang diangkut. Satelitosis
menunjukkan perkembangan melanoma berulang di
dalam kulit dalam 5 cm parut bedah. Metastasis sedang
diangkut menunjukkan lesi kulit metastatik dalam
pembuluh.limfe dermis yang timbul di antala parut dan
ternpat pengupasan kelenjar limfe regional. Metastasis
yang sedang diangkut bisa berespon baik terhadap sun-
tikan BCG, dan perfusi regional kemoterapi hipertermi
ekstremitas bisa bermanfaat untuk mengendalikan me-
lanoma kambuh lokal atau sedang diangkut.
Secara sejarah, melanoma cukup resisten terhadap
kemoterapi. Pada saat ini, DTIC dianggap agen tunggal
terbaik. kbih belakangan ini, kombinasi bleomisin,
vinkristin, metil-CCNU dan DTIC telah memperlihat-
kan harapan besar.
Imunoterapi atau kemoterapi 'adjuvant' tidak
bermanfaat untuk pasien melanoma. Tetapi hasil be-
lakangan ini dengan IL*2 dan sel LAK sangat membe-
sarkan hati.
PENATALAKSANAAN BEDAH PENYAKIT
METASTATIK
Logika akan membawa seseorang beranggapan
bahwa setelah sel tumor menyebar hematogen, tidak
diindikasikan pembedahan lebih lanjut. Tetapi penga-
laman menggambarkan bahwa hal ini tidak terjadi pada
pasien tertentu. .Secara bertahap dalam 20 tahun ter-
akhir, intervensi bedah menjadi semakin lazim pada
penyakit metastatik. Pada beberapa kasus, pembedah:
an hanya dilakukan untuk paliasi, seperti pada pa-
sien dengan metastasis SSP. Tetapi pada lainnya, resek-
si penyakit metastatik disertai dengan pemanjangan
bermakna kelangsungan hidup bebas penyakit dan
dalam sejumlah kasus, kesembuhan. Keganasan cende-
rung mempunyai afinitas untuk tempat metastatik
tertentu. Misalnya sarkoma jaringan lunak mempunyai
predileksi untuk paru, kanker colorectum untuk hati
dan kanker payudara untuk tulang. Tempat ini sering
tempat pertama metastasis dan dalam sejumlah kasus

bisa satu-satunya tempat klinik penyakit metastatik.
Data autopsi telah menunjukkan bahwa pasien sarkoma
jaringan lunak bisa meninggal akibat metastasis paru,
tetapi tanpa bukti penyakit di tempat lain. Reseksi be-
dah untuk metastasis tersering pada tempat paru, hati
dan susunan saraf pusat.
Intervensi bedah bisa diindikasikan pada pasien
yang mempunyai metastasis ke medulla spinalis untuk
menghilangkan nyeri atau sistem yang menyusahkan
lainnya seperti paralisis motorik. Jelas kadang-kadang
reseksi metastasis otak soliter diindikasikan dan bisa di-
sertai dengan pemanjangan bermakna kelangsungan
hidup.
Kelangsungan hidup lima tahun setelah reseksi me-
tastasis paru bisa meningkat pada pasien terpilih dari
30 sampai 60 persen.l 3'1a Bahkan pasien dengan
beberapa metastasis paru bilateral' bisa mendapat
manfaat dari reseksi. Dalam tahun belakangan ini, be-
berapa kriteria telah ditetapkan untuk membantu
ahli bedah memilih pasien untuk reseksi metastasis
paru. Faktor yang harus dipertimbangkan mencakup :.
l. Tumor primer yang dikontrol adekuat.
2. Penyakit metastatik yang terbatas pada paru
dan tanpa bukti lain metastasis visera.
3. Jumlah nodulus metastatik.
4. Jenis histologi lesi primer.
5. Kecepatan pertumbuhan tumor atau waktu
pelipat-duaan.
6. Ketersediaan kemoterapi efektif.
Sebagai patokan umum, tak ada pasien yang harus
dipertimbangkan untuk reseksi metastasis paru, kecltali
tumor primer dikontrol. Jenis histologi suatu pertim-
bangan penting. Pasien tumor testis berespon sangat
baik terhadap reseksi metastasis parunya. Angka ke-
langsungan hidup lima tahun meningkat sampai 60 per-
sen setelah reseksi bedah. Di pihak lain, pasien kanker
payudara, tumor gastrointestinalis dan melanoma tidak
mendapat manfaal bermakna dengan reseksi paru.
Pasien sarkoma jaringan lunak dan hipernefroma sering
mendapat manfaat besar dari reseksi metastasis paru.
Ia terutama benar, jika waktu petpat-duaan tumor atau
kecepatan pertumbuhan metastasis lambat serta inter-
val dari terapi primer dan mulainya metastasis lama. Pa-
da umumnya kelangsungan hidup 5 tahun setelah re-
seksi metastasis paru pada pasien sarkoma tulang dan
jaringan lunak antara 25 dan 35 persen.
Pasien metastasis hati bisa juga berespon baik
terhadap reseksi.ra Kebanyakan metastasis hati dari
tumor primer colorectum. Sayangnya kebanyakan
metastasis ini melibatkan hati secara difus atau meli
batkan orang lain dan hati. Tetapi kadang-kadang
pasien tampil dengan lesi yang terbatas pada area hati
yang secara anatomi cocok untuk reseksi. Pada pasien
PRINS IP.PRINSIP ON KO LO GI B E DAH 363
ini, reseksi hati dapat menghasilkan angka kelan[sung-
an hidup 2 tahun setinggi 40 sampai 50 persen. Pada
umumnya pasien dengan safu lesi metastatik'soliter
mempunyai hasil lebih menguntungkan difuirdingkan
pasien dengan beberapa lesi dan pasien iang me*pu-
nyai interval bebas penyakit yang lama antara reseksi
primernya dan mulainya metastasis hati mempunyai
prognosis lebih baik.
Morbiditas dan mortalitas akibat reseksi hati telah
menurun jelas dalam l0 tahun yang lalu. Belakangan
ini dalam tangan berpengalaman, mortalitas antara 4
dan 7 persen.ls Sehingga pasien yang mempunyai
metastasis hati soliter yang bebas penyakit metastasis
lain dan pada yang primernya telah dikontrol harus
dipertimbangkan untuk reseksi hati.
Karena kebanyakan pasien dengan metastasis hati
bukan calon reseksi hati, maka modalitas lain telah
diselidiki. Kemoterapi sistemik/belum mempunyai
dampak bermakna atas metasfsis hati dari kanker
colon. S-fluorourasil hetapi o/af terpilih, tetapi angka
respon jarang lebih dari l/ Versen. Sehingga bentuk
terapi lain telah diselidikj/Paling belakangan ini infus
kontinu arteria hepati;A dengan kemoterapi telah di-
anjurkan. Teknik !41 melibatkan pemasangan suatu
kateter ke da1am,,{rteria hepatica dan implantasi pom-
pa infus kon_tiriu ke dalam jaringan subkutis abdomen.
' -'/
--_ ILarenaS-FU dimetabolis hati, maka dosis besar agen
ini dapat diinfus kontinu ke dalam hati dengan efek
samping sangat sedikit. Angka respon terhadap infus
arteri hepatica kontinu cukup tinggi, sewaktu diban-
dingkan dengan angka respon terhadap kemoterapi
sistemik.l
Sementara tak ada ujicoba terkontrol tepat dan di-
acak prospektif yang digunakan untuk mengevaluasi
infus arteris hepatica, perbandingkan dari kontrol se-
jarah menunjukkan pemanjangan kelangsungan hidup
yang bermakna. Kebanyakan ahli onkologi merasa bah-
wa infus arteria hepatica suatu bentuk terapi efektif
untuk metastasis hati dalam pasien terpilih cermat.
KEPUSTAKAAN TERPILIH
Balch, C. M., Urist, M. M., Soong, S., and McGregor, M.: A prospective
Phase II clinical trial of continuous FUDR regional chemotherapy for
colorectal ihetastases to the liver using a totally implantable drug
infusion pump. Ann. Surg., 198:567,1983.
Huil taapi 81 puien dengon rctctuis hati iluikukq colorectum dengm
iafrc utaia hepatba dibahu. Huilnya ilibudingku ilengan kontol seja'
ruh distratifikoi. Huil du toksisitre dibahc.
Burk, M. W., and Morton, D. L., (Eds.): Adjuvant treatment of cancer.
Surg. Clin. North Am., 61(6), 1981.
Mokalah idi rcngganbarkan kcdau ttryi'adjuvut' sut ini se1reli tc
ttisi, kmotoapi dan imotoapi setelah pembuugu bobagaitumt ladat
dengm pmbedahu- Meluma, kanko payudara, kt*a colo4 kuko
genitowitoirc ilan kukn paru ttmuuk yang dbahtp.
 364 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN I
DeVita, V. T., and Schein, P. S.: The use of drugs in combination for the
treatment of cancer: Rationale and results. N. Engl. J. Med., 288:998,
1973.
duu Tmikitu biologi uttuk kcmotqapi kanbinrcL
Lebih lqfuci tentang
Pem)u empirb dilwiksa dengan kete'
Kreti* pembuluhai sel dibcthrc.
tan gan te& i I atar fuloktng.
Goldie, J. H., and Coleman, A. J.: The genetic origin of drug resistance:
Implications for systemic therapy. Cancer Res., 44:3643, 1984.
Mokalah ini rcmbicsakan babagai mekanisrc Twknbangu ruistmi
obat oleh sel tumo. Teori di blakng Trcnttumn obat tidak baisten
silmg ihn strategi taapi lain dibbaraku,
Hill, G. J.: Historic milestones in cancer surgery. Semin. Oncol.,6:409,
19'79.
Pembahum sejuahyang rcngwoi*an aolrci prircip pembdahu kanks'
Dibbuakan gagrcu kurc, atau Pqtatohan du 'renaissarce" Foku pada
abdX)( Sd<ongan utm mukg-muing'
pakembangankonsep d.an teknik
nyadiidentifikuL
Huth, J. F., Holmes, E. C., Vernon, S.8., Callery, C. D., Ramming, K.
P., and Morton, D. L.: Pulmonary resection for metastatic sarcoma.
Am. J. Surg., 140:9,1980.
Prircip lrenatalaksarcu bedah mzt6t6is Puu dibbaraku. Voiabel Trog-
nostik ilu tekaik bedah dibbsakm.
Irie, R. F., Sze, L. L., and Saxton, R. E.: Human antibody to OFA-I, a
tumor antigen, produced in vitro by Epstein-Barr virus-transformed
human BJymphoid cell lines. Proc. Natl. Acad. Sci., 79:5666,1982.
Makalah ini rcnggmbukan produksi utibdi tohadap anrigen twt oleh
limfosit mrcia. Antiffii iti sp*ilik wtuk tuw uol rewoektdqmis se'
pati rclmom4 gliom dan newoblrelom.
Iwatsuki, S., Shaw, B. W., and Starzl, T. E.: Experience with 150 liver
resections. Ann. Surg., 197:247, 1983.
Empat puluh tiga puien dengu rctutreis hati rcnjalani rseksi hatL Mor'
talitu kwug dui 5 posen du ugka kelmgwngm hith4t 3 tahun lebih dari
50 pasen.
Kern, D. H., and Bertelsen C. A.: Present status of chemosensitivity assays.
Intl. Adv. Surg. Oncol., 7:187, 1984.
Laporan pembaharuan bagi rctode, h6il dtn reproda*sibilitre amlisis ke-
msmitivitu in vitro. Keabsahan bagi praloek Hinik dipaiksa.
Rosenberg, S., Tepper, J., Glatstein, E., et. al.: The treatment of soft-
tissue sarcomas of the extremities: Prospective randomized evaluation
of (1) limb-sparing surgery and radiation compared to amputation and
(2) the role of adjuvant chemotherapy. Ann. Surg., 196:305,1982
Contoh rerekan ujboba diacak prre1rektif yang dirarcang utuk
iln amlrutni stla wtuk rcnt6 kewjwm
d.ingku teapi multimdalitu
kerctaapi'diuvut'.
Terry, W. D., and Rosenberg, S. A. (Eds.): Immunotherapy of Human
Cancer. New York, Elsevier Holland Inc., 1982.
Makalah ini rcingkrcku Tmgalmu imuotaapi kukn mnuia sampai
hui inl Ia didrearkan atu simposium tenJang irunolqapi dan pembahum
pengalamon dwia.
KEPASTAKAAN
1. Balch, C. M., Urist, M. M., Soong, S., and McGregor, M.: A prospec-
tive phase II clinical trial of continuous FUDR regional chemo-
therapy for colorectal metastases to the liver using a total implant-
able drug-infusion pump. Ann. Surg., 198(99):567, 1983.
2. Chabner, B.: Pharmacologic Principles of Cancer Treatment. Philadel-
phia, W. B. Saunders Company, 1982.
3. Clark, W. H.: Tumor progression in primary melanoma. 1n Clark, W.
H. (Ed.): Human Malignant Melanoma. New York, Grune and
Stratton, 1979, pp. 15-3i.
4. Coia, L.R-;, and Moylan, D. J.: Therapeutic Radiology for The House
Officer. Baltimore. Williams & Wilkins, 1984.
5. Copeland, E. M.: Surgical Oncology. New York, J. Wiley & Sons,
1983.
6. DeVita, V. T., Hellman, S., and Rosenberg, S. A.: Cancer: Principles
and Practice of Oncology. Philadelphia, J. B. Lippincott, 1982.
7. DeVita, V. T., and Schein, P. S.: The use of drugs in combination for
, the treatment of cancer: Rationale and results. N. Engl. J. Med.,
288:998,1973.
8. Eilber, F. R.: Soft tissue sarcoma ofthe extremity. Curr. Probl. Cancer,
8(9):1.1984.
9. Fletcher, G. H.: Textbook of Radiotherapy, 3rd ed. Philadelphia, I-ea
and Febiger, 1980.
10. Gallo, R. C., and Wong-Staal, F.: Certain thoughts on the viral etiology
of cancer. Cancer Res., 44:2743,7984.
10a. Grirnm, E. A., and Rosenberg, S. A.: The human lymphokine-
activated killer cell phenomenon. Lymphokines, 9:2,19, 1984.
11. Haskell, C. M.: Cancer Treatment,2nd ed., Philadelphia, W.B. Saun-
ders Company, 1985.
12. Holmes, E. C., Moseley, H. S., Morton, D. L., Clark, W., Robinson,
D., and Urist, M. M.: A rational approach to the surgical manage-
ment of melanoma. Ann. Surg., I 86:481, 1977.
13. Holmes, E. C., and Morton, D. L.: Pulmonary resection for sarcoma
metastases. Orthop. Clin. North Am., 2:805,79'17.
14. Huth, J. F., Holmes, E. C,, Vernon, S. E., Callery, C. D., Ramming,
K. P., and Morton, D. L.: Pul:nonary resection for metastatic
sarcoma. Am. J. Surg., 140:9,1980.
15. Iwatsuki, S., Shaw, D. W., and Starzl, T. E.: Experience with 150 liver
resections. Ann. Surg., 19:247, 7983.
16. Morton, D. L., Eilber, F. R., Joseph, W. L., Wood, W. C., Trahan,
E., and Ketcham, A. S.: Immunological factors in human sarcomas
and melanomas: A rational basis for immunotherapy. Ann. Surg.,
172:740,1970.
17. Prosnitz, L. R., Kapp, D. S., and Weissberg, J. B.: Radiotherapy. N.
Engl. J. Med., 309:777,1983.
17a. Rosenberg, S. A., Lotze, M. T., Muul, L. M., et al.: Observations on
rcmbu- the systemic administration of autologous lymphokine-activated
killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic
cancer. N. Engl. J. Med.,313:1485, 1985.
18. Rubin, P.: Clinical Oncology for Medical Students and Physicians, 6th
ed. Philadelphia, American Cancer Society, 1983.
19. Schabel, F. M.: Rationale for adjuvant chemotherapy. Caocer 39:2875,
t977.
20. Terry, W. D., and Rosenberg, S. A. (Eds.): Immunotherapy of Human
Cancer. New York, Elsevier Holland, Inc., ,1982.