JURNAL READING

EMAGLIFOZIN AND PROGRESION OF KIDNEY DISEASE IN TYPE 2 DIABETES

Disusun Oleh:

Raditya Sakti Prabowo

1102011217

Dibimbing Oleh:

dr. Melly Ismelia, Sp.PD

TUGAS KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RSU DR. SLAMET GARUT

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI

PERIODE OKTOBER-DESEMBER 2018

 EMPAGLIFLOZIN DAN PERKEMBANGAN PENYAKIT GINJAL PADA DIABETES
MELITUS TIPE 2

I. ABSTRAK

Latar Belakang

Diabetes memberikan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan ginjal yang

merugikan. Dalam uji coba EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin, inhibitor natrium-glukosa
cotransporter 2, mengurangi risiko kejadian kardiovaskular berat pada pasien dengan diabetes tipe
2 yang berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular. Kami ingin menentukan efek ginjal jangka
panjang dari empagliflozin, analisis yang merupakan komponen prespecified dari hasil
mikrovaskuler sekunder dari percobaan itu.

Metode

Kami secara acak memberikan pasien dengan diabetes tipe 2 dan perkiraan laju filtrasi
glomerulus minimal 30 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh untuk menerima
empagliflozin (dengan dosis 10 mg atau 25 mg) atau plasebo sekali sehari. Hasil ginjal yang
ditetapkan termasuk insidensi atau perburukan nefropati (perkembangan ke makroalbuminuria,
penggandaan kadar kreatinin serum, inisiasi terapi pengganti ginjal, atau kematian akibat penyakit
ginjal) dan insiden albuminuria

Hasil

Insiden atau perburukan nefropati terjadi pada 525 dari 4124 pasien (12,7%) pada
kelompok empagliflozin dan pada 388 dari 2061 (18,8%) pada kelompok plasebo (rasio hazard
pada kelompok empagliflozin, 0,61; interval kepercayaan 95%, 0,53 hingga 0,70; P <0,001).
Penggandaan kadar kreatinin serum terjadi pada 70 dari 4645 pasien (1,5%) pada kelompok
empagliflozin dan pada 60 dari 2323 (2,6%) pada kelompok plasebo, penurunan risiko relatif
signifikan sebesar 44%. Terapi penggantian ginjal dimulai pada 13 dari 4687 pasien (0,3%) pada
kelompok empagliflozin dan pada 14 dari 2333 pasien (0,6%) pada kelompok plasebo, mewakili
risiko relatif 55% lebih rendah pada kelompok empagliflozin. Tidak ada perbedaan antara
kelompok yang signifikan dalam tingkat albuminuria insiden. Profil efek samping dari
empagliflozin pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal pada awal adalah serupa dengan yang
dilaporkan pada populasi percobaan keseluruhan.

Kesimpulan

Pada pasien dengan diabetes tipe 2 pada risiko kardiovaskular tinggi, empagliflozin
dikaitkan dengan perkembangan penyakit ginjal yang lebih lambat dan tingkat yang lebih rendah
dari kejadian ginjal yang relevan secara klinis daripada plasebo ketika ditambahkan ke perawatan
standar. (Didanai oleh Boehringer Ingelheim dan Eli Lilly dan Perusahaan Diabetes Alliance;
EMPA-REG OUTCOME ClinicalTrials.gov number, NCT01131676.)

II. LATAR BELAKANG

Diabetes tipe 2 merupakan faktor risiko utama untuk penyakit makrovaskuler dan
mikrovaskuler.1 Penyakit ginjal berkembang di sekitar 35% pasien dengan diabetes tipe 22 dan
berhubungan dengan peningkatan mortalitas.3 Strategi penurun glukosa intensif telah terbukti
mengurangi penanda pengganti ginjal. komplikasi pada pasien dengan diabetes tipe 2; Namun,
bukti untuk peningkatan komplikasi ginjal lanjut terbatas.4-8 Dengan demikian, meskipun kontrol
glukosa dioptimalkan dan penggunaan blokade agen tunggal dari sistem renin-angiotensin-
aldosteron (RAAS), pasien dengan diabetes tipe 2 tetap pada peningkatan risiko. untuk kematian
dan komplikasi dari penyebab kardiorenal.9,10

Empagliflozin, inhibitor cotransporter 2 natrium-glukosa selektif, mengurangi

hiperglikemia pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan mengurangi reabsorpsi ginjal glukosa,
sehingga meningkatkan ekskresi glukosa urin.11 Penggunaan empagliflozin telah dikaitkan dengan
penurunan kadar hemoglobin terglikasi pada pasien. dengan diabetes tipe 2, termasuk mereka
dengan penyakit ginjal kronis stadium 2 atau 3a, dan dengan penurunan berat badan dan tekanan
darah, tanpa peningkatan denyut jantung.12-19 Empagliflozin telah terbukti mengurangi tekanan
intraglomerular dan meningkatkan hiperfiltrasi pada pasien dengan tipe 1 diabetes, 20,21 dan telah
menyarankan bahwa efek ini dapat diterjemahkan ke dalam hasil ginjal yang lebih baik.22 Namun,
kekhawatiran telah dikemukakan bahwa inhibitor sodium-glukosa cotransporter 2 mungkin
berhubungan dengan efek renal jangka panjang yang merugikan.

Dalam uji coba EMPA-REG OUTCOME baru-baru ini, 23 tujuan utamanya adalah menilai
hasil kardiovaskular. Di sini kami melaporkan hasil tujuan sekunder yang ditentukan sebelumnya
dari percobaan itu, yang untuk menguji efek empagliflozin pada hasil mikrovaskuler dan,
khususnya, perkembangan penyakit ginjal pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi
untuk kejadian kardiovaskular.

III. METODE

Desain Percobaan dan Pengawasan

Desain dan metode dari percobaan EMPA-REG OUTCOME telah dijelaskan

sebelumnya.24 Selain itu, protokol percobaan tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Secara singkat, populasi penelitian termasuk pasien yang memiliki diabetes tipe 2, penyakit
kardiovaskular, dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) minimal 30 ml per menit per 1,73
m2 luas permukaan tubuh, menurut Modifikasi empat variabel dari Rumus Diet dalam Penyakit
Ginjal (MDRD). Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima empagliflozin (dengan dosis 10
mg atau 25 mg) atau plasebo sekali sehari di samping perawatan standar.

Semua penulis terlibat dalam desain percobaan dan memiliki akses ke data, yang
dikumpulkan dan dianalisis oleh Boehringer Ingelheim, salah satu sponsor uji coba. Bantuan
penulisan medis diberikan oleh FleishmanHillard Fishburn, dengan dana dari Boehringer
Ingelheim. Semua penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan analisis data dan kesetiaan
percobaan terhadap protokol. Penulis pertama dan kelima menulis draf naskah pertama. Semua
penulis menyerahkan revisi dan membuat keputusan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi.

Hasil Primary dan Key Secondary Cardiovascular

Hasil utama dari percobaan EMPA-REG OUTCOME adalah gabungan dari tiga kejadian
kardiovaskular berat yang utama (3-point MACE), yang didefinisikan sebagai kejadian pertama
kematian akibat penyebab kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal. Hasil
sekunder utama adalah gabungan dari hasil utama ditambah rawat inap untuk angina tidak stabil
(4-point MACE).

Outcomes pada Microvascular dan Ginjal

Hasil sekunder dari uji coba EMPA-REG OUTCOME adalah hasil mikrovaskular
gabungan yang termasuk kejadian pertama dari salah satu hal berikut: inisiasi fotokoagulasi retina,
perdarahan vitreus, kebutaan terkait diabetes, atau insiden atau nefropati yang memburuk. Dalam
laporan ini, kami fokus pada hasil hasil mikrovaskuler ginjal, seperti yang ditetapkan dalam
rencana analisis statistik (tersedia di NEJM.org). Hasil mikrovaskuler ginjal pertama adalah
insidens atau nefropati yang memburuk, yang didefinisikan sebagai perkembangan ke
makroalbuminuria (rasio albumin-kreatinin urin,> 300 mg albumin per gram kreatinin);
penggandaan kadar kreatinin serum, disertai dengan eGFR ≤45 ml per menit per 1,73 m2,
sebagaimana dihitung dengan rumus MDRD; inisiasi terapi pengganti ginjal; atau kematian akibat
penyakit ginjal. Hasil mikrovaskuler ginjal lainnya yang telah ditentukan adalah gabungan dari
insiden atau perburukan nefropati atau kematian akibat penyebab kardiovaskular, komponen
individual dari insiden atau nefropati yang memburuk, dan albuminuria insiden (rasio albumin-
kreatinin urin, ≥30) pada pasien dengan tingkat albumin normal. (rasio albumin-ke-kreatinin urin,
≥30) pada pasien dengan tingkat albumin normal (rasio albumin-kreatinin urin, <30) pada awal.

Kami melakukan analisis post hoc dalam subkelompok pasien dengan penyakit ginjal
umum (didefinisikan sebagai eGFR 59 ml per menit per 1,73 m2 atau kurang, seperti yang dihitung
oleh rumus MDRD, atau makroalbuminuria) pada awal. Selain itu, kami melakukan analisis post
hoc dari gabungan penggandaan tingkat kreatinin serum, inisiasi terapi pengganti ginjal, atau
kematian akibat penyakit ginjal.

Penilaian Keselamatan dan Laboratorium

Kami melakukan penilaian terhadap profil keamanan dan adverseevent, seperti yang
dijelaskan sebelumnya.24 Kami mengevaluasi insiden gagal ginjal akut dengan menggunakan
Kamus Kedokteran tersingkat yang sempit untuk kegiatan Regulatory Activities (MedDRA), yang
termasuk istilah yang lebih disukai pada cedera ginjal akut. Kami juga mengevaluasi kejadian
hiperkalemia menggunakan dua pilihan MedDRA (hiperkalemia dan peningkatan kalium darah).
Kreatinin serum dan albumin urin dalam sampel urin spot yang diperoleh selama kunjungan studi
reguler diukur di laboratorium pusat dengan menggunakan prosedur standar. Peristiwa yang
konsisten dengan perubahan dalam kategori albuminuria ditangkap jika penilaian laboratorium
selama uji coba memenuhi kriteria yang diberikan pada satu kesempatan. Kami menggunakan
rumus MDRD untuk menilai eGFR pada baseline.25 Untuk penilaian yang ditentukan dari fungsi
ginjal dari waktu ke waktu, kami menggunakan persamaan kreatinin yang dikembangkan oleh
Kolaborasi Epidemiologi Penyakit Kronis Kronis (CKD-EPI) .26

Analisi Statistik

Kami menggunakan pendekatan intention-to-treat yang dimodifikasi untuk melakukan

analisis pada pasien yang telah menerima setidaknya satu dosis obat studi. Semua analisis
dilakukan pada tingkat alfa nominal 0,05 tanpa koreksi untuk pengujian hipotesis ganda. Tidak
ada perhitungan kekuatan formal yang dilakukan secara apriori untuk hasil mikrovaskular.
Protokol percobaan menetapkan bahwa hasil dari insiden atau perburukan nefropati (dan insiden
atau perburukan nefropati atau kematian kardiovaskular) akan dianalisis pada pasien yang diobati
yang tidak memiliki makroalbuminuria pada awal, yang memiliki pengukuran kreatinin serum
pada awal dan setelah baseline, dan yang memiliki pengukuran postbaseline rasio albumin-ke-
kreatinin urin (kecuali pasien yang tidak memenuhi kriteria ini memiliki setidaknya satu dari
komponen lain dari hasil ginjal komposit). Analisis sensitivitas post hoc mencakup semua pasien
yang diobati. Data dari pasien yang tidak memiliki acara disensor pada hari terakhir mereka
diketahui bebas dari hasilnya.

Kami menggunakan model proporsional-bahaya Cox untuk menilai perbedaan antara

kelompok dalam risiko hasil setelah penyesuaian untuk kelompok studi, usia, jenis kelamin, indeks
massa tubuh awal, tingkat hemoglobin terglikasi dasar, EGFR awal, dan wilayah. Kami juga
melakukan analisis subkelompok yang mencakup faktor tambahan untuk subkelompok dan untuk
interaksi antara kelompok studi dan subkelompok. Analisis prespecified termasuk perbandingan
dosis empagliflozin dikumpulkan (10 mg dan 25 mg) dan dosis individu dibandingkan plasebo.
Sebuah analisis mixed-model, pengukuran berulang digunakan untuk mengevaluasi perubahan
dalam eGFR dari waktu ke waktu dan termasuk tingkat hemoglobin terglikasi dan eGFR (sesuai
dengan kriteria CKD-EPI) pada awal sebagai kovariat linier dan daerah, indeks massa tubuh dasar,
minggu lalu seorang pasien bisa saja memiliki pengukuran eGFR, kelompok studi, kunjungan,
interaksi antara kunjungan dan kelompok studi, interaksi antara tingkat hemoglobin terglikasi
dasar dan kunjungan, dan interaksi antara eGFR baseline dan kunjungan sebagai efek tetap. Kami
menggunakan acak-intercept dan waktu-koefisien model untuk menilai perbedaan antara
kelompok studi dalam tingkat rata-rata perubahan dalam eGFR untuk periode waktu yang
ditentukan, dengan kelompok studi, indeks massa tubuh dasar, dan wilayah sebagai efek klasifikasi
tetap dan baseline kadar hemoglobin terglikasi, waktu, dan interaksi antara kelompok studi dan
waktu sebagai kovariat linier. Intercepts dan slope dari waktu ke waktu dibiarkan bervariasi secara
acak antara pasien dengan memasukkan pasien dan waktu sebagai efek acak.

IV. HASIL

Pasien

Sebanyak 7020 pasien di 590 situs di 42 negara menerima setidaknya satu dosis obat studi.
Menurut desain percobaan, lebih dari 99% pasien telah mengalami penyakit kardiovaskular. Pada
awal, eGFR adalah 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 pada 17,8% pasien dan 30 hingga 44
ml per menit per 1,73 m2 di 7,7%; 28,7% memiliki mikroalbuminuria, dan 11,0% memiliki
makroalbuminuria. Secara total, 80,7% pasien menggunakan angiotensin-converting-enzyme
inhibitor atau angiotensin-receptor blocker pada awal. Para pasien dikategorikan menurut apakah
eGFR adalah 60 ml per menit per 1,73 m2 atau lebih atau 59 ml per menit per 1,73 m2 atau kurang
pada awal. Karakteristik dasar dari pasien pada umumnya serupa pada dua kelompok studi (Tabel
1; dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org). Persentase yang lebih tinggi
dari pasien dalam kelompok plasebo menerima tambahan obat kardiovaskular selama persidangan
(Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Durasi rata-rata pengobatan adalah 2,6 tahun, dan waktu
pengamatan rata-rata adalah 3,1 tahun.
Cardiovascular Outcomes

Hasil utama yang dilaporkan sebelumnya menunjukkan risiko yang secara signifikan lebih
rendah dari 3-point MACE dalam kelompok gabungan empagliflozin dibandingkan pada
kelompok plasebo, perbedaan yang didorong oleh tingkat kematian yang lebih rendah dari
23
penyebab kardiovaskular. Hasil sekunder dan tambahan kardiovaskular yang telah ditentukan
yang dilaporkan sebelumnya termasuk MACE 4-titik (dan komponen hasil gabungan ini), rawat
inap untuk gagal jantung, dan kematian karena sebab apa pun.23
Microvascular Outcome

Hasil mikrovaskuler komposit yang ditentukan sebelumnya dalam populasi percobaan

keseluruhan terjadi pada 577 dari 4132 pasien (14,0%) pada kelompok empagliflozin dan pada
424 dari 2068 pasien (20,5%) pada kelompok plasebo, penurunan risiko relatif signifikan sebesar
38% (Tabel S3). dalam Lampiran Tambahan). Karena hasil keseluruhan untuk hasil mikrovaskuler
komposit ini didorong sepenuhnya oleh komponen ginjal, kami telah berfokus pada hasil ginjal
dalam laporan ini.

Renal Outcome

Penilaian hasil ginjal adalah tujuan yang ditentukan sebelumnya dari uji coba, dan hasil
didefinisikan dalam rencana analisis statistik sekunder. Insiden atau perburukan nefropati terjadi
pada 525 dari 4124 pasien (12,7%) pada kelompok empagliflozin dan pada 388 dari 2061 pasien
(18,8%) pada kelompok plasebo, penurunan risiko relatif signifikan sebesar 39% (Gambar 1A dan
Gambar. 2) . Manfaat yang konsisten dari empagliflozin terlihat di seluruh subkelompok yang
ditentukan (Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan) dan di dua dosis empagliflozin (Gambar. S2
dalam Lampiran Tambahan).

Hasil gabungan dari insiden atau perburukan nefropati atau kematian kardiovaskular secara
signifikan lebih rendah pada kelompok empagliflozin daripada pada kelompok plasebo (Gambar
2, dan Gambar. S3A dalam Lampiran Tambahan). Hasil yang setara terlihat di dua dosis
empagliflozin (Gambar. S3B dalam Lampiran Tambahan).

Kemajuan ke makroalbuminuria terjadi pada 459 dari 4091 pasien (11,2%) pada kelompok
empagliflozin dan pada 330 dari 2033 (16,2%) pada kelompok plasebo, penurunan risiko relatif
signifikan sebesar 38% (Gambar 2). Penggandaan kadar kreatinin serum terjadi pada 70 dari 4645
pasien (1,5%) pada kelompok empagliflozin dan pada 60 dari 2323 (2,6%) pada kelompok
plasebo, penurunan risiko relatif signifikan sebesar 44%. Inisiasi terapi pengganti ginjal terjadi
pada 13 dari 4687 pasien (0,3%) pada kelompok empagliflozin dan 14 dari 2333 (0,6%) pada
kelompok plasebo, penurunan risiko relatif signifikan 55%. Ada tiga kematian akibat penyakit
ginjal pada kelompok empagliflozin (0,1%) dan tidak ada pada kelompok plasebo. Tidak ada
perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam tingkat insiden albuminuria, yang terjadi pada
1430 dari 2779 pasien (51,5%) pada kelompok empagliflozin dan pada 703 dari 1374 (51,2%)
pada kelompok plasebo (Gambar 2).

Penilaian Post Hoc terhadap Hasil Ginjal

Hasil untuk hasil ginjal komposit divalidasi dalam analisis sensitivitas pasca hoc (Tabel S4
dalam Lampiran Tambahan) dan dalam analisis subkelompok pasien dengan penyakit ginjal umum
pada awal (Tabel S5 dan Gambar. S4 dalam Lampiran Tambahan). Pengaruh empagliflozin
konsisten dalam analisis lebih lanjut di mana perkembangan ke makroalbuminuria dikeluarkan
dari hasil ginjal komposit (Gambar 1B dan Gambar. 2) tanpa heterogenitas antara subkelompok
pasien dengan tingkat albumin normal atau mikroalbuminuria atau makroalbuminuria pada awal
dan di subkelompok sesuai dengan eGFR pada awal (Gambar. S5 dan S6 dalam Lampiran
Tambahan).
Fungsi Ginjal seiring Waktu

Fungsi ginjal dari waktu ke waktu, yang diukur dengan eGFR, ditunjukkan pada Gambar.
3A. Pola serupa dalam eGFR diamati pada pasien dengan eGFR 60 ml per menit per 1,73 m2 atau
lebih dan pada pasien dengan eGFR 59 ml per menit per 1,73 m2 atau kurang pada awal (Gambar
S7 dalam Lampiran Tambahan). Penurunan awal eGFR dalam kelompok empagliflozin benar-
benar terbalik setelah penghentian obat studi (Gambar 3B). Pada kunjungan tindak lanjut,
perbedaan rata-rata yang disesuaikan dari plasebo dalam perubahan dari baseline di eGFR dengan
masing-masing dari dua dosis empagliflozin adalah 4,7 ml per menit per 1,73 m 2 (interval
kepercayaan 95%, 4,0-5,5; P <0,001 untuk kedua perbandingan) (Gbr. 3B).
 Kami mengukur perbedaan antara kelompok studi dalam tingkat perubahan rata-rata dalam
eGFR selama tiga periode waktu yang ditentukan, menggunakan persamaan kreatinin CKD-EPI.
Dari awal sampai minggu 4 (periode 1), ada penurunan jangka pendek dalam eGFR pada kelompok
empagliflozin, dengan rata-rata (± SE) perkiraan penyesuaian penurunan mingguan 0,62 ± 0,04 ml
per menit per 1,73 m2 pada 10- kelompok mg dan 0,82 ± 0,04 ml per menit per 1,73 m2 dalam
kelompok 25-mg, dibandingkan dengan peningkatan kecil (0,01 ± 0,04 ml per menit per 1,73 m2)
pada kelompok plasebo (P <0,001 untuk kedua perbandingan dengan plasebo ). Setelah itu, selama
administrasi jangka panjang (periode 2; dari minggu 4 sampai minggu terakhir pengobatan), eGFR
tetap stabil pada kelompok empagliflozin dan menurun terus dalam kelompok plasebo, dengan
perkiraan yang disesuaikan penurunan tahunan 0,19 ± 0,11 ml per menit per 1,73 m2 dalam
kelompok empagliflozin 10 mg dan 25 mg, dibandingkan dengan penurunan 1,67 ± 0,13 ml per
menit per 1,73 m2 pada kelompok plasebo (P <0,001 untuk kedua perbandingan dengan plasebo).
Setelah penghentian obat studi (periode 3; minggu terakhir pengobatan untuk ditindaklanjuti),
eGFR meningkat dengan kedua dosis empagliflozin, dengan perkiraan yang disesuaikan untuk
peningkatan mingguan 0,48 ± 0,04 ml per menit per 1,73 m2 dalam 10- kelompok mg dan 0,55 ±
0,04 ml per menit per 1,73 m2 pada kelompok 25-mg, dibandingkan dengan penurunan kecil (0,04
± 0,04 ml per menit per 1,73 m2) pada kelompok plasebo (P<0,001 untuk kedua perbandingan
dengan plasebo).

Keamanan dan Adverse Events

Persentase pasien yang memiliki efek samping, efek samping yang serius, atau efek
samping yang mengarah pada penghentian studi obat adalah serupa pada kelompok empagliflozin
dan kelompok plasebo pada pasien dengan eGFR 60 ml per menit per 1,73 m2 atau lebih dan pada
pasien dengan eGFR 59 ml per menit per 1,73 m2 atau kurang (Tabel 2, dan Tabel S6 dan Gambar.
S8 dalam Lampiran Tambahan). Infeksi genital dilaporkan dalam persentase yang lebih tinggi dari
pasien dalam kelompok empagliflozin dibandingkan pada kelompok plasebo. Ada tingkat infeksi
saluran kemih keseluruhan yang serupa, infeksi saluran kemih yang rumit, dan pielonefritis pada
kedua kelompok penelitian. Urosepsis dilaporkan jarang, tetapi proporsi pasien dengan kejadian
lebih tinggi dengan empagliflozin dibandingkan dengan plasebo (Tabel S7 dalam Lampiran
Tambahan). Persentase pasien dengan episode hipoglikemik yang dikonfirmasi, ketoasidosis
diabetik, kejadian tromboemboli, fraktur tulang, dan kejadian yang konsisten dengan penurunan
volume adalah serupa pada kedua kelompok penelitian. Kejadian yang konsisten dengan gagal
ginjal akut, termasuk cedera ginjal akut, dan hiperkalemia dilaporkan dalam persentase yang lebih
rendah dari pasien dalam kelompok empagliflozin dibandingkan pada kelompok plasebo (Gambar.
S8 dan S9 dalam Lampiran Tambahan). Pengukuran laboratorium klinis disediakan dalam Tabel
S8 dalam Lampiran Tambahan.
 V. DISKUSI

Pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular,
mereka yang menerima empagliflozin sebagai tambahan perawatan standar memiliki risiko
kejadian kejadian mikrovaskular yang jauh lebih rendah daripada mereka yang menerima plasebo,
perbedaan yang didorong oleh risiko yang lebih rendah dari perkembangan ginjal. penyakit
(sebagaimana didefinisikan oleh insiden atau nefropati yang memburuk). Pasien dalam kelompok
empagliflozin juga memiliki risiko yang secara signifikan lebih rendah dari perkembangan ke
makroalbuminuria atau hasil ginjal yang relevan secara klinis, seperti penggandaan kadar kreatinin
serum dan inisiasi terapi pengganti ginjal, daripada mereka yang berada di kelompok plasebo.
Besarnya efek ginjal yang terkait dengan empagliflozin konsisten sehubungan dengan risiko
kematian yang bersaing dari penyebab kardiovaskular, serta antara dosis empagliflozin 10 mg dan
25 mg dan di seluruh subkelompok yang ditentukan, termasuk pasien dengan penyakit ginjal
umum. Hasil ini diamati pada populasi pasien yang tekanan darahnya dikelola dengan baik, dengan
penggunaan ekstensif blocker RAAS, pengobatan yang direkomendasikan untuk penyakit ginjal
pada pasien dengan diabetes tipe 2. Namun, efek ginjal dari empagliflozin belum tentu dapat
digeneralisasikan untuk pasien dengan diabetes tipe 2 pada risiko kardiovaskular yang lebih
rendah. Generalisasi temuan untuk pasien kulit hitam juga memiliki keterbatasan karena ukuran
sampel yang kecil yang kami pelajari. Penelitian klinis lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi
temuan kami pada populasi yang lebih luas yang berisiko untuk hasil ginjal yang buruk.

Empagliflozin dikaitkan dengan tingkat hiperglikemia yang lebih rendah dan nilai yang
lebih rendah untuk berat badan dan tekanan darah daripada placebo. 23 Sebuah percobaan
membandingkan intervensi multifaktorial intensif dengan terapi konvensional pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan mikroalbuminuria tidak menunjukkan perbedaan signifikan dalam penurunan
fungsi ginjal. setelah 7,8 tahun.27 Dengan demikian, dalam uji coba kami, besarnya efek yang
diamati pada faktor-faktor risiko ini selama masa tindak lanjut rata-rata 3,1 tahun tidak mungkin
sepenuhnya memperhitungkan perbedaan yang diamati dalam fungsi ginjal di antara pasien yang
menerima empagliflozin.

Mekanisme di balik efek ginjal empagliflozin mungkin multifaktorial, tetapi efek

renovaskular langsung dapat memainkan peran penting.21,28,29 Empagliflozin mengurangi
reabsorpsi natrium tubular proksimal, sehingga meningkatkan pengiriman natrium distal ke
makula densa, yang telah ditunjukkan untuk mengaktifkan umpan balik tubuloglomerular, yang
mengarah ke vasomodulasi aferen dan penurunan hiperfiltrasi.30 Pada pasien dengan diabetes tipe
1 dan hiperfiltrasi, empagliflozin mengurangi tekanan intraglomerular.20 Meskipun lingkungan
tekanan rendah glomeruli ginjal, penurunan hipertensi glomerulus sekitar 6 sampai 8 mm Hg
28,29
diamati dengan empagliflozin. Efek lain, seperti pada kekakuan arteri, resistensi vaskular, 28
23 29,31,32
tingkat asam urat serum, dan sistem neurohormonal sistemik dan ginjal, juga dapat
berkontribusi pada perbaikan. dalam perkembangan penyakit ginjal yang diamati dengan
empagliflozin. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi apakah perubahan terkait
empagliflozin dalam volume darah atau perfusi ginjal dapat mengubah kreatinin serum dan
penilaian fungsi ginjal.

Percobaan sebelumnya telah berfokus pada peran RAAS blokade untuk meningkatkan
hasil ginjal pada diabetes tipe 2.33-35 Blokade tersebut menyebabkan vasodilatasi sistem arteriol
eferen glomerulus dan penurunan tekanan intraglomerular.36,37 Mekanisme vasomodulator ini
diketahui menyebabkan penurunan jangka pendek eGFR, 38 yang disertai dengan penurunan fungsi
ginjal yang lebih kecil selama perawatan lanjutan.39 Dalam percobaan kami, empagliflozin
menunjukkan pola perubahan fungsi ginjal yang serupa (yaitu, penurunan jangka pendek diikuti
oleh stabilisasi di eGFR seiring waktu). Selain itu, pengukuran fungsi ginjal meningkat secara
signifikan setelah penghentian empagliflozin, menunjukkan bahwa perubahan hemodinamik
glomerulus dibalikkan bahkan setelah pengobatan jangka panjang. Sebagian besar pasien dalam
percobaan ini menerima blokade latar belakang RAAS, sehingga efek ginjal dari empagliflozin
masih jelas bahkan dengan penggunaan agen ini. Temuan ini mendukung penggunaan potensi
empagliflozin dalam kombinasi dengan blocker RAAS pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan
penyakit ginjal kronis. Namun, empagliflozin tidak mencegah insiden albuminuria meskipun bukti
sebelumnya bahwa obat menurunkan tekanan intraglomerular. 20

Profil efek samping dari empagliflozin pada pasien yang memiliki gangguan fungsi ginjal
pada awal, populasi yang berpotensi rentan, konsisten dengan yang dilaporkan dalam populasi
percobaan secara keseluruhan. Proporsi pasien dengan infeksi genital lebih besar pada kelompok
empagliflozin dibandingkan pada kelompok plasebo, yang konsisten dengan temuan dalam
penelitian sebelumnya. Tingkat kejadian buruk yang konsisten dengan gagal ginjal akut (termasuk
cedera ginjal akut) atau hiperkalemia pada kelompok empagliflozin lebih rendah daripada atau
serupa dengan pada kelompok plasebo, terlepas apakah pasien memiliki gangguan fungsi ginjal
pada awal.

Kesimpulannya, di antara pasien dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi untuk kejadian
kardiovaskular, penggunaan empagliflozin dikaitkan dengan perkembangan penyakit ginjal yang
lebih lambat daripada plasebo ketika ditambahkan ke perawatan standar. Empagliflozin juga
dikaitkan dengan risiko yang secara signifikan lebih rendah dari kejadian ginjal yang relevan
secara klinis.
 DAFTAR PUSTAKA

1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose
concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102
prospective studies. Lancet 2010;375: 2215-22.
2. de Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J. Temporal trends in
the prevalence of diabetic kidney disease in the United States. JAMA 2011;305:2532-9.
3. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Kidney disease and increased mortality risk
in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2013;24:302-8.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with
sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-53.
5. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Role of intensive glucose
control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review
and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch Intern Med
2012;172:761-9.
6. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular
outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560- 72.
7. Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J, et al. Intensive glucose control improves kidney
outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 2013;83:517-23.
8. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose
control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371:1392-406.
9. Roscioni SS, Heerspink HJ, de Zeeuw D. The effect of RAAS blockade on the
progression of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol 2014;10:77-87.
10. Molitch ME, Adler AI, Flyvbjerg A, et al. Diabetic kidney disease: a clinical update from
Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int 2015;87:20- 30.
11. Heise T, Seewaldt-Becker E, Macha S, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and
pharmacodynamics following 4 weeks’ treatment with empagliflozin once daily in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:613-21.
12. Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin
plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Diabetes Care 2013;36:3396-404.
13. Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin
in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Diabetes Care 2014;37:1650-9.
14. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight
control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with
type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab
2014;16:147-58.
15. Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an
active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, doubleblind, placebo-
controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19.
16. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Improved glucose control with weight loss,
lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated
multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes.
Diabetes Care 2014;37:1815-23.
17. Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Impact of
empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on
basal insulin: a 78-week randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Diabetes
Obes Metab 2015;17:936-48.
18. Tikkanen I, Narko K, Zeller C, et al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients
with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care 2015;38:420-8.
19. Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al. Efficacy and safety of empagliflozin added to
existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney
disease: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol
2014;2:369-84.
20. Skrtić M, Yang GK, Perkins BA, et al. Characterisation of glomerular haemodynamic
responses to SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes and renal hyperfiltration.
Diabetologia 2014;57:2599- 602.
21. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-
glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation
2014;129:587-97.
22. Škrtić M, Cherney DZ. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition and the potential for
renal protection in diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2015;24:96-103.
23. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and
mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
24. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics
of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin
(EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
25. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to
estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann
Intern Med 1999;130: 461-70.
26. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular
filtration rate. Ann Intern Med 2009;150: 604-12.
27. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial
intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
2003;348:383-93.
28. Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, et al. Effects of empagliflozin on blood pressure and
markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Obes Metab 2015;17:1180-93.
29. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. The effect of empagliflozin on arterial
stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes
mellitus. Cardiovasc Diabetol 2014;13:28.
30. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, et al. SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces renal
growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular
hyperfiltration in diabetic Akita mice. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306:F194-204.
31. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Sodium glucose cotransport-2 inhibition
and intrarenal RAS activity in people with type 1 diabetes. Kidney Int 2014;86:1057-8.
32. Jordan J, Tank J, Heusser K, et al. Empagliflozin has no discernable effect on muscle
sympathetic nerve activity in patients with type 2 diabetes despite reductions in blood
pressure and weight. Diabetes 2014;63:Suppl 1:A265 (poster).
33. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-
receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl
J Med 2001;345:851- 60.
34. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med
2001;345:861-9.
35. Parving H-H, Brenner BM, McMurray JJV, et al. Cardiorenal end points in a trial of
aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13.
36. Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensinconverting enzyme inhibitors. Circulation
1998;97:1411-20.
37. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin
system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease.
Pharmacol Rev 2007;59:251- 87.
38. Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS. Renal considerations in
angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals
from the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High
Blood Pressure Research of the American Heart Association. Circulation 2001;104:1985-
91.
39. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, et al. An acute fall in estimated glomerular
filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in long-term renal
function. Kidney Int 2011;80:282-7.