PRIMAS, desain studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan

naskah.

AKSESTERBUKA

PEMBUKAAN: Ehrmann D, Bergis-Jurgan N, Haak T, Kulzer B, Hermanns N (2016)

Perbandingan Efikasi Program Pendidikan Diabetes untuk Diabetes Tipe 1 (PRIMAS)
dalam Pengaturan Percobaan Acak Terkendali dan Efektivitas dalam Pengaturan
Perawatan Rutin: Hasil dari Studi Efektif Komparatif. PLoS ONE 11 (1): e0147581. doi:
10.1371 / journal.pone.0147581

Editor: Stephen L Atkin, Weill Cornell Medical College Qatar, QATAR

Menerima: 24 Agustus 2015

Diterima: 4 Januari 2016

Diterbitkan: 22 Januari 2016

Hak Cipta: © 2016 Ehrmann et al. Ini adalah artikel akses terbuka yang
didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Pengaitan Creative Commons, yang
memungkinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam medium
apa pun, asalkan penulis dan sumber asli dikreditkan.

Pernyataan Ketersediaan Data: Semua data yang relevan ada di dalam kertas dan file Informasi

Pendukungnya.

Pendanaan: Pengembangan dan evaluasi PRIMAS didukung oleh hibah tidak terbatas dari Berlin Chemie

AG / Menarini Diagnostics, Jerman. Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam konseptualisasi
 Latar belakang

PENELITIAN ARTIKEL Efektivitas intervensi dalam praktek klinis sering berkurang

dibandingkan dengan kemanjuran yang ditunjukkan dalam uji
Perbandingan Efikasi coba terkontrol secara acak (RCT). Dalam studi keefektifan
komparatif ini, kemanjuran yang telah terbukti dari program
Program Pendidikan pendidikan diabetes untuk pasien diabetes tipe 1 (PRIMAS)
dibandingkan dengan efektivitas yang diamati dalam uji coba
Diabetes untuk Diabetes implementasi (IT) dalam kondisi perawatan rutin.

Tipe 1 (PRIMAS) dalam Metode

Pengaturan Percobaan
Terkontrol Acak dan
Efektivitas dalam Pengaturan
Perawatan Rutin: Hasil Studi
Efektif Komparatif
Dominic Ehrmann1,3*, Nikola Bergis-Jurgan1, Thomas
Haak1,2, Bernhard Kulzer1,2,3, Norbert Hermanns1,2,3
1 Lembaga Penelitian Akademi Diabetes Mergentheim (FIDAM), Johann
Hammer-Str. 24, 97980, Bad Mergentheim, Jerman, 2 Pusat Diabetes
Mergentheim, Klinik Diabetes, Theodor-Klotzbuecher-Str. 12, 97980,
Bad Mergentheim, Jerman, 3 Otto-Friedrich-University of Bamberg,
Departemen Psikologi Klinis dan Psikoterapi, Bamberg, Jerman
* ehrmann@diabetes-zentrum.de
75 pasien dengan diabetes tipe 1 menerima PRIMAS melalui
RCT, sedangkan 179 pasien diamati dalam percobaan
implementasi. Karakteristik dasar dan hasil pengobatan pada
6 bulan follow-up (peningkatan HbA1c, masalah hipoglikemia,
dan distres terkait diabetes) dibandingkan.
Hasil
Pada awal, pasien diabetes tipe 1 di RCT memiliki durasi
diabetes yang signifikan lebih lama (18,7 ± 12,3 vs 13,8 ± 12,7
tahun, p = 0,005), skor self-efficacy yang lebih rendah (21,9 ±
4,7 vs 23,7
± 6.1, p = .02) dan lebih banyak komplikasi diabetes (0.8 ± 1.3 vs
0.4 ± 0.9, p = .02). Setelah 6 bulan, PRIMAS mencapai efek yang
sebanding di bawah RCT dan implementasi kondisi percobaan,
seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan HbA1c (-0.36% ± 1.1
vs -0.37 ± 1.2; -0.01, 95% CI -0.33 ± 0.31) dan hypoglycaemia
ketidaksadaran (- 0,5 ± 1,4 vs -0.3 ± 1,4; 0,18, 95%

Abstrak

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 1/12

Bersaing Minat: pengembangan dan evaluasi PRIMAS
didukung oleh hibah tidak terbatas dari Berlin-Chemie AG / Menarini Diagnostics, Jerman. Para
penyandang dana tidak memiliki peran dalam konseptualisasi PRIMAS, desain studi, pengumpulan data
dan analisis, interpretasi data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan dan penulisan BERLIN-
CHEMIE mengembangkan, memproduksi dan menjual produk-produk farmasi dan merupakan anak
perusahaan Jerman dari MENARINI Group. Tidak satu pun dari penulis tersebut atau telah menjadi
karyawan dari Berlin-Chemie atau Menarini Diagnostics. Semua penulis telah menerima honor ctures dari
Berlin-Chemie. DE, NH, BK dan TH telah menerima honor untuk konsultasi. Tak satu pun dari penulis
terlibat dalam paten, produk dalam pengembangan, atau produk yang dipasarkan dari Berlin-Chemie atau
Diagnostik Menarini. Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan persaingan finansial, non-keuangan,
profesional atau pribadi lainnya. DE, NH, dan BK bertanggung jawab atas integritas pekerjaan secara
keseluruhan, dari awal hingga artikel yang dipublikasikan. Ini tidak mengubah kepatuhan penulis pada
kebijakan PLOS ONE tentang berbagi data dan materi.
Efektivitas Studi Banding: Diabetes Pendidikan di Perawatan rutin
CI -0.21 hingga 0,57). Kemungkinan perbaikan klinis tidak
bergantung pada pengaturan percobaan (RCT vs. IT: OR
1,18, 95% CI 0,60 hingga 2,33). Para peserta dengan kontrol
glikemik yang lebih buruk (OR 1,40, 95% CI 1,02-1,92),
masalah hipoglikemia (OR 2,13, 95% CI 1,53 hingga 2,97)
atau peningkatan tekanan diabetes (OR 1,40, 95% CI 1,03-
1,89) memiliki peluang yang lebih baik peningkatan klinis.
Kesimpulan
Efektivitas PRIMAS dalam kondisi perawatan rutin sebanding
dengan kemanjuran yang ditunjukkan dalam RCT. Perbaikan
klinis adalah independen dari pengaturan di mana PRIMAS
dievaluasi. Program pendidikan PRIMAS untuk diabetes tipe
1 dapat diberikan dalam kondisi perawatan rutin tanpa
kehilangan efektivitas, dibandingkan dengan evaluasi
awalnya dalam RCT.
Pengantar
pendidikan diabetes Terstruktur telah menjadi bagian integral
dari pengobatan diabetes tipe 1 selama beberapa dekade[1-
6].Tujuan dari pendidikan diabetes terstruktur beragam karena
mereka berkisar dari meningkatkan kontrol glikemik dan masalah
dengan hipoglikemia untuk mengurangi tekanan emosional
terkait diabetes [7]. Singkatnya, pendidikan diabetes bertujuan
untuk memberdayakan orang-orang dengan diabetes tipe 1 untuk
mengelola pengobatan diabetes mereka (terutama terapi insulin
intensif) dan tantangan emosional yang terkait dengan penyakit
kronis mereka sendiri [8]. Mempertimbangkan tujuan yang
berbeda ini, program pendidikan dan pengobatan diabetes
merupakan langkah intervensi yang kompleks.
Selain transfer pengetahuan dan keterampilan, peningkatan
diabetes self-man-agement merupakan komponen penting dari
program pendidikan diabetes modern. Oleh karena itu, program
pendidikan diabetes harus mencakup berbagai alat atau
komponen yang memungkinkan manajemen diri aktif, seperti
diskusi tentang sikap dan hambatan individu dan bagaimana
mengatasi masalah yang dirasakan hidup dengan diabetes serta
keterampilan berlatih untuk menghadapi tantangan diabetes di
kehidupan sehari-hari.
Menambah kompleksitas, hasil dari pendidikan diabetes
terstruktur untuk diabetes tipe 1 tidak hanya bergantung pada
pendidikan itu sendiri tetapi juga pada beberapa faktor tak Untuk alasan ini, Inggris Medical Research Council[10-
langsung. Ini termasuk regimen diabetes, pengetahuan dan 12]didirikan algoritma untuk
keterampilan profesional perawatan kesehatan yang memberikan
pendidikan diabetes, dan motivasi pasien untuk berpartisipasi
pengembangan dan evaluasi intervensi yang kompleks.
dalam pendidikan diabetes dan untuk menerapkan keterampilan Algoritma ini diterapkan untuk
baru ke dalam rutinitas harian mereka [9].
pengembangan dan evaluasi program pendidikan diabetes oleh
Oleh karena itu, program pendidikan dan pengobatan diabetes Mühlhauser & Berger
yang terstruktur tidak hanya dianggap sebagai intervensi yang
kompleks tetapi juga kompleks untuk dievaluasi karena [13]. Algoritme menggambarkan bagaimana intervensi kompleks
kemanjurannya bergantung pada sejumlah faktor yang berbeda, harus dikembangkan;teoritis
sebagian tetap tidak langsung. Berbagai komponen pendidikan
diabetes tidak dapat diuji secara terpisah. Selain itu, persyaratan
pertimbanganharus dipertimbangkan terlebih dahulu, dan
desain lain yang berhubungan dengan evaluasi intervensi kemudian fase pemodelan, studi kelayakan, dan
farmakologis, seperti penyampaian intervensi buta ganda, tidak
mungkin dalam evaluasi pendidikan diabetes.

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 2/12
 Efektivitas Studi Banding:Diabetes Pendidikan di Perawatan Rutin

trialterkontrol secara acak (RCT) harus mengikuti untuk menunjukkan kemanjuran

keseluruhan dari intervensi yang kompleks. Selain tes utama dari efektivitas program edu-
kation diabetes terstruktur melalui RCT, evaluasi pelaksanaan program pendidikan diabetes
baru dalam pengaturan perawatan klinis harus menjadi fitur kunci dari evaluasi intervensi
kompleks tersebut.

Menurut banyak uji coba penelitian perawatan kesehatan, ada kesenjangan antara efikasi
dalam RCT dan efektivitas dalam praktek klinis [14-16]. Oleh karena itu, uji coba
implementasi (IT) dilakukan sebagai bagian dari penelitian efektivitas komparatif [17] yang
membandingkan efektivitas pendidikan diabetes yang dilakukan di bawah kondisi yang
lebih ketat dari RCT dengan efektivitas pendidikan yang dilakukan di bawah kondisi yang
kurang ketat dari perawatan rutin. perlu. Perbedaan yang mungkin antara hasil yang
diperoleh dengan menggunakan RCT dan IT dapat disebabkan oleh perbedaan dalam
sampel com-posisi terkait dengan kriteria inklusi dan eksklusi yang lebih ketat dari RCT.
Selain itu, pelaksanaan intervensi terstruktur dalam perawatan rutin sering dikaitkan dengan
menurunnya standardisasi intervensi karena perbedaan pengaturan klinis di mana intervensi
kompleks digunakan.

Kami baru-baru ini mengembangkan program pengobatan dan pendidikan untuk orang-
orang dengan tipe 1 diabe-tes (PRIMAS) yang bertujuan untuk meningkatkan kontrol
glikemik dengan meningkatkan manajemen diri. PRI-MAS dievaluasi dalam RCT, dan
kemanjurannya ditunjukkan [18].

Mengikuti saran dari Mühlhauser & Berger [13], sebuah TI dilakukan untuk
mengevaluasi efektivitas PRIMAS dalam kondisi perawatan rutin.

Tujuan dari studi efektivitas komparatif ini adalah untuk membandingkan karakteristik
baseline dan hasil pengobatan peserta PRIMAS ketika program ini dilakukan di bawah kondisi
RCT atau dalam pengaturan perawatan rutin di IT. Perbedaan yang mungkin antara RCT dan TI
mengacu pada pemilihan peserta, masalah medis yang menunjukkan partisipasi dalam program
pendidikan diabetes terstruktur, dan hasil pengobatan.

Bahan dan Metode

Pengembangan intervensi
PRIMAS PRIMAS, program pendidikan dan pengobatan diabetes yang terstruktur baru untuk
diabetes tipe 1, dikembangkan sesuai dengan kriteria yang ditetapkan oleh Dewan Riset Medis
Inggris. Selama fase teoritis, pergeseran dari konsep pendidikan yang lebih berorientasi
pengetahuan ke konsep-konsep pendidikan yang lebih berorientasi manajemen mandiri sangat
mempengaruhi konseptualisasi PRIMAS. Selain itu, PRIMAS juga mencerminkan perubahan dari
konsep pendidikan yang ditujukan untuk kepatuhan optimal dengan rekomendasi pengobatan
untuk konsep yang berfokus pada memberdayakan orang untuk secara aktif berpartisipasi dalam
keputusan pengobatan. Teknologi baru, seperti kemajuan dalam pemantauan glukosa
berkelanjutan serta insulin baru dan perangkat CSII, juga merupakan aspek penting dalam
konseptualisasi program PRIMAS.

Selama fase pemodelan, teknik evaluasi formatif diterapkan untuk memperkenalkan dan
mendiskusikan materi pendidikan baru dengan ahli diabetes dan pendidik diabetes.
Percontohan pengujian materi pendidikan baru dilakukan dalam praktik diabetolog tertentu
untuk memperbaiki dan menyempurnakan konsep dan materi.
 Selama fase evaluasi, RCT dilakukan untuk menyelidiki dampak PRIMAS pada kontrol
glikemik dan berbagai variabel hasil lainnya dibandingkan dengan program yang ditetapkan
untuk diabetes tipe 1. Hasil RCT diterbitkan pada 2013 [18].

Subyek
Kriteria kelayakan untuk RCT dan IT dilaporkan dalam Tabel 1. Dalam RCT, rekrutmen pasien
didasarkan pada kriteria inklusi, sedangkan dalam sampel IT, rekrutmen adalah

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 3/12
 Efektivitas Studi Banding: Diabetes Pendidikan di Rutin Perawatan

Tabel 1. Kriteria inklusi untuk RCT dan IT.

RCT IT
tipe 1 diabetes tipe 1 diabetes
usia 18 dan 75 tahun -
durasi diabetes> 1 bulan durasi diabetes> 1 bulan
BMI> 20 dan <40 kg / m2 -
HbA1c 7.0% dan 13.0% -
doi: 10.1371 / journal.pone. 0147581.t001

berdasarkan indikasi klinis, sebagaimana didefinisikan oleh dokter yang merawat. Indikasi ini
biasanya termasuk kurangnya pendidikan diabetes sebelumnya, waktu yang cukup lama sejak
edukasi terakhir, kontrol suboptimal (peningkatan kadar HbA1C atau masalah hipoglikemia)
meskipun perawatan yang disengaja, atau masalah psikososial yang mengganggu coping dengan
diabetes. TI jelas memiliki kriteria inklusi yang lebih sedikit daripada RCT. Dengan pengecualian
durasi diabetes tipe 1 lebih dari 1 bulan, tidak ada kriteria inklusi khusus untuk IT. Secara khusus,
tidak ada batasan usia atau kriteria kelayakan berdasarkan kontrol glikemik atau BMI di IT.
Pasien di kedua uji coba harus memiliki keterampilan bahasa untuk mengikuti pendidikan
diabetes dan kebutuhan untuk pendidikan diabetes sesuai dengan penilaian dokter yang merawat.

Kriteria eksklusi baik untuk RCT dan IT termasuk gangguan psikologis atau kejiwaan
saat ini (di bawah perawatan), demensia atau gangguan kognitif berat, penyakit somatik
berat (yang akan mencegah partisipasi reguler dalam kursus pendidikan), dan kehamilan.

Pengaturan percobaan
Ada 2 titik pengukuran dalam RCT dan IT. Pengukuran pertama terjadi pada awal sebelum
dimulainya kursus pendidikan-dalam kasus RCT pengukuran dilakukan sebelum pengacakan.
Pengukuran kedua dilakukan 6 bulan setelah akhir kursus pendidikan. Kedua pengukuran
dilakukan di tempat masing-masingpasien.praktekperawatan diabe-tesWaktu penilaian tindak
lanjut sejalan dengan perawatan rutin saat ini untuk orang dengan diabetes tipe 1; panduan
perawatan rutin merekomendasikan kunjungan setiap 3 bulan untuk pengukuran HbA1c. Dalam
pengaturan IT, pasien diminta untuk mengisi kuesioner pada kunjungan perawatan rutin kedua
setelah mengikuti kursus PRIMAS. Selanjutnya, sampel darah diambil untuk pengukuran HbA1c
di laboratorium pusat (laboratorium yang sama seperti yang digunakan dalam RCT). Oleh karena
itu, pasien TI tidak menerima perawatan yang berbeda dari perawatan biasa orang dengan
diabetes tipe 1. Dalam RCT, praktek perawatan diabetes khusus di tingkat perawatan sekunder (n
= 23), termasuk diabetologists dan pendidik diabetes bersertifikat, bertanggung jawab atas
konduksi PRIMAS. Durasi kursus PRIMAS (12 pelajaran) di RCT telah ditentukan sebelumnya,
dengan 2 pelajaran setiap minggu. Dalam praktik TI, tingkat primer (n = 21) dan perawatan
sekunder (n = 21) dilakukan PRIMAS. Tidak ada durasi kursus yang ditentukan diberikan di IT.
Selain itu, tingkat standardisasi dan kesetiaan yang tinggi telah ditetapkan dalam RCT, seperti
pemantauan konduksi PRIMAS serta konduksi penelitian. Praktek di IT tidak menerima pelatihan
khusus dalam melakukan PRIMAS.

RCT dimulai pada September 2010 (pasien pertama) dan berakhir pada Januari 2012
(pasien terakhir keluar). IT dimulai pada September 2012 (pasien pertama) dan berakhir
pada November 2013 (pasien terakhir keluar).

Pengukuran hasil
 Pengurangan HbA1c dalam 6 bulan setelah penghentian intervensi adalah hasil primer dari RCT
[18]. Untuk analisis ini, pengurangan HbA1c dicapai dalam

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 4/12
 Efektivitas Studi Banding: Diabetes Pendidikan di Rutin Perawatan

RCT dibandingkan dengan pengurangan dicapai dalam IT. Dalam kedua uji coba, HbA1c
diukur di laboratorium pusat yang sama menggunakan metode HPLC (rentang normal: 4,3%
hingga 6,1%; 23,5 hingga 43,2 mmol / mol).

Ukuran hasil lainnya dinilai sebagai berikut:

Gangguan terkait diabetes dinilai menggunakan versi Jerman Diabetes Distress Scale
(DDS). The DDS adalah skala laporan diri-laporan 17-item yang divalidasi dan diterapkan
secara luas yang mengevaluasi tingkat saat ini tekanan emosional terkait diabetes untuk
kedua tipe 1 dan tipe 2 diabetes [19].

Pemberdayaan diukur menggunakan versi Jerman Skala Pemberdayaan Diabetes,

yang dikembangkan oleh Anderson et al. [20].

Versi Jerman dari General Self-efficacy Scale [21] digunakan untuk menilai self-efficacy.
Kesadaran hipoglikemia dinilai menggunakan versi Jerman [22] dariHypoglyca-

Skala Kesadaranmia yang dikembangkan oleh Clarke et al. [23]. Skala ini berkisar dari 0
(kesadaran hypo-glycaemia maksimum) hingga 7 (kesadaran hipoglikemia minimum),
dengan skor 4 atau lebih tinggi yang menunjukkan berkurangnya kesadaran hipoglikemia.

Selain mendefinisikan hasil primer dan sekunder tunggal, kami mendefinisikan hasil
gabungan. Untuk hasil gabungan ini, kami menggunakan data dasar dan mendefinisikan
kemungkinan masalah klinis. Tiga masalah didefinisikan: (I) kontrol glikemik suboptimal
didefinisikan oleh HbA1c > 7,5% [24]; (II) Masalah hipoglikemia didefinisikan sebagai
mengalami hipoglikemia yang parah selama 12 bulan terakhir (diperlukan bantuan pihak ketiga)
atau skor 4 atau lebih tinggi pada Skala Kesadaran Hipoglikemia (menunjukkan ketidaksadaran
hipoglikemia); dan

(III) masalah psikososial karena hidup dengan diabetes didefinisikan oleh skor pada DDS 3
atau lebih tinggi [25]. Singkatnya, peserta dapat diklasifikasikan dengan hingga tiga masalah
klinis yang menunjukkan kebutuhan untuk pendidikan diabetes terstruktur (kontrol glikemik
suboptimal, dan / atau masalah hipoglikemia, dan / atau masalah psikososial).

Demografi dan data medis lainnya diambil dari rekam medis melalui bentuk laporan
kasus.

Etika klinis
Kedua uji coba disetujui oleh komite etika Asosiasi Psikologi Jerman (nomor persetujuan:
RCT: NH 062010, IT: NH 072012). Semua pasien yang termasuk dalam uji coba diberikan
informed consent tertulis.

Analisis statistik
Dalam studi efektivitas komparatif ini, karakteristik dasar peserta dalam uji coba IT dan RCT
dibandingkan. Hasil PRIMAS dalam kondisi perawatan rutin dan kondisi RCT juga
dibandingkan.

Perbedaan antara baseline dan 6 bulan follow-up untuk HbA1c dan parameter hasil
sekunder lainnya adalah variabel dependen. Kondisi (pengiriman dalam RCT atau IT) adalah
 variabel independen. Student t-tests digunakan untuk data parametrik, dan tes Chi-Square
digunakan untuk data kategori.

Analisis regresi logistik multivariat dilakukan dengan perbaikan klinis sebagai variabel
dependen. Perbaikan klinis didefinisikan sebagai peningkatan kontrol glikemik, dan / atau
kesadaran hipoglikemia, dan / atau masalah psikososial. Variabel independen yang menarik
adalah pengaturan percobaan (RCT vs. IT). Karakteristik dasar tambahan juga disertakan,
seperti jenis kelamin, regimen insulin (terapi pompa insulin [CSII] vs. injeksi insulin setiap
hari [MDI]) dan skor z untuk usia, durasi diabetes, BMI, HbA1c, kesadaran hipoglikemia,
dan distres terkait diabetes.

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 5/12
 Efektivitas Studi Banding: Diabetes Pendidikan di Perawatan Rutin

Tidak ada substitusi dari data yang hilang dibuat. Program perangkat lunak statistik
SYSTAT 12.0 (Systat Software, Inc., Chicago, IL) digunakan untuk analisis statistik.

Hasil
Di dalam IT, 179 orang dengan diabetes tipe 1 dari 42 praktek dimonitor selama 6 bulan.
Data peserta ini dibandingkan dengan 75 peserta dari 23 praktik RCT yang menerima
PRIMAS [18]. Karakteristik dasar dari sampel yang menerima PRIMAS dalam RCT dan IT
dijelaskan dalam Tabel 2.

Karakteristik dasar
Peserta RCT dan IT memiliki status pendidikan yang sama dan latar belakang migrasi. Proporsi
pasien CSII dan jumlah suntikan insulin harian pada pasien dengan pengobatan MDI
menunjukkan bahwa peserta sudah melakukan terapi insulin intensif. RCT termasuk secara
signifikan lebih banyak pasien pada terapi CSII. Pengukuran glukosa darah setiap hari dan
permintaan insulin di RCT dan IT sangat sebanding. Selain itu, ketidaksadaran hipoglikemia dan
proporsi orang dengan hipoglikemia berat (bantuan pihak ketiga yang diperlukan untuk
pemulihan) tidak berbeda antara RCT dan TI.

Para pasien yang berpartisipasi dalam RCT memiliki durasi diabetes secara signifikan
lebih lama daripada peserta di IT. Para peserta RCT melaporkan self-efficacy rendah
sehubungan dengan manajemen diabetes. Hasil baseline menunjukkan bahwa peserta dalam
RCT memiliki lebih banyak komplikasi jangka panjang daripada peserta di IT. Selain itu,
peserta di RCT lebih tertekan dan memiliki tingkat HbA1c lebih tinggi daripada peserta di
IT, tetapi perbedaan ini hanya sedikit signifikan (p < .10).

Dalam analisis lebih lanjut, kami menyelidiki kemungkinan masalah yang menunjukkan
kebutuhan untuk berpartisipasi dalam kursus pendidikan diabetes, membedakan antara orang
dengan Glikemik suboptimal

Tabel 2. Karakteristik dasar dari pasien di RCT dan IT.

Karakteristik

RCT (n = 75) TI (n = 179) p

Umur — tahun (± SD) 45,1 (± 13,5) 43,6 (± 13,6) .412
% jenis kelamin perempuan — n (%) 38,7% 46,9% .228
Tahun pendidikan —Mean (± SD) 11.2 (± 3.1) 11.1 (± 3.0) .916
% dengan latar belakang migrasi 2,7% 5,6% .319
Rata-rata durasi diabetes — tahun (± SD) 18,8 (± 12,3) 13,8 (± 12,7) .005
0,43
BMI -kg / m2 (± SD) 26,5 (± 4,6) 26,0 (± 4,7) 5
0,05
HbA1c-% (± SD) -mmol / mol (± SD) 8,3 (± 1,1) 67 7.9 (± 1,4) 63 6
(± 12.0) (± 15.3)
# suntikan insulin — n (± SD) 5.2 (± 1.4) 5.3 (± 1.5) .754
IU / KG — mean (± SD) 0.66 (± 0.34) 0.60 (± 0.29) .162
% dengan terapi CSII 25,3% 14,7% .044
# glukosa darah self-tes per hari (± SD) 4,7 (± 1,6) 5,1 (± 1,7) .096
Akhir komplikasi-n (± SD) 0,8 (± 1,3) 0,5 ( ± 0,9) .021
Skor ketidaksadaran (Rentang 0–7) 1,8 (± 1,7) 1,6 (± 1,5) .409
% dengan episode hipoglikemik berat pada 12 14,9% 21,3% .245
 bulan
% dengan pendidikan diabetes terstruktur sebelumnya 85,1% 74,3% .061
Diabetes Distress Scale (Range 0–5) 1.3 (± 1.0) 1.1 (± 0.8) .054
Pemberdayaan (Rentang 0–33) 24.7 (± 6.0) 24.5 (± 5.7) .836
Self-efficacy (Rentang 0–30) 21.9 (± 4.7) 23.7 (± 6.1) .024

doi: 10.1371 / journal.pone.0147581. t002

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 6/12
 Perbandingan Efektivitas Studi: Pendidikan Diabetes di Perawatan Rutin

Gambar 1. Prevalensi masalah klinis (kontrol glikemik suboptimal, masalah hipoglikemia, dan masalah
psikososial) pada awal di RCT dan Peserta IT.

doi: 10.1371 / journal.pone.0147581.g001

kontrol (HBA1c >7.5%), masalah kesadaran hipoglikemia (pengalaman episode

hipoglikemia berat selama 12 bulan terakhir atau skor ketidaksadaran hipoglikemia 4) atau
masalah psiko-sosial karena hidup dengan diabetes (diabetes distress scale score 3).

Gambar 1 menyediakan ikhtisar masalah klinis peserta pendidikan diabetes di

RCT dan pengaturan TI. Sejumlah besar peserta dalam RCT memiliki tingkat HbA1c di
atas 7,5% dan melaporkan masalah psikososial.

Hasil pendidikan diabetes

Pertama, efek keseluruhan PRIMAS diuji dengan membandingkan pengukuran awal dan tindak
lanjut untuk kedua percobaan gabungan (RCT dan sampel IT). Enam bulan setelah
berpartisipasi dalam PRI-MAS, peningkatan yang signifikan dalam kontrol glikemik (HbA1c: -
0.36, 95% CI -0.22 ke -0.51,

p < .01), kesadaran hipoglikemia (skor ketidaksadaran: -0.36, 95% CI -0.20- ke -0.58, p < .01),

distres terkait diabetes (skor DDS: -0.18, 95% CI -0.09 hingga -0.28, p < .01), pemberdayaan

(skor pemberdayaan: +2.7, 95% CI 1.7 hingga 3.7 , p < .01) dan self-efficacy (skor self-
efficacy:

+1.1, 95% CI 0.3 hingga 1.9, p = .01) diamati.

Perbedaan dalam hasil pengobatan: RCT vs. IT

Hasil spesifik peserta dalam RCT dan IT dilaporkan dalam Tabel 3. Setelah 6 bulan, hasil dari
RCT sangat sebanding dengan yang ada di TI. Perbedaan
Tabel 3. Perbedaan antara efek hasil (baseline - 6 bulan follow-up) untuk RCT dan IT.

Ukuran pengaruh
Outcome RCT (n = 75) TI (n = 179) Perbedaan antara-kelompok p* perbedaan
(95% CI) (95% CI)
HbA1c—% (± SD) —mmol / mol (± SD)
(n -0.36 (± 1.05) - 4.0 -0.37 (± 1.19) - 4.0 -0.01 (-0.33–0.31) .959 0.01 (-0.29–0.31)
missing = 19) (± 11.5) (± 13.0)

Skor ketidaksadaran (n hilang = 38) -0.51 (± 1.42) -0.33 (± 1.38) 0.18 (-0.22–0.57) .373 0.13 (-0.16–0.42)
Diabetes Distress Scale (n hilang = 34) -0.34 (± 0.75) -0.11 (± 0.67) 0,23 (0,04-0,43) 0,021 0,36 (0,06-0,67)
8,26) -
0,23 (-
2.36-1.90)
Pemberdayaan (n hilang = 35) 2,61 (± 5,94) 2,84 (± .831 -0,03 –0.27)
Self-efficacy (n missing = 35) +1.40 (± 3.56) +0.93 (± 7.34) 0.46 (-1.32-2.24) .609 0.08 (-0.23–0.39)

* Antara perbedaan kelompok

doi: 10.1371 / jurnal. pone.0147581.t003

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 7/12
 Efektivitas Studi Banding: Diabetes Pendidikan di Perawatan Rutin

Gambar 2. Odds rasio untuk perbaikan klinis di kontrol glikemik, kesadaran hipoglikemia dan / atau
tekanan yang berkaitan dengan diabetes (variabel kontinu: rasio odds per 1 peningkatan standar
deviasi). * p <
.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0147581.g002

dalam pengurangan HbA1c sangat minim dan jauh dari signifikan. Perbedaan dalam
peningkatan hypoglycaemia ketidaksadaran, pemberdayaan, dan self-efficacy antara RCT
dan TI juga tidak signifikan secara statistik. Oleh karena itu, pengiriman PRIMAS dalam
pengaturan perawatan rou-tine tidak secara substansial kurang berkhasiat daripada
pengirimannya selama RCT. Satu-satunya pengecualian adalah pengurangan yang signifikan
lebih besar dari tekanan terkait diabetes di RCT. Namun, karena perbedaan signifikan dalam
tekanan terkait diabetes diamati pada awal, analisis disesuaikan untuk perbedaan dasar skor
DDS. Perbedaan antara kelompok yang disesuaikan dasar tidak berbeda secara signifikan
antara RCT dan TI (-0.03, 95% CI -0.19 hingga 0.12, p = .68).

Tabel 3 juga Menggambarkan ukuran efek dari perbedaan hasil yang dicapai dalam RCT
dibandingkan dengan IT. Ukuran efek mulai dari -0,03 hingga 0,36 standar deviasi adalah
indikasi ukuran efek yang agak kecil hingga sedang.

Dampak pengaturan percobaan pada perbaikan klinis

Dalam analisis tambahan, dampak dari pengaturan percobaan (RCT vs IT) pada perbaikan klinis
pada 6 bulan follow-up dianalisis. Peningkatan klinis didefinisikan sebagai peningkatan
setidaknya satu dari hasil klinis, kontrol glikemik, masalah hipoglikemia atau gangguan terkait
diabetes yang meningkat. Analisis regresi logistik multivariat dengan pengaturan uji coba (RCT
vs. IT) sebagai variabel independen dilakukan, dan karakteristik sampel awal dikonsultasikan
untuk (lihat Gambar 2). Model regresi multivariat tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan
dari pengaturan percobaan (RCT vs IT) pada odds ratio untuk mencapai perbaikan klinis dalam
setiap hasil klinis. Selanjutnya, baik variabel demografi dasar, seperti usia atau jenis kelamin,
maupun variabel medis, seperti BMI atau pengobatan (CSII vs MDI), memiliki pengaruh yang
signifikan. Secara menarik, nilai HbA1c yang lebih tinggi, skor ketidaksadaran hipoglikemia yang
lebih tinggi dan skor diabetes yang lebih tinggi meningkatkan kemungkinan perbaikan klinis 6
bulan setelah edukasi diabetes, terlepas dari pengaturan percobaan (RCT vs IT).
 Diskusi
Analisis efektivitas komparatif dari program pendidikan PRIMAS untuk tipe 1 diabe-tes di bawah
RCT dan kondisi perawatan rutin mengungkapkan komposisi sampel yang berbeda antara

PLOS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0147581 22

Januari 2016 8/12
 Efektivitas Studi Banding: Diabetes Pendidikan di Rutin Perawatan

RCT dan IT percobaan tetapi efek hasil klinis yang sebanding. Pengaturan pengiriman PRI-
MAS (RCT vs IT) tidak memiliki dampak yang signifikan terhadap perbaikan klinis ketika
variabel demografi dan medis dasar dikendalikan.

Karakteristik dasar
Para peserta dalam pengaturan RCT memiliki durasi diabetes yang secara signifikan lebih
lama, lebih banyak komplikasi, self-efficacy rendah, sedikit lebih banyak tekanan terkait
diabetes, dan tingkat HbA1c yang lebih tinggi daripada peserta dalam pengaturan TI. Bias
pemilihan mungkin telah mempengaruhi komposisi sampel. Pasien dengan diabetes yang
lebih rumit tampaknya lebih mudah untuk memotivasi untuk berpartisipasi dalam RCT,
sedangkan pasien dengan diabetes yang kurang rumit mungkin lebih suka rela untuk uji coba
observasional dalam kondisi perawatan rutin [24].

Masalah medis yang digunakan sebagai indikator untuk partisipasi dalam pendidikan
diabetes, seperti kontrol glikemik suboptimal atau distres terkait diabetes yang lebih tinggi,
secara signifikan lebih sering terjadi pada sampel RCT daripada di sampel IT. Temuan
mengenai kontrol glikemik mungkin disebabkan kriteria inklusi HbA1c > 7,5% [18].
Proporsi yang lebih tinggi dari par-ticipants dengan peningkatan gangguan terkait diabetes
yang diamati pada RCT dapat dikaitkan dengan perjalanan diabetes mereka yang lebih rumit
dibandingkan dengan peserta IT (yaitu, komplikasi yang lebih lambat).

Perbedaan baseline yang diamati sejalan dengan pengamatan yang dilakukan dalam studi
efektivitas komparatif lainnya, yang menunjukkan bahwa orang yang mencari pengobatan
dalam uji observasional lebih muda, memiliki akses lebih banyak ke perawatan kesehatan
dan memiliki prognosis yang lebih baik daripada orang yang tidak mencari pengobatan [25]
.

Hasil pendidikan diabetes Pendidikan

diabetes dengan PRIMAS menyebabkan pengurangan 0,36-persentase poin di HbA1c ketika
kedua percobaan digabungkan. Tingkat perbaikan secara keseluruhan mungkin lebih sedikit
daripada di uji pendidikan diabetes tipe 1 sebelumnya [2-5]; Namun, itu harus diperhitungkan
bahwa dalam uji coba pendidikan diabetes tipe 1 awal, para peserta beralih dari rejimen insulin
konvensional ke pengobatan insulin intensif, sehingga sulit untuk memisahkan pengaruh
pendidikan diabetes dari dampak rejimen insulin. perubahan. Dalam analisis ini, karakteristik awal
menunjukkan bahwa sebagian besar peserta sudah menjalani rejimen terapi insulin intensif dan
memiliki kontrol glikemik yang lebih baik pada awal dibandingkan peserta dalam uji coba
pendidikan diabetes yang dikutip di atas. Ini mungkin membatasi potensi peningkatan kontrol
glikemik di kedua uji coba PRIMAS. Namun, efek yang serupa mengenai HbA1c-reduc-tion
dilaporkan dalam percobaan implementasi program DAFNE [26]. Setelah 6 bulan, penulis
menemukan penurunan HbA1c 0,3%. Menariknya, baseline HbA1c untuk perawatan rutin adalah
8,5% dibandingkan dengan 9,4% yang ditemukan dalam RCT DAFNE awal [2-5]. Mengenai
baseline HbA1c dan pengurangan yang dicapai pada HbA1c, hasil dari DAFNE dalam pengaturan
perawatan rutin sangat sebanding dengan hasil yang diperoleh dalam kedua uji coba PRIMAS.

Hebatnya, meskipun PRIMAS mampu meningkatkan kontrol glikemik, ada juga

peningkatan yang signifikan dalam kesadaran hipoglikemia di kedua uji coba. Hal ini sejalan
dengan temuan sebelumnya bahwa peningkatan kontrol glikemik dalam uji coba pendidikan
tidak selalu meningkatkan risiko hipoglikemia [27]. In addition to metabolic improvements,
 the partici-pants of the RCT and IT also reported lower diabetes-related distress and higher
empowerment and self-efficacy. This can be interpreted as an indication that diabetes self-
management in people with type 1 diabetes [8] was positively affected by PRIMAS; a similar
effect has been shown for type 2 diabetes in meta-analyses and reviews [28–30].

PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0147581 January 22, 2016 9 / 12

 Comparative Effectiveness Study: Diabetes Education in Routine Care

Differences in treatment outcomes: RCT vs. IT

Comparing the HbA1c reduction for the RCT and IT revealed no substantial differences
between the settings. The mean difference was only 0.01 percentage points. The 95% confi-
dence interval of this difference did not exceed the threshold of 0.4 percentage points, which
is a commonly used threshold to determine clinical non-inferiority with regard to
improvements in glycaemic control [31]. Thus, the results of the IT indicate that with respect
to glycaemic control, PRIMAS was equally effective when delivered in a routine care setting
as when it was delivered in the RCT [18].

In addition, the comparisons of the other outcomes also indicate that the effects of
PRIMAS at the 6-month follow-up that were achieved in the IT were highly comparable to
those achieved in the RCT. Only the reduction of diabetes-related distress was significantly
greater in the RCT than in the IT. At baseline, however, the participants of the RCT already
exhibited sig-nificantly higher distress scores than the participants of the IT. With the
exception of the reduction in diabetes-related distress, the effect sizes of the differences
between the RCT and IT were rather small [32], which corroborates the notion of equal
effectiveness. While the base-line difference may account for the greater reduction of distress
in the RCT, a likely explanation may also be that the elements of PRIMAS that triggered the
improvement in distress were less effective in the IT. This may be attributable to the better
training of RCT practices prior to study start. The better training was due to stricter study
SOPs for the delivery of the interven-tion compared to routine care.

Impact of trial setting on clinical improvement

The results of the multivariate logistic regression analysis showed that clinical improvement
in at least one of the three clinical problems (suboptimal glycaemic control, hypoglycaemia
prob-lems, or elevated distress) was independent of the setting in which PRIMAS was
conducted (RCT vs. IT). Thus, important clinical problems can be addressed and significantly
improved by the PRIMAS programme. Improvement of those problems could be achieved
not only in a controlled RCT environment but also in a routine care setting. Furthermore, the
effects of PRI-MAS were not limited to a specific patient group, as demographic variables
were not significant in the logistic regression analysis.

Not only was there a difference in study setting, there was also a difference in the degree
of specialization of the practices that participated in the RCT and IT. We therefore analysed
whether care level had an impact on the clinical improvement achieved through PRIMAS.
Care level was included in the logistic regression analysis, but it was not a significant
predictor of clinical improvement and did not substantially alter the odds ratios or the
significance of the remaining variables (data not shown). Hence, this result indicates that
PRIMAS is equally effective at the primary and secondary care level.

Limitations and strengths

When interpreting the results of the study, the following limitation should be considered.
This study was a post hoc analysis of results from an RCT and an IT. Although the results
suggest equal effects on key outcomes except diabetes-related distress, the design was not a
formal non-inferiority study [33].

However, comparison of efficacy in an RCT and effectiveness in an IT can provide valuable

insight into the transfer of a diabetes education programme from an artificially controlled research
 setting into clinical practice. The IT closely mirrors the clinical practice of diabetes education with
PRIMAS, as it did not include strict eligibility criteria or predefine how the edu-cation course
should be conducted. In addition, not only specialised diabetologists took part in

PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0147581 January 22, 2016 10 / 12

 Comparative Effectiveness Study: Diabetes Education in Routine Care

the IT but also less-specialised practices at the primary care level. All in all, the
generalisability of this comparative effectiveness study can be considered high because not
only did the IT include a wider range of patients but a more representative range of practices
was also used to conduct PRIMAS.

Conclusion
In summary, this comparative effectiveness analysis showed that the PRIMAS education
pro-gramme for type 1 diabetes can be delivered under conditions of routine care without a
loss of effectiveness compared to that found during its original evaluation in an RCT.

Supporting Information
S1 Dataset. Comparison of PRIMAS effectiveness.

(XLSX)

Author Contributions
Conceived and designed the experiments: DE NBJ TH BK NH. Performed the experiments:

DE NBJ. Analyzed the data: DE NH. Contributed reagents/materials/analysis tools: DE NBJ

TH BK NH. Wrote the paper: DE NH. Revised manuscript critically for important
intellectual content: DE NBJ TH BK NH. Final approval of the version to be published: DE
NBJ TH BK NH.

References
1. Assal JP, Mühlhauser I, Pernet A, Gfeller R, Jörgens V, Berger M. Patient education as the basis for
diabetes care in clinical practice and research. Diabetologia. 1985; 28: 602–613. PMID: 4054450

2. Mühlhauser I, Jörgens V, Berger M, Graninger W, Gurtler W, Hornke L, et al. Bicentric evaluation of a

teaching and treatment programme for type 1 (insulin-dependent) diabetic patients: improvement of
metabolic control and other measures of diabetes care for up to 22 months. Diabetologia. 1983; 25:
470–476. PMID: 6363175

3. Mühlhauser I, Bruckner I, Berger M, Cheta D, Jörgens V, Ionescu-Tirgoviste C, et al. Evaluation of an

intensified insulin treatment and teaching programme as routine management of type 1 (insulin-depen-
dent) diabetes. The Bucharest-Dusseldorf Study. Diabetologia. 1987; 30: 681–690. PMID: 3123298

4. Pieber TR, Brunner GA, Schnedl WJ, Schattenberg S, Kaufmann P, Krejs GJ. Evaluation of a
struc-tured outpatient group education program for intensive insulin therapy. Perawatan Diabetes.
1995; 18: 625– 630. PMID: 8585999

5. DAFNE Study Group. Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary
freedom in people with type 1 diabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) randomised
controlled trial. BMJ. 2002; 325: 746. PMID: 12364302

6. Dinneen SF, O'Hara MC, Byrne M, Smith D, Courtney CH, McGurk C, et al. Group follow-up
compared to individual clinic visits after structured education for type 1 diabetes: a cluster
randomised controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2013; 100: 29–38. S0168-8227(13)00018-1
[pii]; doi: 10.1016/j.diabres. 2013.01.017 PMID: 23398978

7. Funnell MM, Haas LB. National Standards for Diabetes Self-Management Education Programs.
Diabe-tes Care. 1995; 18: 100–116. PMID: 7698031
 8. Funnell MM, Brown TL, Childs BP, Haas LB, Hosey GM, Jensen B, et al. National Standards for
Diabe-tes Self-Management Education. Perawatan Diabetes. 2012; 35: S101–S108. doi:
10.2337/dc12-s101 PMID: 22187467

9. Muhlhauser I, Berger M. Patient education—evaluation of a complex intervention. Diabetologia.

2002; 45: 1723–1733. doi: 10.1007/s00125-002-0987-2 PMID: 12488964

10. Campbell M, Fitzpatrick R, Haines A, Kinmonth AL, Sandercock P, Spiegelhalter D, et al.

Framework for design and evaluation of complex interventions to improve health. BMJ. 2000;
321: 694. PMID: 10987780

PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0147581 January 22, 2016 11 / 12

 Comparative Effectiveness Study: Diabetes Education in Routine Care

11. Medical Research C. A framework for development and evaluation

of RCTs for complex interventions to improve health. 2000

12. Craig P, Dieppe P, Macintyre S, Michie S, Nazareth I, Petticrew M. Developing and evaluating
complex interventions: the new Medical Research Council guidance. BMJ. 2008;337.

13. Mühlhauser I, Berger M. Patient education—evaluation of a complex intervention. Diabetologia. 2002;

45: 1723–1733. PMID: 12488964

14. Weisz JR, Weiss B, Donenberg GR. The lab versus the clinic: Effects of child and adolescent psycho-

therapy. Psikolog Amerika. 1992; 47: 1578. PMID: 1476328

15. Glasgow RE, Lichtenstein E, Marcus AC. Why don't we see more translation of health promotion
research to practice? Rethinking the efficacy-to-effectiveness transition. American Journal of
Public Health. 2003; 93: 1261–1267. PMID: 12893608

16. Wagner EH, Groves T. Care for chronic diseases: the efficacy of coordinated and patient centred care

is established, but now is the time to test its effectiveness. BMJ. 2002; 325: 913. PMID: 12399321

17. Iglehart JK. Prioritizing comparative-effectiveness research—IOM recommendations. N Engl J

Med. 2009; 361: 325–328. NEJMp0904133 [pii]; doi: 10.1056/NEJMp0904133 PMID: 19567828

18. Hermanns N, Kulzer B, Ehrmann D, Bergis-Jurgan N, Haak T. The effect of a diabetes education
pro-gramme (PRIMAS) for people with type 1 diabetes: Results of a randomized trial. Diabetes
Res Clin Pract. 2013; 102: 149–157. S0168-8227(13)00351-3 [pii]; doi:
10.1016/j.diabres.2013.10.009 PMID: 24210673

19. Polonsky WH, Fisher L, Earles J, Dudl RJ, Lees J, Mullan J, et al. Assessing Psychosocial
Distress in Diabetes: Development of the Diabetes Distress Scale. Perawatan Diabetes. 2005; 28:
626–631. PMID: 15735199

20. Anderson RM, Funnell MM, Fitzgerald JT, Marrero DG. The Diabetes Empowerment Scale: a measure

of psychosocial self-efficacy. Perawatan Diabetes. 2000; 23: 739–743. PMID: 10840988

21. Kempe J, Hermanns N, Kubiak T, Kulzer B, Haak T. Entwicklung eines Fragebogens zur
Erfassung von Selbstmanagementfertigkeiten. Diabetes und Stoffwechsel. 2002; 11: 144.

22. Hermanns N, Kulzer B, Kubiak T, Krichbaum M, Haak T. The effect of an education programme
(HyPOS) to treat hypoglycaemia problems in patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res
Rev. 2007; 23: 528–538. PMID: 17245692

23. Clarke WL, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Julian D, Schlundt D, Polonsky W. Reduced
awareness of hypoglycemia in adults with IDDM. A prospective study of hypoglycemic frequency
and associated symptoms. Perawatan Diabetes. 1995; 18: 517–522. PMID: 7497862

24. Agabegi SS, Stern PJ. Bias in research. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2008; 37: 242–248.

25. Danaei G, Tavakkoli M, Hernan MA. Bias in observational studies of prevalent users: lessons for com-

parative effectiveness research from a meta-analysis of statins. Am J Epidemiol. 2012; 175: 250–262.

kwr301 [pii]; doi: 10.1093/aje/kwr301 PMID: 22223710

26. Cooke D, Bond R, Lawton J, Rankin D, Heller S, Clark M, et al. Structured Type 1 Diabetes
Education Delivered Within Routine Care: Impact on Glycemic Control and Diabetes-Specific
Quality of Life. Dia-betes Care. 2012. dc12-0080 [pii]; doi: 10.2337/dc12-0080

27. Bott S, Bott U, Berger M, Mühlhauser I. Intensified insulin therapy and the risk of severe
hypoglycaemia. Diabetologia. 1997; 40: 926–932. PMID: 9267987

28. Norris SL, Nichols PJ, Caspersen CJ, Glasgow RE, Engelgau MM, Jack L, et al. The effectiveness of
disease and case management for people with diabetes. Tinjauan sistematis. Am J Prev Med. 2002;
22: 15–38.

29. Norris SL, Lau J, Smith SJ, Schmid CH, Engelgau MM. Self-Management Education for Adults
With Type 2 Diabetes: A meta-analysis of the effect on glycemic control. Perawatan Diabetes.
2002; 25: 1159– 1171. PMID: 12087014
 30. Ellis SE, Speroff T, Dittus RS, Brown A, Pichert JW, Elasy TA. Diabetes patient education: a meta-anal-

ysis and meta-regression. Couns Educ Pasien. 2004; 52: 97–105. PMID: 14729296

31. USDepartment of Health and Human Services Food and Drug Administration (FDA) Center for
Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)
(2010) Guid-ance for Industry Non-Inferiority Clinical Trials.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ UCM202140.pdf.

32. Cohen MJ Statistical Power Analysis for the behavioral sciences. Hillsdale: Lawrence Erlbaum
Asso-ciates; 1988.

33. Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence. BMJ. 1995; 311: 485.
PMID: 7647644

PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0147581 January 22, 2016 12 / 12