Mediator Larut Sistem Kekebalan Tubuh

Sistem kekebalan tubuh terdiri dari sistem kekebalan tubuh bawaan filogenetik
tertua, sangat terdiversifikasi dan sistem kekebalan adaptif. Beberapa komponen sistem
kekebalan alami atau alami (misalnya, fagositosis) dibahas dalam bab-bab sebelumnya.
Komponen lain dari sistem kekebalan tubuh bawaan: sistem komplemen dan protein
efektor sirkulasi lainnya dari kekebalan bawaan, termasuk sitokin dan reaktan fase akut.

Mekanisme pengaturan pelengkap seimbang. Aktivasi komplemen difokuskan

pada permukaan mikroorganisme yang menyerang, dengan pelengkap terbatas yang
disimpan pada sel dan jaringan normal. Jika mekanisme yang mengatur malfungsi
keseimbangan yang rumit ini, sistem komplemen dapat menyebabkan cedera pada sel,
jaringan, dan organ, seperti kerusakan ginjal pada lupus eritematosus sistemik atau
anemia hemolitik.

1. Sistem Komplemen

Komplemen adalah serangkaian 18 protein plasma yang labil panas, banyak di

antaranya adalah enzim atau proteinase. Secara kolektif, protein ini merupakan fraksi
utama dari globulin beta-1 dan beta-2.

Protein sistem pelengkap diberi nama dengan modal C diikuti dengan angka. Huruf
kecil setelah angka menunjukkan bahwa protein adalah protein yang lebih kecil yang
dihasilkan dari pembelahan prekursor yang lebih besar oleh protease. Beberapa protein
pelengkap dibelah selama aktivasi sistem pelengkap; fragmen-fragmen tersebut ditandai
dengan sufiks huruf kecil, seperti C3a dan C3b. Biasanya, fragmen yang lebih besar
ditetapkan sebagai "b" dan fragmen yang lebih kecil sebagai "a." Pengecualian adalah
penunjukan fragmen C2; fragmen yang lebih besar ditunjuk C2a dan fragmen yang
lebih kecil adalah C2b. Protein dari jalur aktivasi alternatif disebut faktor dan
dilambangkan dengan huruf seperti B. Protein kontrol termasuk inhibitor C1 (C1 INH),
faktor I, dan faktor H.

1). Aktivasi Komplemen

Biasanya, komponen pelengkap hadir dalam sirkulasi dalam bentuk tidak aktif.
Selain itu, protein kontrol C1 INH, faktor I, faktor H, dan protein pengikat C4 (C4-bp)
biasanya hadir untuk menghambat aktivasi komplemen yang tidak terkontrol. Dalam
kondisi fisiologis normal, aktivasi satu jalur mungkin juga mengarah pada aktivasi jalur
lain, sebagai berikut:

a. Jalur klasik dimulai oleh ikatan kompleks C1, yang terdiri dari C1q, C1r, dan
C1, ke antibodi yang terikat pada antigen pada permukaan sel bakteri.
 b. Jalur alternatif diprakarsai oleh kontak dengan permukaan asing seperti lapisan
polisakarida dari mikroorganisme dan pengikatan kovalen sejumlah kecil C3b ke
gugus hidroksil pada karbohidrat dan protein permukaan sel. Jalur ini diaktifkan
oleh pembelahan tingkat rendah C3 dalam plasma.
c. Jalur lektin mannose-binding dimulai dengan pengikatan kompleks lektin
pengikat mannose dan protease serin terkait (MASP1 dan MASP2) ke susunan
kelompok mannose pada permukaan sel bakteri.
2). Aktivasi Enzim

Setelah pelengkap awalnya diaktifkan, setiap prekursor enzim diaktifkan oleh

komponen komplemen sebelumnya atau kompleks, yang merupakan proteinase yang
sangat khusus. Ini mengubah prekursor enzim menjadi bentuk aktif katalitiknya dengan
proteolisis terbatas. Jalur yang mengarah ke pembelahan C3 adalah cascades enzim
yang dipicu. Selama proses aktivasi ini, fragmen peptida kecil dibelah, situs pengikatan
membran terbuka, dan fragmen utama mengikat. Sebagai akibatnya, enzim aktif
berikutnya dari urutan terbentuk. Karena setiap enzim dapat mengaktifkan banyak
prekursor enzim, setiap langkah diamplifikasi sampai tahap C3; oleh karena itu, seluruh
sistem membentuk kaskade yang menguatkan.

3). Reseptor Pelengkap

Berbagai jenis sel mengekspresikan glikoprotein membran permukaan yang bereaksi

dengan satu atau lebih dari fragmen C3 yang dihasilkan selama aktivasi dan degradasi
komplemen. Fungsi reseptor-reseptor ini tergantung pada jenis sel dan seringkali tidak
sepenuhnya dipahami. Complement receptor 1 (CR1) penting dalam meningkatkan
fagositosis dan CR3 juga penting dalam mekanisme pertahanan tuan rumah ini.
Plasmodium falciparum adhesin PfRh4 mengikat untuk melengkapi reseptor tipe-1
(CR1) pada eritrosit manusia. CR1 adalah pelengkap pengatur dan resep kepatuhan
kekebalan pada eritrosit yang diperlukan untuk membuang partikel C3bC4b-opsonized
ke hati dan limpa untuk fagositosis.

4). Efek dari Aktivasi Komplemen

Aktivasi komplemen dan produk yang terbentuk selama kaskade komplemen

memiliki berbagai konsekuensi fisiologis dan seluler. Konsekuensi fisiologis termasuk
pelebaran pembuluh darah dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah.
Konsekuensi seluler termasuk yang berikut:

a. Aktivasi sel, seperti produksi mediator inflamasi.

b. Cytolysis atau hemolisis, jika sel adalah eritrosit. Peran biologis yang paling
penting dari pelengkap dalam serologi golongan darah adalah produksi lisis
membran sel dari target antibodi berlapis.
 c. Opsonisasi, yang membuat sel rentan terhadap fagositosis.

Selain fungsi pelengkap sebagai efektor utama interaksi antigen-antibodi,

konsentrasi fisiologis komplemen telah ditemukan untuk menginduksi perubahan besar
dalam berat molekul, komposisi, dan kelarutan kompleks imun. Aktivasi komplemen
juga dapat berperan dalam memediasi reaksi hipersensitivitas. Proses ini dapat terjadi
dari aktivasi jalur alternatif langsung oleh imunoglobulin E (IgE)-kompleks antigen atau
melalui urutan yang diprakarsai oleh faktor koagulasi Hageman yang diaktifkan yang
menyebabkan generasi plasmin, yang kemudian mengaktifkan jalur klasik. Dalam
kedua kasus, aktivasi komponen pelengkap dari C3 dan seterusnya mengarah pada
pembentukan anafiloksoksin dalam reaksi hipersensitivitas langsung.

2. Jalur Klasik

Jalur komplemen klasik adalah salah satu mekanisme efektor utama kekebalan
antibodi-mediated. Komponen utama jalur klasik adalah C1 hingga C9. Urutan aktivasi
komponen — C1, 4, 2, 3, 5, 6, 7, 8, dan 9 — tidak mengikuti urutan numerik yang
diharapkan.

C3 hadir dalam plasma dalam jumlah terbesar; Fiksasi C3 adalah reaksi kuantitatif
utama dari kaskade komplemen. Meskipun sumber utama sintesis komplemen in vivo
masih bisa diperdebatkan, sebagian besar komponen komplemen plasma dibuat dalam
sel parenkim hati, kecuali untuk C1 (kompleks kalsium-dependen dari tiga glikoprotein
C1q, C1r, dan C1s), yang terutama disintesis di epitel saluran gastrointestinal dan
urogenital.

Jalur klasik memiliki tiga tahapan utama:

1. Pengakuan

2. Amplifikasi kaskade komplemen proteolitik

3. Kompleks serangan membran (Membrane attack complex)

1). Pengakuan

Unit pengenalan sistem pelengkap adalah kompleks C1 - C1q, C1r, dan C1s,
sistem enzim yang saling terkait. Pada jalur klasik, langkah pertama adalah inisiasi jalur
yang dipicu oleh pengenalan oleh faktor komplemen C1 dari kompleks antigen-antibodi
pada permukaan sel. Ketika kompleks C1 berinteraksi dengan agregat imunoglobulin G
(IgG) dengan antigen pada permukaan sel, dua protease C1 terkait, C1r dan C1,
diaktifkan. Molekul IgM tunggal berpotensi mampu memperbaiki C1, tetapi setidaknya
dua molekul IgG diperlukan untuk tujuan ini. Jumlah C1 tetap berbanding lurus dengan
konsentrasi antibodi IgM, meskipun ini tidak benar untuk molekul IgG. C1 adalah
proteolitik lemah untuk C2 utuh bebas, tetapi sangat aktif terhadap C2 yang memiliki
kompleks dengan molekul C4b di hadapan magnesium (Mg2 +) ion. Reaksi ini akan
terjadi hanya jika bentuk kompleks C4bC2 dekat dengan C1.

Fragmen C2a yang dihasilkan bergabung dengan C4b untuk membentuk enzim
C4bC2a baru, atau jalur konversi C3 klasik. Situs katalitik dari kompleks C4bC2a
mungkin dalam peptida C2a. Sebuah fragmen C2b yang lebih kecil dari komponen C2
hilang ke lingkungan sekitarnya.

2). Amplifikasi Cascade Komplikasi Proteolitik

Setelah C1 diaktifkan, kaskade komplemen proteolitik diperkuat pada membran

sel melalui pembelahan berurutan dari faktor-faktor pelengkap dan perekrutan faktor-
faktor baru sampai kompleks permukaan sel yang mengandung C5b, C6, C7, dan C8
terbentuk.

Kaskade komplemen mencapai amplitudonya penuh pada tahap C3, yang

mewakili jantung dari sistem. Kompleks C4bC2a, jalur klasik C3 convertase,
mengaktifkan molekul C3 dengan memisahkan peptida, C3 anafilatoksin, dari ujung N-
terminal peptida C3. Ini mengekspos situs pengikatan reaktif pada fragmen yang lebih
besar, C3b. Akibatnya, kelompok molekul C3b diaktifkan dan terikat dekat kompleks
C4bC2a. Setiap situs katalitik dapat mengikat beberapa ratus molekul C3b, meskipun
reaksinya sangat efisien karena C3 hadir dalam konsentrasi tinggi. Hanya satu molekul
C3b yang bergabung dengan C4bC2a untuk membentuk kompleks proteolitik akhir dari
kaskade komplemen.

3). Kompleks Membran Serangan

Kompleks serangan membran (MAC) adalah sistem unik yang membangun

kompleks lipofilik di membran sel dari beberapa protein plasma. Untuk memulai fiksasi
C5b dan MAC, C3b membagi C5a dari rantai alpha C5. Tidak ada proteinase lebih
lanjut yang dihasilkan dalam urutan komplemen klasik. Molekul C3b terikat lainnya
tidak terlibat dalam kompleks C4b2a3b membentuk lapisan makromolekul opsonik
pada eritrosit atau target lain, yang membuatnya rentan terhadap kepatuhan kekebalan
oleh reseptor C3b pada sel fagositik.

Ketika dirangkai dalam proporsi yang benar, C7, C6, C5b, dan C8 membentuk
MAC. Kompleks C5bC6 adalah hidrofilik tetapi, dengan penambahan C7, ia memiliki
tambahan detergen dan sifat pengikat fosfolipid juga. Kehadiran kelompok hidrofobik
dan hidrofilik dalam kompleks yang sama dapat menjelaskan kecenderungannya untuk
berpolimerisasi dan membentuk misel protein kecil (sekumpulan molekul rantai dalam
susunan paralel). Hal ini dapat melekat pada setiap bilayer lipid dalam radius difusi
efektif, yang menghasilkan fenomena lisis reaktif pada sel yang tidak bersalah yang
disebut oleh sel-sel pengamat. Setelah membran terikat, C5bC6C7 relatif stabil dan
dapat berinteraksi dengan C8 dan C9.

Kompleks C5bC6C7C8 mempolimerisasi C9 untuk membentuk tubulus (pori),

yang membentang membran sel yang diserang, memungkinkan ion mengalir bebas
antara interior seluler dan eksterior. Dengan mengkomplekskan dengan C9, reaksi
sitolitik osmotik dipercepat. Tubul ini adalah silinder berongga dengan satu ujung yang
dimasukkan ke dalam bilayer lipid dan yang lain memproyeksikan dari membran.
Struktur bentuk ini dapat diasumsikan mengganggu bilayer lipid cukup untuk
memungkinkan pertukaran bebas ion dan molekul air melintasi membran. Ion mengalir
keluar, tetapi molekul besar tetap di dalam, menyebabkan air membanjiri sel.
Konsekuensi dalam sel hidup adalah bahwa masuknya ion natrium (Na +) dan H2O
menyebabkan gangguan keseimbangan osmotik, yang menghasilkan lisis sel.

3. Jalur Alternatif

Jalur alternatif menunjukkan titik-titik kesamaan dengan urutan klasik. Kedua jalur
menghasilkan convertase C3 yang mengaktifkan C3 untuk menyediakan peristiwa
penting dalam jalur umum akhir dari kedua sistem. Namun, berbeda dengan jalur klasik,
yang diprakarsai oleh pembentukan reaksi antigen-antibodi, jalur komplemen alternatif
didominasi jalur non-antibodi yang dimulai.

Permukaan sel mikroba dan mamalia dapat mengaktifkan jalur alternatif tanpa
adanya kompleks antigen-antibodi spesifik. Faktor yang mampu mengaktifkan jalur
alternatif termasuk inulin, zymosan (kompleks polisakarida dari permukaan sel ragi),
polisakarida bakteri dan endotoksin, dan IgG2 agregat, IgA, dan IgE. Pada paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria (PNH), eritrosit pasien bertindak sebagai aktivator dan
menyebabkan lisis berlebihan pada eritrosit ini. Aktivasi nonspesifik ini adalah
keuntungan fisiologis utama karena perlindungan host dapat dihasilkan sebelum induksi
respon imun humoral.

Ciri kunci dari jalur alternatif adalah bahwa tiga protein pertama dari jalur aktivasi
klasik — C1, C4, dan C2 — tidak berpartisipasi dalam urutan kaskade. Komponen C3a
dianggap sebagai mitra C2a di jalur klasik. C2 dari jalur klasik secara struktural
menyerupai faktor B dari jalur alternatif. Pengabaian C1, C4, dan C2 dimungkinkan
karena aktivator jalur alternatif mengkatalisis konversi serangkaian protein serum
normal lainnya, yang mengarah pada aktivasi C3. Sebelumnya dipercaya bahwa
properdin, protein normal serum manusia, adalah protein pertama yang berfungsi di
jalur alternatif; dengan demikian, jalur awalnya dinamai protein ini.

Penyerapan faktor B ke C3b terjadi ketika C3b terikat ke permukaan aktivator.

Namun, C3b dalam fasa fluida atau yang menempel pada permukaan nonaktivator akan
berikatan secara istimewa dan oleh karena itu mencegah pembentukan C3b, B. C3b dan
faktor B bergabung membentuk C3b, B, yang diubah menjadi C3 convertase aktif, C3b,
Bb. Ini hasil dari hilangnya fragmen kecil, Ba (glisin-kaya α2-globulin diyakini
fisiologis inert), melalui aksi enzim, faktor D. The C3b, Bb kompleks mampu
mengkonversi lebih banyak C3 ke C3b, yang mengikat lebih banyak faktor B dan siklus
umpan balik terus berlanjut.

Peristiwa pengendali utama dari jalur alternatif adalah faktor H, yang mencegah
hubungan antara C3b dan faktor B. Faktor H memblok formasi C3b, Bb, pengubah C3
aktif katalitik dari loop umpan balik. Faktor H (sebelumnya β1-H) bersaing dengan
faktor B untuk situs penggabungannya pada C3b, yang akhirnya mengarah ke inaktivasi
C3. Faktor B dan H ternyata menempati situs umum di C3b. Faktor yang secara khusus
terikat pada C3b tergantung pada sifat permukaan yang dilekatkan C3b. Polisakarida
disebut permukaan aktivator dan mendukung pengambilan faktor B pada rantai C3b,
dengan perpindahan faktor H. Dalam situasi ini, pengikatan faktor H dihambat, dan
akibatnya faktor B akan menggantikan H di situs pengikatan umum. Ketika faktor H
dikecualikan, C3b diperkirakan akan terbentuk terus menerus dalam jumlah kecil. Titik
kontrol lain dalam loop amplifikasi tergantung pada stabilitas C3b, Bb convertase.
Biasanya, C3b, Bb meluruh karena hilangnya Bb, dengan waktu paruh sekitar 5 menit.
Namun, jika properdin (P) berikatan dengan C3b, Bb, membentuk C3b, BbP, waktu
paruh diperpanjang hingga 30 menit.

Hubungan sejumlah unit C3b, faktor Bb, dan properdin pada permukaan agregat
protein atau permukaan mikroorganisme memiliki aktivitas potensial sebagai C5
convertase. Dengan pembelahan C5, sisa kaskade komplemen berlanjut seperti pada
jalur klasik.