Daftar Isi

BAB I PENDAHULUAN .................................................................................................. 1

1.1. Latar belakang .................................................................................................. 1
1.2. Rumusan Masalah ............................................................................................ 2
1.3. Tujuan ................................................................................................................ 2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA....................................................................................... 3
2.1. Tinjauan Pustaka .............................................................................................. 3
2.2. Pembahasan ....................................................................................................... 4
2.1.1. Bahan ......................................................................................................... 4
2.2.2. Pengembangan formulasi ......................................................................... 4
2.3. Palatabilitas ....................................................................................................... 6
2.4. Studi stabilitas jangka panjang ....................................................................... 7
2.5. Uji analisis.......................................................................................................... 7
2.6. Stabilitas yang digunakan ................................................................................ 8
2.7. Prosedur pembuatan ........................................................................................ 8
2.8. Hasil.................................................................................................................... 9
BAB III PENUTUP ......................................................................................................... 12
3.1. Kesimpulan ...................................................................................................... 12
DAFTAR PUSTAKA ..........................................................Error! Bookmark not defined.

ii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang

Seiring dengan perkembangan obat di bidang farmasi, sediaan obat juga
semakin bervariasi sehingga mudah dikonsumsi dan dapat disesuaikan dengan
kondisi pasien. Sediaan obat terebut antara lain seperti sediaan cair berupa larutan,
emulsi, suspensi dan sediaan padat seperti, serbuk, tablet, dan suppositoria.
Pada umumnya formulasi padat lebih stabil dari pada formulasi sediaan
cair. Namun, sediaan padat seperti tablet tidak bisa digunakan untuk kondisi
tertentu, seperti pada anak-anak atau orang yang sulit untuk menelan obat. Oleh
karena itu sediaan liquid masih sering digunakan oleh apoteker sebagai solusi
untuk mengatasi hal-hal tersebut.
Sediaan cair memiliki berbagai keuntungan dalam proses absorpsi obat,
dapat digunakan untuk beberapa kondisi, seperti pasien yang sulit untuk menelan
obat seperti anak-anak, atau pada pasien yang sedang dilakukan perawatan paliatif
(pasien yang menderita penyakit kronis dengan stadium lanjut). Kelebihan lain
dari formulasi cair ini adalah mempunyai tampilan yang menarik
Suatu zat obat terkadang menunjukkan kelarutan yang kurang baik dalam
air, seperti hal nya zat aktif lorazepam sehingga diperlukan formulasi khusus
untuk meningkatkan kelarutan zat aktif tersebut agar menjadi sediaan yang lebih
stabil.
Penambahan eksipien lain dapat memperbaiki hal ini, namun pada
penggunaan bagi pasien anak-anak, penggunaan eksipien ini perlu
dipertimbangkan dengan hati-hati, agar menjamin keamanan dalam
penggunaannya.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi strategi formulasi
yang berbeda untuk zat obat yang mempunyai kelarutan kurang baik dalam air,
sehingga dapat diperoleh sediaan larutan oral yang baik, stabil dan juga cocok
untuk pasien anak.

1
1.2. Rumusan Masalah
1. Bagaimana cara untuk meningkatkan kelarutan suatu zat?
2. Metode apakah yang tepat untuk meningkatkan kelarutan lorazepam bagi
sediaan oral pediatrik?
3. Apa saja kekurangan dari setiap metode yang digunakan?
1.3. Tujuan
1. Mengetahui cara untuk meningkatkan kelarutan suatu zat.
2. Mengetahui metode yang tepat untuk meningkatkan kelarutan lorazepam.
bagi sediaan oral pediatrik.
3. Mengetahui kekurangan dari setiap metode yang digunakan.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tinjauan Pustaka
Larutan adalah sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia
yang terlarut, misal: terdispersi secara molekuler dalam pelarut yang sesuai atau
campuran pelarut yang saling bercampur. Karena molekul-molekul dalam larutan
terdispersi secara merata, maka penggunaan larutan sebagai bentuk sediaan,
umumnya memberikan jaminan keseragaman dosis dan memiliki ketelitian yang
baik jika larutan diencerkan atau dicampur. (Dirjen POM, 1995: 15)
Bila zat A dilarutkan dalam air atau pelarut lain akan terjadi tipe larutan
sebagai berikut:
1. Larutan encer, yaitu larutan yang mengandung sejumlah kecil zat A yang
terlarut.
2. Larutan, yaitu larutan yang mengandung sejumlah besar zat A yang terlarut.
3. Larutan jenuh, yaitu larutan yang mengandung jumlah maksimum zat A yang
dapat larut dalam air pada tekanan dan temperatur tertentu.
4. Larutan lewat jenuh, yaitu larutan yang mengandung jumlah zat A yang
terlarut melebihi batas kelarutannya di dalam air pada temperatur tertentu
(Dirjen POM, 1979).
Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam sediaan larutan :
1. Kelarutan zat aktif
Untuk meningkatkan kecepatan proses melarut :
 Menggunakan panas, perlu diperhatikan kestabilan senyawa terhadap panas
 Mengurangi ukuran partikel zat terlarut (menghaluskan), peningkatan luas
permukaan terhadap pelarut.
 Menggunakan bahan pembantu pelarut
 Pengaduk
2. Kestabilan zat aktif dalam pelarut
3. Dosis takar
4. Penyimpanan
5. Penampilan menarik (rasa, warna dan viskositas) (Anief, 2008)

3
2.2. Pembahasan
2.1.1. Bahan
Bahan obat Lorazepam (7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy-2,3-
dihydro-1H-1,4 benzodiazepin-2-one) adalah golongan benzodiazepine yang
diindikasikan untuk pengobatan gangguan kecemasan umum pra-bedah
(Lexicomp Online®, 2016). Obat Lorazepam adalah obat yang dapat digunakan
untuk menenangkan pikiran, karena obat ini bekerja dengan mempengaruhi sistem
syaraf pusat. Dalam anak-anak, digunakan dari usia satu bulan untuk kecemasan
akut, sedasi, kemoterapi yang diinduksi mual, atau status epilepticus (Lexicomp
Online®, 2016).
2.2.2. Pengembangan formulasi
Kekuatan dosis dipilih berdasarkan target, yaitu anak-anak dari usia satu
bulan hingga 18 tahun, dimana anak-anak usia 1 bulan hingga 18 tahun dapat
menerima dosis maksimum dari 0.6 mg/kg/hari (LexicompOnline®, 2016).
kekuatan sediaan dari lorazepam yaitu 1 mg/ml, dimana larutan oral
lorazepam pada konsentrasi 1 mg / ml diharapkan dapat memberikan stabilitas
fisik dan kimia yang memadai. Suatu strategi untuk membuat formulasi yang
berbeda dieksplorasi untuk memperbaiki kelarutannya. Pertama, penambahan
pelarut organik yang dapat larut dalam air dan bercampur dengan air yang
digunakan untuk meningkatkan kelarutan zat dalam air secara langsung, yang
kedua digunakan surfaktan non-ionik untuk melarutkan zat aktif lorazepam, dan
yang ketiga adalah pembentukan kompleksasi dari lorazepam dengan
cyclodextrin. Parameter yang dipelajari adalah; stabilitas fisik (dengan inspeksi
visual) dengan melihat kehadiran pengendapan pada sediaan, stabilitas kimia,
menggunakan uji analitis dan palatabilitas (tingkat daya tarik). Stabilitas fisik dan
kimia dipelajari selama 5 bulan.

4
2.2.2.1.Pelarut organik
Strategi pertama digunakan pelarut organik dengan rasio/konsentrasi yang
berbeda, yaitu propilena glikol (PG), poli etilena glikol 400 (PEG400) dan gliserol
85%.

Gambar 1. Formulasi uji Lorazepam 1 mg / ml mengandung pelarut

organik
2.2.2.2.Surfaktan non-ionik
Strategi kedua adalah penggunaan surfaktan non-ionik untuk menciptakan
solubilisasi micellar setelah mencapai KMK. Polisorbat (Tween 80) dan sorbitan
monooleat (span 80) dicampur dalam rasio untuk mendapatkan keseimbangan
hidrofilik / lipofilik (HLB). Total konten surfaktan dalam formulasi uji berkisar
antara 1 hingga 5%. PEG400 digunakan untuk melarutkan lorazepam, setelah itu
solubilisasi micellar secara perlahan ditambahkan ke PEG400. Volume per tes
formulasi adalah 50 mL, dan komposisi dari eksipien ditampilkan pada Gambar.
2.

5
 Gambar 2. Formulasi uji Lorazepam 1 mg / ml yang mengandung
surfaktan non ionik
2.2.2.3.Siklodekstrin
Strategi yang ketiga yaitu pembentukan kompleks dengan siklodekstrin.
HP-β-CycloDextrin dipilih sebagai agen pengompleks, karena kelarutannya dalam
air yang lebih tinggi, dan biayanya yang lebih rendah dibandingkan dengan
siklodekstrin yang lain. Selain itu, HP-β-CycloDextrin memiliki toksisitas yang
lebih rendah (Komite untuk Manusia Produk Obat (CHMP), 2014), dan
berdasarkan penyelidikan sebelumnya HP-β-CycloDextrin memberikan
mekanisme kerja yang berbeda dengan siklodekstrin yang lainnya dalam
membentuk komplek inklusi dengan lorazepam (Holvoet et al., 2005). Untuk
mengukur kelarutan lorazepam sebagai fungsi dari konsentrasi HP-β-CD,
digunakan untuk mendapatkan larutan lorazepam 1 mg/ml yang setabil setelah 4
jam ultrasonifikasi. Namun, penggunaan HP-β-CD 60 mg / ml (formulasi C1)
terbukti tidak cukup untuk menjaga produk stabil setelah satu minggu, untuk itu
konsentrasi HP-β-CD meningkat menjadi 100 mg / ml (formulasi C2). Glycerol
85% adalah ditambahkan sebagai pengawet dalam jumlah 35% m / v.

2.3. Palatabilitas
Palatabilitas formulasi dinilai dengan menganalisis karakteristik yang
dievaluasi meliputi rasa dan bau. Hal ini digunakan untuk meningkatkan
penerimaan pasien terutama pada anak-anak, sehingga dapat digunakan sari buah
lemon, pisang, raspberry dan jeruk. Raspberry dan pisang dipilih karena mereka

6
secara teratur diterapkan dalam formulasi pediatrik. Rasa jeruk merupakan salah
satu flavouring agent yang dapat menutupi rasa pahit dari obat.

2.4. Studi stabilitas jangka panjang

Setelah studi formulasi awal, keputusan yang dibuat dilanjutkan
pengembangan dengan formulasi O7

Untuk tujuan ini, dua batch dari 3000 ml masing-masing diuji pada kondisi
yang lebih tinggi, untuk diselidiki pengaruh suhu dan bahan pengemasan pada
stabilitas jangka panjang. Formulasi uji disiapkan dengan active pharmaceutical
Ingredient (API) dari dua pemasok yang berbeda (Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A
dan Cambrex Profarmaco Milano S.r.l.). Sampel disimpan di lemari iklim pada 4 °
C (VTL650K, kisaran 2–8 ° C) dan 25 ° C kelembaban relatif 60% (Elbanon tipe
LC 500, kisaran 23–27 ° C, 55–65% RH) dalam polyethylene terephthalate
berwarna kuning (PET) dan wadah kaca. Pada setiap tempat, temperaturnya telah
terdaftar setiap jamnya. Telah diketahui degradasi lorazepam sangat bergantung
pada suhu, sehingga studi stabilitas pada 40°C dihilangkan. Sampel kemudian
diuji kembali untuk mengetahui masa penyimpanan yang berdasarkan pada
monografi Amerika Serikat Pharmacopeia (USP) untuk konsentrat oral
lorazepam. Sampel yang disimpan pada 25° C dianalisis pada 0,1, 2, dan 3 bulan.
Sampel yang disimpan pada 4° C juga dianalisis pada 6,9 dan 12 bulan.

2.5. Uji analisis

Untuk analisis kuantitatif lorazepam dan lorazepam terkait senyawa (USP)
B, C dan D [2-amino-2,5″-dichlorobenzophenone, 6-chloro-4-(o-chlorophenyl)-2-
quinazolinecarboxaldehyde dan 6-chloro4-(o-chlorophenyl)-2-
quinazolinecarboxylic acid, masing-masing tinggi kromatografi cair kinerja
dikombinasikan dengan metode deteksi UV (HPLC-UV) digunakan. Komponen
dipisahkan menggunakan Sistem Shimadzu LC20, pada kolom analitik C18

7
(Inertsil ODS-3.5 μm 150 × 4,6 mm) dengan campuran asetonitril, metanol dan
amonium solusi asetat (100 mM, pH 6.0 ± 0,04 disesuaikan dengan 1 M asam
asetat) dirasio 1: 1: 1 (v / v / v) sebagai fase gerak, pada laju aliran 1,0 ml / menit.
Suhu kolom disimpan pada 30 ± 0,1 ° C dan deteksi UV untuk kuantifikasi
dilakukan pada 230 nm menggunakan array dioda Shimadzu M20A detektor,
sementara rentang panjang gelombang 200–400 nm terus menerus dipantau untuk
puncak yang tidak teridentifikasi. Volume injeksi adalah 20 μl. Metode divalidasi
untuk kuantifikasi lorazepam dalam matriks sampel siklodekstrin dan PG / PEG
400 / gliserol dan di hadapan senyawa terkait B, C dan D. Faktor respon senyawa
terkait B, C dan D ditentukan untuk kuantifikasi keaakuratan dari senyawa ini
pada kurva kalibrasi lorazepam.

2.6. Stabilitas yang digunakan

Tes yang sedang digunakan dilakukan pada formulasi akhir (O7)
berdasarkan pada jadwal pemberian dosis yaitu empat kali sehari. Wadah
disimpan pada suhu 4°C (rentang 2-8°C) dan berdasarkan aplikasi dalam PICU
kami, empat kali setiap hari dihapus dari ruang iklim untuk terkena udara, cahaya
dan suhu lingkungan selama 15 menit pada setiap simulasi dosis. Sampel dari 0,25
ml ditarik. Setelah 28 hari sampel dianalisis sesuai dengan spesifikasi. Kualitas
mikrobiologi adalah diuji sesuai dengan metode filtrasi bioburden dari Ph.
Eur.2.6.1.

2.7. Prosedur pembuatan

Obat lorazepam didispersikan dalam mortar dengan campuran pelarut. Sisa
pelarut ditambahkan kedalamnya. Kemudian ditambahkan Esensi jeruk lalu
dilakukan pengadukan secara magnetis selama satu jam untuk mencapai
homogenitas dari lorazepam.

8
2.8. Hasil
Formulasi yang mengandung pelarut organik O1 – O7 memberikan hasil
yang stabil secara fisik setidaknya selama 5 bulan. Namun dalam formulasi O1 –
O4, konsentrasi lorazepam terjadi penurunan menjadi sekitar 80–90% setelah lima
bulan pada 4 ° C. Sedangkan formulasi O5 – O7 stabil secara kimia, dengan
kandungan lorazepam sekitar 100% setelah lima bulan pada 4 ° C. Oleh karena itu
kami memilih formulasi O7, dengan kandungan propilena glikol terendah, untuk
lanjutkan ke pengembangan formula selanjutnya. Namun pada semua formulasi
berbasis pelarut organik memiliki aroma netral, rasa manis dan juga memberikan
kesan rasa pahit. Formulasi dengan PEG400 20% memiliki rasa pahit yang lebih
kuat dari pada formulasi dengan PEG400 10%. Sehingga untuk menutupi rasa
tersebut dapat diberikan Esensi jeruk untuk formulasi O6 dan O7.
Formulasi yang mengandung surfaktan memberikan hasil yang bervariasi.
Formulasi S1-S3 mengalami pengendapan selama periode penelitian hingga 2
bulan. Pada formulasi S4 menurun menuju batas akhir pemakaian hingga 90%
dalam 3 bulan pada 4 ° C, sedangkan formulasi S5 dan S6 tetap stabil secara fisik
selama periode penelitian. S5 dan S6 tetap stabil secara kimia. Tetapi
pengembangan formulasi ini dihentikan karena surfaktan memiliki rasa dan bau
menyengat seperti sabun yang menimbulkan rasa tidak enak. Oleh karena itu
pengembangan formula yang berbasis sufraktan non ionik dihentikan.
Formulasi dengan konten siklodekstrin C2 mengandung 100 mg/ml HP-β-
CD stabil secara fisik selama periode studi 5 bulan. Namun konsentrasi lorazepam
menurun setelah 5 bulan pada suhu 4 ° C, menjadi sekitar 90%.
Hasil penilaian organoleptis mengenai formulasi siklodekstrin memiliki
aroma netral, rasa sedikit manis, dan rasa pahit samar yang disebabkan oleh
lorazepam. Pada sediaan tersebut terdapat rasa yang tidak jelas. Sehingga
penambahan Essensi lemon merupakan flavouring agent yang cocok untuk
formulasi C2.
Dari hasil yang didapatkan, kami membuat strategi agar didapatkan suatu
formula sediaan oral yang baik bagi senyawa obat yang memiliki kelarutan dalam
airnya buruk, seperti lorazepam. Formula obat ini dimaksudkan untuk penggunaan

9
pada anak-anak, sehingga diperlukan perhatian khusus mengenai keamanan dari
bahan tambahan yang digunakan dan juga tingkat penerimaan sediaan bagi pasien
anak-anak. Kekuatan dosis dipilih berdasarkan target, yaitu anak-anak dari usia
satu bulan hingga 18 tahun, dimana anak-anak usia 1 bulan hingga 18 tahun dapat
menerima dosis maksimum dari 0.6 mg/kg/hari (LexicompOnline®, 2016). Untuk
itu kami bertujuan untuk memberikan kekuatan sediaan 1 mg/ml, dimana larutan
oral lorazepam pada konsentrasi 1 mg / ml diharapkan dapat memberikan
stabilitas fisik dan kimia yang memadai, dengan masa penyimpanan paling tidak
12 bulan, sehingga dapat memberikan ketepatan dosis ketika sediaan digunakan.
Dalam formulasi akhir, kami memilih zat tambahan peningkat kelarutan
dari zat lorazepam adalah penambahan pelarut organik dengan volume kecil yaitu
(3% m/v) propilen glikol yang masih diperlukan untuk memastikan kecukupan
stabilitas. Dimana formulasi tersebut adalah formulasi O7 yang stabil stabil secara
kimia, dengan kandungan lorazepam sekitar 100% setelah lima bulan pada 4 ° C.
Namun pada formulasi berbasis pelarut organik memiliki aroma netral, rasa manis
dan juga memberikan kesan rasa pahit. Sehingga untuk menutupi rasa tersebut
dapat diberikan Esensi jeruk untuk formula O7.
Penggunaan zat tambahan yang dapat meningkatkan kelarutan suatu zat
selain menggunakan penambahan pelarut organik yaitu dapat digunakan zat
pembentuk kompleks dimana zat ini (siklodekstrin) dapat membentuk suatu
kompleks inklusi dengan zat aktif yang sukar larut (lorazepam). Namun dalam
beberapa dekade terakhir, semakin banyak penelitian telah dilakukan mengenai
siklodekstrin sebagai eksipien farmasi. Seperti dalam formulasi komersial,
itraconazole (Trisporal®) 10 mg/ml larutan oral, mengandung 40% HP- β-CD dan
propilen glikol 2,5%, yang digunakan off-label pada anak-anak. Tetapi hasil dari
penggunaan zat pembentuk kompleks (HP-β-cyclodekstrin) pada strategi
pembuatan formula menunjukkan stabilitas maksimum hanya 5 bulan, yang
kemungkinan besar dikarenakan adanya hidrolisis lorazepam. Kemudian metode
peracikan, pada strategi ini membutuhkan waktu 4 jam ultrasoniikasi, sehingga
terbukti tidak praktis dalam proses penyiapannya, dan tingginya jumlah HP-β-
Cyclodekstrin yang diperlukan dalam komposisi ini juga membuat sediaan akhir

10
yang dibuat menjadi relatif lebih mahal. Selain itu penambahan HP-β-
Cyclodekstrin yang digunakan pada sediaan oral, dapat memberikan
bioavailabilitas sangat rendah, dan dosis tinggi dapat menyebabkan diare .
Keamanan siklodekstrin pada anak-anak di bawah usia 2 tahun tidak dipastikan
dapat memberikan keamanan oleh karena itu untuk anak-anak di bawah usia 2
tahun, saat ini disarankan diperbolehkan paparan harian HP-β-CD diatur pada 16
mg / kg / hari untuk konsumsi oral (Komite Produk Obat Manusia (CHMP),
2014a). Formulasi menggunakan siklodekstrin adalah pilihan yang layak, tetapi
akan membutuhkan penelitian tambahan yang cukup besar.
Strategi selanjutnya kami berupaya untuk meningkatkan kelarutan suatu
zat (lorazepam) adalah dengan penambahan surfaktan nonionik dengan adanya
pembentukan solubilisasi micellar dapat meningkatkan kelarutan suatu zat, agar
menghasilkan produk yang stabil secara fisik dan kimia. Namun untuk
mendapatkan suatu produk yang stabil secara fisik dan kimia, diperlukan
konsentrasi surfaktan yang cukup tinggi, sehingga keamanannya masih diragukan,
selain itu penambahan surfaktan pada sediaan dapat meberikan rasa yang tidak
dapat diterima untuk digunakan pada anak-anak. Oleh karena itu pengembangan
formulasi ini dihentikan dan tidak dipilih sebagai strategi yang tepat.
Pada studi ini kami telah mempelajari berbagai strategi yang tepat untuk
solusi pembuatan sediaan oral pediatrik yang tepat bagi obat yang memiliki
kelarutan buruk (rendah) dalam air, yaitu lorazepam. Dimana strategi
menggunakan zat tambahan pelarut oraganik sebagai peningkat kelarutan
menunjukkan stabilitas, rasa dan dosis, yang cocok untuk digunakan pada sediaan
pediatrik.

11
 BAB III

PENUTUP
3.1. Kesimpulan
Berdasarkan percobaan yang telah dilakukan, untuk meningkatkan
kelarutan suatu zat yang mempunyai kelarutan buruk dalam air maka dapat
dilakukan dengan cara penambahan pelarut organik, penambahan surfaktan non-
ionik, dan pembentukan kompleks dengan penambahan siklodekstrin.
Dari ketiga metode yang telah dilakukan, metode yang paling cocok untuk
meningkatkan kelarutan lorazepam yang ditujukan untuk pasien anak-anak
(pasien pediatrik) adalah dengan penambahan pelarut organik. Dimana dengan
menggunakan metode ini sediaan menunjukan stabilitas, rasa dan dosis yang
cocok untuk digunakan pada pasien pediatrik.
Metode dengan penambahan pelarut organik memiliki hasil yang lebih
baik dari dua metode lainnya, ini didasarkan atas kekurangan dan kelebihan
masing-masing metode. Penambahan pelarut organik mempunyai kekurangan
yaitu tidak dapat menutupi rasa pahit pada obat, namun hal tersebut masih bisa
diatasi dengan penambahan rasa pada sediaan. Kemudian penambahan surfaktan
memiliki kekurangan yaitu memiliki rasa yang tidak enak dan bau menyengat,
tingginya kadar surfatkan juga dikhawatirkan bisa menimbulkan toksik. Pada
pembentukan kompleks dengan penambahan siklodekstrin memiliki kekurangan
yaitu sediaan memiliki stabilitas rendah karena lorazepam mudah mengalami
hidrolisis.

12
 DAFTAR PUSTAKA
Aleksovski, A., Dreu, R., Gasperlin, M., Planinsek, O., (2015). Mini tablets: a
contemporary system for oral drug delivery in targeted patient groups.
Expert Opin. Drug Deliv. 12 (1), 65–84.
Anief, Moh., 2008, Ilmu Meracik Obat, Gadjah Mada University Press, Jakarta.
Clarke's Analysis of Drugs and Poisons [Internet]. Pharmaceutical Press ([cited
September 8, 2016]. Available from
https://www.medicinescomplete.com/mc/clarke/2010/.
Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2006. Reflection Paper:
Formulations of Choice for the Paediatric Population London: European
Medicines Agency.
Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2014a. Background Review
for Cyclodextrins Used as Excipients. European Medicines Agency,
London.
Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2014b. Background review
for the excipient propylene glycol. London: European Medicines Agency.
Dirjen POM, 1979, Farmakope Indonesia edisi III, Depkes RI, Jakarta.
Dirjen POM, 1995, Buku Farmakope Indonesia Edisi IV, Depkes RI, Jakarta.
Holvoet, C., Vander Heyden, Y., Plaizier-Vercammen, J., 2005. Inclusion
complexation of lorazepam with different cyclodextrins suitable for
parenteral use. Drug Dev. Ind. Pharm. 31 (6), 567–575.
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives Meeting, World Health
Organization, International Program on Chemical Safety, editors, 1982W.
Toxicological Evaluation of Certain Food Additives. WHO/FAO, Geneva.
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, editor, 1974.
Toxicological Evaluation of Certain Food Additives with a Review of
General Principles and of Specifications. Food and Agriculture
Organization of the United Nations, Rome.
Lee, W.M., Lugo, R.A., Rusho, W.J., Mackay, M., Sweeley, J., 2004. Chemical
stability of extemporaneously prepared Lorazepam suspension at two
temperatures. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 9 (4), 254–258.

13
Lee,W.M., Lugo, R.A., Cash, J., Rusho,W.J., Mackay, M., Welkie, K., 2005. The
accuracy and precision of measuring Lorazepam from three liquid
preparations. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 10 (1), 36–42.
Lexicomp Online®, 2016. Pediatric & Neonatal Lexi-Drugs®. Lexi-Comp, Inc,
Hudson, Ohio.
McMullan, J.T., Pinnawin, A., Jones, E., Denninghoff, K., Siewart, N., Spaite,
D.W., et al., 2013. The 60-day temperature-dependent degradation of
midazolamand Lorazepam in the prehospital environment. Prehosp.
Emerg. Care 17 (1), 1–7.
Mennella, J.A., Beauchamp, G.K., 2008. Optimizing oral medications for
children. Clin. Ther. 30 (11), 2120–2132.
O'Neil,M.J., 2006. The Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and
Biologicals. Merck, Whitehouse Station, N.J.
Siddegowda, M.S., Ramakrishn, R.A., Yathirajan, H.S., 2012. Facile thermal
rearrangement of Lorazepam and Oxazepam. Indian J. Chem. Sect. B Org.
Med. Chem. 51 (11), 1628–1632.
The availability and age-appropriateness of medicines authorized for children in
The Netherlands. Br. J. Clin. Pharmacol. 72 (3), 465–473
Van Riet-Nales, D.A., de Jager, K.E., Schobben, A.F., Egberts, T.C., Rademaker,
C.M., 2011.

14