Bahan Diskusi Pengayaan : Sitokin, Kemokin, Growth Factor

Pembimbing : dr. Gardenia Akhyar, Sp.KK

Sumber : Fitzpatrick, Dermatology in general Medicine, 8th edition

SITOKIN
Sitokin adalah mediator polipeptida yang berfungsi dalam komunikasi antara sel
hematopoietik dan jenis sel lainnya. Sitokin memiliki beberapa aktivitas biologis
(pleiotropisme) dan efek biologis yang berlebihan (redundansi). Sitokin primer,
seperti interleukin 1 dan faktor nekrosis tumor-a, cukup kuat untuk memicu
masuknya leukosit ke dalam jaringan. Sebagian besar sinyal sitokin melalui jalur
nuclear factor-B atau jalur sinyal Jak / STAT. Terapi berbasis sitokin yang sekarang
digunakan meliputi sitokin rekombinan, penghambat antibodi monoklonal, protein
fusi yang tersusun dari reseptor sitokin dan rantai imunoglobulin, imunomodulator
topikal seperti imiquimod, dan toksin fusi sitokin.

KONSEP SITOKIN

Bila sel dan jaringan dalam organisme kompleks perlu berkomunikasi, faktor-faktor
yang dapat larut diperlukan. Sebuah subset dari faktor-faktor ini paling penting bila
diproduksi atau dilepaskan secara sementara dalam kondisi tertentu. Ketika
dihadapkan pada infeksi atau cedera, Host harus mengatur rangkaian langkah-
langkah rumit dan cermat. Hal ini harus dimobilisasi sel darah putih yang
bersirkulasi tertentu tepat ke daerah yang cedera yang terkait (tapi tidak di tempat
lain) dan membawa leukosit lain yang terlibat dalam pertahanan inang, terutama sel
T dan B, ke jaringan limfatik khusus yang jauh dari lesi infeksius namun cukup
dekat dengan antigen dari patogen yang bersangkutan Setelah jangka waktu terbatas
dalam pengaturan ini (yaitu, kelenjar getah bening), antibodi yang diproduksi oleh
sel B dan sel T memori efektor, dapat dilepaskan ke dalam sirkulasi dan akan
dilokalisasi di tempat infeksi. Faktor larut yang dihasilkan oleh sel jaringan di lokasi
cedera, oleh leukosit dan trombosit yang dibawa ke lokasi cedera, dan oleh sel T
memori yang akhirnya dibawa ke area tersebut, semua berkonspirasi untuk
menghasilkan respons yang berkembang dan efektif terhadap tantangan terhadap
pertahanan host. Hal yang terpenting, tingkat respons ini harus sesuai dengan
tantangan dan durasi dari respon harus bersifat sementara. Artinya, cukup lama
untuk menghilangkan patogen, tapi cukup pendek untuk meminimalkan kerusakan
pada jaringan host yang sehat. Sebagian besar komunikasi sel-ke-sel yang terlibat
dalam koordinasi respons ini dilakukan dengan sitokin.

Sitokin (termasuk kelompok besar kemokin) adalah mediator polipeptida yang

dapat larut yang memainkan peran penting dalam komunikasi antara sel sistem
hematopoietik dan sel lainnya di dalam tubuh. Sitokin mempengaruhi banyak aspek
fungsi leukosit termasuk diferensiasi, pertumbuhan , aktivasi, dan migrasi.
Sementara banyak sitokin diregulasi secara substansial sebagai respons terhadap
cedera sehingga memungkinkan respons inang yang cepat , sitokin juga berperan
penting dalam pengembangan sistem kekebalan tubuh dan kontrol homeostasis dari
sistem kekebalan tubuh di bawah kondisi basal. Efek pertumbuhan dan diferensiasi
sitokin tidak terbatas pada leukosit, walaupun kita tidak akan membahas faktor-
faktor yang dapat larut yang pada dasarnya memediasi pertumbuhan sel dan
diferensiasi sel selain leukosit dalam bab ini.

Peran sitokin di banyak bagian respon kekebalan dan inflamasi telah mendorong
pemeriksaan berbagai sitokin atau antagonis sitokin (terutama antibodi dan protein
fusi) sebagai agen manipulasi farmakologis penyakit yang dimediasi oleh
kekebalan tubuh. Hanya beberapa kelas obat sitokin yang efektif telah muncul dari
jalur uji klinis yang panjang untuk mencapai persetujuan FDA dan penggunaan
terapeutik yang luas, namun beberapa obat ini sekarang merupakan terapi terapeutik
yang berharga dalam dermatologi. Bab ini membahas tentang obat-obatan yang
disetujui ini dan agen biologis lain yang menjanjikan masih dalam uji klinis.
Gambaran umum sitokin adalah pleiotropisme dan redundansi. Sebelum
munculnya nomenklatur sistematis untuk sitokin, kebanyakan sitokin yang baru
diidentifikasi diberi nama sesuai dengan uji biologis yang digunakan untuk
mengisolasi dan mengkarakterisasi molekul aktif (misalnya, faktor pertumbuhan
sel T untuk molekul yang kemudian berganti nama menjadi interleukin 2, atau IL-
2). Sangat sering, kelompok independen yang mempelajari bioaktifitas yang cukup
berbeda mengisolasi molekul yang sama yang mengungkapkan efek pleiotropik
dari sitokin ini. Sebagai contoh, sebelum diistilahkan interleukin 1 (IL-1), sitokin
ini telah dikenal sebagai pirogen endogen, faktor pengaktif limfosit, dan mediator
endogen leukosit. Banyak sitokin memiliki berbagai aktivitas, menyebabkan
banyak efek pada sel responsif dan serangkaian efek yang berbeda pada setiap jenis
sel yang dapat merespons. Redundansi sitokin biasanya berarti bahwa dalam
bioassay tunggal (seperti induksi proliferasi sel T), beberapa sitokin akan
menampilkan aktivitas. Selain itu, tidak adanya satu sitokin tunggal (seperti pada
tikus dengan mutasi yang ditargetkan pada gen sitokin) seringkali dapat
dikompensasi sebagian atau bahkan sepenuhnya dikompensasi oleh sitokin lain
dengan efek biologis yang tumpang tindih.

KLASIFIKASI SITOKIN

Sitokin pertama yang dijelaskan memiliki aktivitas biologis yang berbeda dan
mudah dikenali, dicontohkan pada IL-1, IL-2, dan interferon (IFNs). Istilah sitokin
pertama kali diciptakan oleh Cohen pada tahun 1975, untuk menggambarkan
beberapa hal tersebut seperti aktivitas dilepaskan ke dalam supernatan garis sel
epitel. Sebelum ini, aktivitas semacam itu dianggap sebagai domain eksklusif
limfosit (limfokin) dan monosit (monokin) dan dianggap sebagai fungsi dari sistem
kekebalan tubuh. Sitokin keratinosit pertama kali ditemukan pada tahun 1981,
daftar sitokin yang dihasilkan oleh sel epitel ini hampir sama dengan jenis sel
lainnya di dalam tubuh. Jumlah molekul yang dapat disebut secara sah sitokin terus
berkembang dan telah dibawa di bawah molekul rubrik sitokin dengan berbagai
aktivitas biologis yang berbeda. Kemajuan dalam pendekatan genom telah
menyebabkan identifikasi gen sitokin baru berdasarkan homologi terhadap gen
cytokine yang diketahui. Menganggap kebanyakan mediator ini lebih merupakan
tantangan daripada sebelumnya, dan strategi untuk menyederhanakan analisis jagat
sitokin sangat dibutuhkan.

SITOKIN PRIMER DAN SEKUNDER

Konsep sederhana yang terus menjadi sangat berguna untuk pembahasan fungsi
sitokin adalah konsep sitokin "primer" dan "sekunder ". Sitokin primer adalah
sitokin yang dapat, dengan sendirinya, memulai semua kejadian yang diperlukan
untuk menghasilkan infiltrasi leukosit pada jaringan. IL-1 (baik bentuk a dan b) dan
faktor nekrosis tumor (TNF; termasuk TNF-a dan TNF-b) berfungsi sebagai sitokin
utama, seperti sitokin tertentu lainnya yang memberi sinyal melalui reseptor yang
memicu faktor nuklir kB (NF- kB). IL-1 dan TNF mampu menginduksi ekspresi
molekul adhesi sel pada sel endotel [selektif serta anggota superfamili
imunoglobulin seperti molekul adhesi interselular 1 (ICAM-1) dan molekul adhesi
seluler vaskular 1 (VCAM-1)], untuk merangsang berbagai sel untuk menghasilkan
sejumlah sitokin tambahan, dan untuk menginduksi ekspresi kemokin yang
memberikan gradien kemotaksis yang memungkinkan migrasi terstruktur subset
leukosit spesifik ke tempat peradangan. Sitokin primer dapat dilihat sebagai bagian
dari sistem kekebalan tubuh bawaan, dan sebenarnya memberi jalur pensinyalan
dengan yang disebut reseptor seperti Pulsa (DPTL), keluarga reseptor yang
mengenali pola molekuler yang secara khas terkait dengan produk mikroba.
Meskipun sitokin lain kadang memiliki aktivitas inflamasi yang manjur, namun
tidak duplikat repertoar aktivitas penuh ini. Banyak yang memenuhi syarat sebagai
sitokin sekunder yang produksinya diinduksi setelah dirangsang oleh molekul
keluarga IL-1 dan / atau TNF. Istilah sekunder tidak menyiratkan bahwa mereka
kurang penting atau kurang aktif daripada sitokin primer; Sebaliknya, ini
menunjukkan bahwa spektrum aktivitas mereka lebih dibatasi.

T-CELL SUBSETS DISTINGUISHED BY PATTERN OF CYTOKINE

PRODUCTION

Konsep lain yang penting dalam kerja banyak sitokin yang berasal dari sel ke dalam
kelompok berdasarkan sel T pembantu yang spesifik. himpunan bagian yang
menghasilkannya. Dua subset sel T pembantu asli disebut Th1 dan Th2. Komitmen
terhadap salah satu dari dua pola sekresi sitokin ini juga terjadi pada sel T sitotoksik
CD8 dan sel T g / d. Dominasi sitokin tipe 1 atau tipe 2 dalam respons imun sel T
memiliki konsekuensi mendalam untuk hasil tanggapan kekebalan terhadap
patogen tertentu dan protein ekstrinsik yang mampu berfungsi sebagai alergen.
Lebih dari dua dekade setelah deskripsi asli subset Th1 dan Th2, bukti kuat telah
muncul bahwa ada beberapa pola sitokin fungsional yang signifikan dari sel T.
Yang paling menonjol di antara garis-garis sel T yang lebih baru ini adalah sel Th17
dan sel T regulator (atau sel Treg untuk jangka pendek). Subset Th17 dibedakan
dengan produksi IL-17 tingkat tinggi, namun banyak sel Th17 juga mengeluarkan
IL-21 dan IL-22. Sel Th17 mempromosikan peradangan, dan ada bukti konsisten
dari penyakit autoimun manusia dan model tikus dari penyakit ini yang
menghasilkan sel penghasil IL-17 sebagai efek penting pada penyakit autoimun.
Bagian sel T yang dikenal sebagai sel Treg telah muncul sebagai subset penting.
terlibat dalam pemeliharaan perifer diri
toleransi.

Dua dari ciri khas sel Treg adalah ekspresi faktor transkripsi FoxP3 dan produksi
faktor pertumbuhan transformasi-b (TGF-b), sitokin yang tampaknya diperlukan
untuk sel Treg untuk membatasi aktivitas kelebihan proinflammatory T. -selain
himpunan bagian.11 IL-10 juga merupakan kontributor yang signifikan terhadap
aktivitas penekanan sel Treg, terutama pada beberapa antarmuka mukosa. Tabung
sel tambahan yang diusulkan adalah sel T pembantu folikel (Tfh) yang
mengkhususkan diri dalam menyediakan bantuan sel B di pusat germinal, sel Th9
dibedakan oleh produksi IL-9 tingkat tinggi yang berfungsi dalam kekebalan
antiparasit bersama dengan sel Th2, dan sel Th22 yang terkait dengan peradangan
kulit yang menghasilkan Th22, namun tidak pada sitokin Th17 lainnya. Tidak
hanya masing-masing subset sel T menunjukkan pola khas produksi sitokin, sitokin
merupakan faktor kunci dalam mempengaruhi diferensiasi sel T naif ke dalam
himpunan bagian ini. IL-12 adalah faktor pendukung utama Th1, IL-4 diperlukan
untuk diferensiasi Th2, dan IL-6, IL-23, dan TGF-b terlibat dalam mempromosikan
pengembangan Th17.
KLASIFIKASI SITOKIN

Tidak semua klasifikasi sitokin yang berguna hanya didasarkan pada analisis fungsi
sitokin. Ahli biologi struktural, dibantu oleh metode yang lebih baik untuk
menghasilkan persiapan protein homogen dan pembentukan metode analisis baru
(misalnya, spektroskopi resonansi magnetik) yang melengkapi teknik kristalografi
sinar-X klasik, telah menentukan struktur tiga dimensi dari banyak sitokin. Upaya
ini telah menyebabkan identifikasi kelompok sitokin yang melipat untuk
menghasilkan struktur tiga dimensi yang serupa dan mengikat kelompok reseptor
sitokin yang juga memiliki fitur struktural serupa. Sebagai contoh, sebagian besar
ligan sitokin yang mengikat reseptor dari keluarga reseptor sitokin hematopoietin
adalah anggota kelompok bundel empat heliks protein. Protein bundel empat helix
memiliki arsitektur tersier bersama yang terdiri dari empat peregangan antiparalel
a-heliks yang dipisahkan oleh loop penghubung pendek. Keberadaan normal
beberapa sitokin sebagai oligomer daripada monomer ditemukan sebagian sebagai
hasil penyelidikan struktural. Misalnya, interferon-g (IFN-g) adalah sitokin bundar
empat heliks yang ada secara alami sebagai dimer nonkovalen. Bivalensi dimer
memungkinkan ligan ini untuk mengikat dan oligomerisasi dua kompleks reseptor
IFN-g, sehingga memudahkan transduksi sinyal. TNF-a dan TNF-b adalah kedua
trimer yang tersusun hampir secara eksklusif dari b-sheet yang dilipat menjadi motif
struktural "jeli roll". Pemerataan reseptor ligan yang diinduksi pada reseptor TNF
terlibat dalam inisiasi pemberian sinyal.

SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYS SHARED BY CYTOKINES

Untuk mencapai efeknya, sitokin pertama-tama harus mengikat spesifisitas dan

afinitas tinggi pada reseptor pada permukaan sel sel yang merespons. Banyak aspek
dari pleiotropisme dan redundansi yang dimanifestasikan oleh sitokin dapat
dipahami melalui apresiasi mekanisme bersama transduksi sinyal yang dimediasi
oleh reseptor permukaan sel untuk sitokin. Pada tahun-tahun awal era biologi
sitokin, penekanan sebagian besar penelitian investigatif adalah pemurnian dan
akhirnya kloning sitokin baru dan deskripsi kemampuan fungsional mereka, baik
secara in vitro maupun in vivo. Sebagian besar reseptor sitokin sekarang telah
dikloning, dan banyak kaskade pensinyalan yang diprakarsai oleh sitokin telah
dijelaskan dengan sangat rinci. Sebagian besar reseptor sitokin dapat
diklasifikasikan ke dalam jumlah keluarga dan keluarga super yang relatif kecil
(Tabel 11-1), yang anggotanya berfungsi dengan cara yang hampir sama. Tabel 11-
2 mencantumkan sitokin yang memiliki relevansi khusus untuk biologi kutaneous,
termasuk sumber utama, sel responsif, fitur minat, dan relevansi klinis masing-
masing sitokin. Sebagian besar sitokin mengirim sinyal ke sel melalui jalur yang
sangat mirip dengan sitokin lain yang mengikat kelas reseptor yang sama. Sitokin
individu sering menggunakan beberapa jalur hilir transduksi sinyal, yang
menjelaskan sebagian efek pleiotropik dari molekul ini. Namun demikian, kami
mengusulkan di sini bahwa beberapa jalur sinyal utama menjelaskan sebagian besar
efek yang disebabkan oleh sitokin. Yang sangat penting adalah jalur NF-kB dan
jalur Jak / STAT, yang dijelaskan pada bagian berikut.
NUCLEAR FACTOR kB, INHIBITOR OF kB, AND PRIMARY
CYTOKINES

Mekanisme utama yang berkontribusi terhadap tumpang tindih antara aktivitas

biologis sitokin primer IL-1 dan TNF adalah penggunaan bersama NF-kB. Jalur
transduksi sinyal IL-1 dan TNF menggunakan reseptor permukaan sel yang benar-
benar berbeda dan jalur sinyal proksimal, namun jalur ini bertemu dengan aktivasi
faktor transkripsi NF-kB. NF-kB sangat penting dalam proses kekebalan dan
peradangan karena sejumlah besar gen yang menghasilkan atau menyebarkan
peradangan memiliki situs pengenalan NF-kB pada promotor mereka.13 Gen yang
diatur oleh NF-kB termasuk sitokin, kemokin, molekul adhesi, oksida nitrat sintase,
siklooksigenase, dan fosfolipase A2. Pada sel yang tidak distimulasi, heterodimer
NF-kB yang terbentuk dari p65 dan p50 subunit tidak aktif karena diasingkan di
sitoplasma akibat ikatan ketat protein inhibitor dalam keluarga IkB (Gambar 11-2).
Jalur transduksi sinyal yang mengaktifkan sistem NF-kB melakukannya melalui
aktivasi kompleks IkB kinase (IKK) yang terdiri dari dua subunit kinase (IKKa dan
IKKb) dan subunit peraturan (IKKg). Kompleks IKK memfosforilasi IkBa dan
IkBb pada residu serin spesifik, menghasilkan target untuk dikenali oleh kompleks
ligase E3 ubiquitin. Hasil poli dioksida menandai IkB ini untuk degradasi cepat oleh
kompleks proteasom 26S di sitoplasma. Begitu IkB terdegradasi, NF-kB bebas
(yang berisi sinyal lokalisasi nuklir) dapat masuk ke nukleus dan menginduksi
ekspresi gen NF-kBsensitif. Kehadiran situs pengenalan kB pada promotor sitokin
sangat umum terjadi. Di antara gen yang diatur oleh NF-kB adalah IL-1 b dan
TNFa. Ini memungkinkan IL-1 b dan TNFa dengan kemampuan untuk membentuk
lingkaran regulator positif yang mendukung peradangan yang terus-menerus.
Sitokin selain IL-1 dan TNF yang mengaktifkan jalur NF-kB sebagai bagian dari
mekanisme transduksi sinyal mereka meliputi IL-17 dan IL-18. Sitokin
proinflamasi bukan satu-satunya rangsangan yang bisa mengaktifkan jalur NF-kB.
Produk bakteri misalnya, lipopolisakarida, atau LPS), oksidan, aktivator protein
kinase C (misalnya, ester phorbol), virus, dan radiasi ultraviolet (UV) adalah
rangsangan lain yang dapat merangsang aktivitas NF-kB. TLR4 adalah reseptor
permukaan sel untuk kompleks LPS, protein pengikat LPS, dan CD14. Domain
sitoplasma TLR4 serupa dengan anggota IL-1 reseptor tipe 1 (IL-1R1) dan anggota
keluarga IL-1R lainnya dan dikenal sebagai domain TIR (untuk reseptor Toll / IL-
1) . Bila ligan terikat pada reseptor yang mengandung domain TIR, satu atau lebih
protein adaptor yang juga mengandung domain TIR direkrut ke kompleks. MyD88
adalah adaptor pertama yang diidentifikasi; Adaptor lain yang diketahui adalah
TIRAP (protein adaptor yang mengandung TIR), TRIF (adaptor yang mengandung
TIR yang menginduksi IFN-b), dan TRAM (molekul adaptor TRIF). Pertunangan
dari adaptor, pada gilirannya, mengaktifkan satu atau lebih dari kinase IL-1R yang
terkait (IRAK1 sampai IRAK4) yang kemudian memberi sinyal melalui TRAF6,
anggota keluarga TRAF (TNF receptor-associated factor), dan TAK1 (TGF- b -
aktif kinase) untuk mengaktifkan kompleks IKK.
JAK / STAT PATHWAY

Terobosan besar dalam analisis transduksi sinyal yang dimediasi sitokin adalah
identifikasi permukaan sel yang umum ke jalur nukleus yang digunakan oleh
mayoritas sitokin. Jalur Jak / STAT ini pertama kali dijelaskan melalui analisis
sinyal yang hati-hati yang diprakarsai oleh reseptor IFN (Gambar 11-3), namun
kemudian diperlihatkan berperan dalam pemberian sinyal oleh semua sitokin yang
mengikat anggota keluarga reseptor hematopoietin. Jalur Jak / STAT beroperasi
melalui tindakan berurutan dari keluarga empat tirosin kinase non reseptor (kinase
keluarga Jaks atau Janus) dan serangkaian faktor transkripsi sitosol laten yang
dikenal sebagai STATs ( transduser sinyal dan aktivator transkripsi). Bagian
sitoplasmik dari banyak rantai reseptor sitokin tidak terkait dengan salah satu dari
empat Jaks [Jak1, Jak2, Jak3, dan tirosin kinase 2 (Tyk2)]. Aktivitas kinase Jak
diregulasi setelah stimulasi reseptor sitokin. Ligan yang mengikat reseptor sitokin
menyebabkan asosiasi dua atau lebih subunit reseptor sitokin yang berbeda dan
membawa kinase Jak yang terkait ke dekat satu sama lain. Ini mendorong reaksi
cross-phosphorylation atau autophosphorylation yang pada gilirannya
mengaktifkan sepenuhnya kinase. Tulang rawan pada ekor sitoplasma reseptor
sitokin serta tirosin pada protein terkait dan yang baru direkrut lainnya juga
terfosforilasi. Sebuah subset dari yang baru terfosforilasi.

INTERLEUKIN 1 FAMILY OF CYTOKINES (INTERLEUKINS 1a , 1b , 18,

33)

IL-1 adalah prototipe sitokin yang telah ditemukan berkali-kali dalam berbagai uji
biologis. Gen yang berbeda mengkodekan bentuk a dan b IL-1 manusia, dengan
hanya homologi 26% pada tingkat asam amino. Kedua IL-1 diterjemahkan sebagai
molekul 31-kDa yang tidak memiliki peptida sinyal, dan keduanya berada di
sitoplasma. Bentuk IL-1a ini aktif secara biologis, namun 31-kDa IL-1 b harus
dibelah oleh caspase 1 (awalnya disebut enzim interleukin-1 b -converting) di
kompleks sitoplasma multiprotein yang disebut inflammasome untuk menghasilkan
molekul aktif.17 Secara umum, IL-1b nampaknya merupakan bentuk dominan IL-
1 yang diproduksi oleh monosit, makrofag, sel Langerhans, dan sel dendritik,
sedangkan IL-1a mendominasi sel epitel, termasuk keratinosit. Hal ini
kemungkinan berhubungan dengan fakta bahwa IL-1a epitel disimpan di sitoplasma
sel yang membentuk antarmuka dengan lingkungan eksternal. Sel-sel tersebut, saat
dilukai, melepaskan IL-1a 31-kDa yang aktif secara biologis dan, dengan
melakukannya, dapat memulai peradangan. Namun, jika tidak terluka, sel-sel ini
akan berdiferensiasi dan akhirnya melepaskan isi IL-1 mereka ke lingkungan.
Leukosit, termasuk sel dendritik dan Langerhans, membawa muatan IL-1 ke dalam
tubuh, di mana pelepasannya yang tidak diatur dapat menyebabkan kerusakan
jaringan yang signifikan. Dengan demikian, pelepasan IL-1b secara biologis aktif
dari sel dikendalikan pada beberapa tingkatan: transkripsi gen IL-1 b, transkripsi
gen caspase 1, dan ketersediaan protein adaptor yang berinteraksi dengan caspase
1 pada inflamasi untuk memungkinkan pembangkitan IL- 1b. IL-1b merangsang
jalan keluar sel Langerhans dari epidermis selama inisiasi hipersensitivitas kontak,
peristiwa penting yang menyebabkan akumulasi sel Langerhans di kelenjar getah
bening pengeringan kulit. Studi tentang tikus yang kekurangan gen IL-1 a dan IL-
1 b menunjukkan bahwa kedua molekul tersebut penting dalam hipersensitivitas
kontak, namun IL-1a lebih kritis. Bentuk IL-1 yang aktif mengikat reseptor IL-1R1
atau tipe 1 IL-1. Ini adalah reseptor transduksi sinyal tunggal untuk IL-1, dan
domain sitoplasmiknya memiliki sedikit homologi dengan reseptor sitokin lainnya,
menunjukkan homologi terbesar dengan produk gen Tol yang diidentifikasi di
Drosophila. Protein permukaan sel kedua, protein aksesori IL-1R, atau IL-1RAcP,
harus dikaitkan dengan IL-1R1 karena pemberian sinyal terjadi. Ketika IL-1
melibatkan kompleks IL-1R1 / IL-1RAcP, perekrutan adaptor MyD88 terjadi,
diikuti oleh interaksi dengan satu atau lebih IRAK. Kinase ini pada gilirannya
berhubungan dengan TRAF6. Aktivasi stepwise dan rekrutmen molekul sinyal
tambahan berujung pada induksi aktivitas IKK. Hasil akhirnya adalah pengaktifan
serangkaian gen yang diatur NF-kB. Sebuah molekul yang dikenal sebagai
antagonis reseptor IL-1, atau IL-1ra, dapat mengikat IL-1R1 namun tidak
menginduksi sinyal melalui reseptor. IL-1ra ini ada dalam tiga bentuk alternatif,
dan isoform yang diproduksi dalam monosit adalah satu-satunya ligan untuk IL-
1R1 yang keduanya mengandung peptida sinyal dan dikeluarkan dari sel. Dua
isoform lain dari IL-1ra, keduanya tidak mengandung peptida sinyal, terkandung di
dalam sel epitel. Fungsi IL-1ra tampaknya sebagai antagonis murni ikatan IL-1
yang mengikat IL-1R1, dan pengikatan IL-1ra ke IL-1R1 tidak menyebabkan
mobilisasi IL-1RAcP. Akibatnya, walaupun IL-1a / b dan IL-1ra terikat dengan
afinitas setara dengan IL-1R1, hubungan IL-1R1 dengan IL-1RAcP meningkatkan
afinitas untuk lipatan IL-1a / b sementara tidak mempengaruhi afinitas untuk IL-
1ra. Ini konsisten dengan pengamatan bahwa kelebihan molar yang luas dari IL-1ra
diperlukan untuk sepenuhnya memusuhi efek IL-1. Peran biologis IL-1ra
kemungkinan akan terjadi dalam pendinginan respons inflamasi IL-1, dan tikus
yang kekurangan IL-1ra menunjukkan respons inflamasi yang berlebihan dan
persisten. Cara kedua untuk melawan aktivitas IL-1 terjadi melalui ekspresi reseptor
kedua untuk IL-1, IL-1R2. Reseptor ini memiliki domain sitoplasmik pendek dan
berfungsi untuk mengikat IL-1a / b secara efisien, tapi bukan IL-1ra. Reseptor 68
kDa ini dapat dibelah dari permukaan sel oleh protease yang tidak dikenal dan
dilepaskan sebagai molekul 45 kDa yang stabil dan dapat larut yang
mempertahankan fungsi pengikatan IL-1 yang rajin. Dengan mengikat ligan
fungsional untuk IL-1R1, IL-1R2 berfungsi untuk menghambat respons yang
dimediasi oleh IL-1. Kemungkinan IL-1R2 juga menghambat aktivitas IL-1 dengan
bergaul dengan IL-1RAcP pada permukaan sel dan mengeluarkan dan
mengasingkan dari kolam yang tersedia untuk dihubungkan dengan IL-1R1.
Dengan demikian, IL-1R2 terlarut terikat pada IL-1 bebas, sedangkan sitomen IL-
1R2 sel permukaan IL-1RAcP. Ekspresi IL-1R2 dapat diregulasi dengan sejumlah
rangsangan, termasuk kortikosteroid dan IL-4. Namun, IL-1R2 juga dapat diinduksi
oleh sitokin inflamasi, termasuk IFN-g dan IL-1, mungkin sebagai sinyal
kompensasi yang dirancang untuk membatasi skala dan durasi respon inflamasi.
Produksi IL-1R2 berfungsi untuk membuat sel penghasil dan sel sekitarnya tahan
terhadap aktivasi IL-1-dimediasi. Menariknya, beberapa sel penghasil IL-1 yang
paling efisien juga merupakan penghasil IL-1R2 terbaik. IL-18 pertama kali
diidentifikasi berdasarkan kapasitasnya untuk menginduksi IFN-g. Salah satu nama
yang awalnya diusulkan untuk sitokin ini adalah IL-1g, karena homologinya dengan
IL-1a dan IL-1b. Seperti IL-1b, ini diterjemahkan sebagai molekul prekursor tidak
aktif sebesar 23 kDa dan dibelah pada spesies 18-kDa aktif oleh caspase 1. Ini
dihasilkan oleh beberapa sel. jenis kulit, termasuk keratinosit, sel Langerhans, dan
monosit. IL-18 menginduksi proliferasi, sitotoksisitas, dan produksi sitokin oleh sel
Th1 dan sel pembunuh alami (NK), yang sebagian besar bersinergi dengan IL-12.
Reseptor IL-18 memiliki kesamaan yang mencolok dengan reseptor IL-1.14 Rantai
pengikat (IL-18R) adalah homolog IL-1R1, yang semula diklon sebagai IL-1Rrp1.
IL-18R sendiri adalah reseptor afinitas rendah yang harus merekrut IL-18RAcP
(homolog IL-1RAcP). Sedangkan untuk IL-1, kedua rantai reseptor IL-18
diperlukan untuk transduksi sinyal. Meskipun tidak ada homolog IL-18 IL-1ra,
sebuah molekul yang dikenal sebagai protein pengikatan IL-18 mengikat IL-18
matang yang larut dan mencegahnya untuk mengikat kompleks IL18R. Baru-baru
ini, menjadi jelas bahwa ada keluarga reseptor yang homolog dengan molekul IL-
1R1 dan IL-18R, memiliki motif TIR yang sama Semua jalur isyarat analog serupa
yang diprakarsai oleh molekul adaptor MyD88. Salah satu reseptor ini, yang pada
awalnya dikenal sebagai ST2, pada awalnya ditandai sebagai gen yang
diekspresikan oleh sel Th2, namun tidak oleh sel Th1. Deskripsi ligan alami untuk
ST2 yang ditunjuk IL-33 telah menambahkan anggota baru ke keluarga IL-1 yang
memiliki ciri khas sitokin lain dalam keluarga, seperti persyaratan untuk Angka.

TUMOR NECROSI FACTOR : THE OTHER PRIMARY CYTOKINE

TNF-a adalah prototipe untuk molekul pensinyalan terkait yang memediasi efek
biologis melalui molekul reseptor terkait. TNF-a awalnya dikloning berdasarkan
kemampuannya untuk menengahi dua efek biologis yang menarik: (1) nekrosis
hemoragik tumor ganas, dan (2) terkait peradangan cachexia Meskipun TNF-
memberi banyak efek biologisnya sebagai mediator yang mudah larut, TNF yang
baru disintesiskan - ada sebagai protein transmembran pada permukaan sel. Sebuah
metalloproteinase spesifik yang dikenal sebagai TNFa -converting enzyme (TACE)
bertanggung jawab atas sebagian besar TNF-pelepasan sel T dan sel myeloid.
Sepupu terdekat TNF-a adalah TNF-b, juga dikenal sebagai limfotoksin a (LTa).
Molekul terkait lainnya dalam keluarga TNF termasuk limfotoksin b (LT-b) yang
dikombinasikan dengan LT-a untuk membentuk heterotrimer LT-a1b2; Ligan Fas
(FasL); Ligan penguat apoptosis terkait TNF (TRAIL); aktivator reseptor ligan NF-
kB (RANKL); dan CD40 ligan (CD154). Meskipun beberapa anggota keluarga
TNF lainnya belum secara tradisional dianggap sebagai sitokin, strukturnya
(semuanya adalah protein membran tipe II dengan n-terminus intraseluler dan ujung
C-ekstraseluler) dan mekanisme pensinyalan terkait erat dengan TNF. Bentuk TNF-
a, LT-a, dan FasL yang mudah larut adalah homotrimer, dan bentuk utama LT-b
adalah heterotrimer LT-a1b2 yang terikat membran. Trimerisasi anggota keluarga
reseptor TNF dengan ligan trimerik mereka tampaknya diperlukan untuk inisiasi
pensinyalan dan ekspresi aktivitas biologis. Karakterisasi awal reseptor TNF
menyebabkan ditemukannya dua protein reseptor yang mampu mengikat TNF-a
dengan afinitas tinggi. Reseptor p55 untuk TNF (TNFR1) bertanggung jawab atas
sebagian besar aktivitas biologis TNF, namun reseptor TNF75 TN75 (TNFR2) juga
mampu mentransmisikan sinyal (tidak seperti IL-1R2, yang bertindak semata-mata
sebagai wastafel biologis IL-1). TNFR1 dan TNFR2 memiliki rentang homologi
dekat yang substansial dan keduanya ada pada kebanyakan jenis sel. Namun
demikian, ada beberapa perbedaan penting antara kedua TNFR tersebut. Tidak
seperti reseptor sitokin dari beberapa keluarga besar lainnya, pensinyalan TNF tidak
melibatkan jalur Jak / STAT. TNF-a membangkitkan dua jenis respons dalam sel:
(1) efek proinflamasi, dan (2) induksi kematian sel apoptosis . Efek proinflamasi
TNF-a yang mencakup pengaturan ekspresi molekul adhesi dan induksi sitokin
sekunder dan kemokin, sebagian besar berasal dari aktivasi NF-kB dan dapat
ditransduksi melalui TNFR1 dan TNFR2. Induksi apoptosis dengan pensinyalan
melalui TNFR1 bergantung pada wilayah yang dikenal sebagai domain kematian
yang tidak ada di TNFR2, serta interaksi dengan protein tambahan dengan domain
kematian di dalam kompleks pensinyalan TNFR1. Sinyal yang diinisiasi oleh ligan
yang mengikat TNFR1, Fas, atau reseptor yang mengandung domain kematian
lainnya di keluarga TNF akhirnya mengarah pada aktivasi caspase 8 atau 10 dan
perubahan nuklir dan karakteristik fragmentasi DNA apoptosis. Setidaknya dua
anggota keluarga TNFR (TNFR1 dan reseptor LT-b) juga berkontribusi pada
perkembangan anatomi normal sistem limfoid. Tikus kekurangan TNF -
kekurangan pusat germinal dan sel dendritik folikular. Tikus mutan TNFR1
menunjukkan kelainan yang sama ditambah tidak adanya patch Peyer. Tikus
dengan mutasi nol pada LT-a atau LT-b memiliki kelainan lebih lanjut pada
organogenesis limfoid dan gagal mengembangkan kelenjar getah bening perifer.
TNF-a adalah mediator peradangan kutaneous yang penting, dan ekspresinya
diinduksi selama hampir semua respons inflamasi pada kulit. Keratinosit manusia
normal dan sel-sel keratinosit menghasilkan sejumlah besar TNF-a setelah stimulasi
dengan LPS atau sinar UV. Peradangan kulit yang dirangsang oleh iritasi dan
sensitivitas kontak dikaitkan dengan induksi TNF yang kuat - produksi oleh
keratinosit. Paparan TNF-a mempromosikan migrasi sel Langerhans untuk
menguras kelenjar getah bening, memungkinkan untuk sensitisasi sel T yang naif.
Salah satu mekanisme molekuler yang dapat menyebabkan migrasi sel Langerhans
ke dalam kelenjar getah bening TNF menyebabkan berkurangnya ekspresi molekul
adhesi E-cadherin setelah terpapar TNF-a. Induksi reseptor kemokin CC 7 pada sel
antigen-epidermal epidermal dan dermal berkorelasi dengan gerakan ke dalam
limfatik pengeringan. TNFR yang dominan yang diekspresikan oleh keratinosit
adalah TNFR1. Loop sinyal autokrin yang melibatkan TNF-a dan TNFR1 yang
keratinosit berasal dari produksi keratinosit dari berbagai sitokin sekunder TNF-
inducible. Peran sentral TNF-suatu penyakit inflamasi, termasuk rheumatoid
arthritis dan psoriasis, telah terbukti dari penelitian klinis. Obat-obatan klinis yang
menargetkan jalur TNF termasuk antiTNF-antibodi antibodi manusia, adalumimab
anti-TNF-a antibodi manusia, dan etankept reseptor TNF terlarut. Obat-obatan di
kelas ini disetujui FDA untuk pengobatan beberapa penyakit autoimun dan
inflamasi, termasuk penyakit Crohn dan rheumatoid arthritis. Ketiga obat anti-TNF
ini juga disetujui FDA untuk pengobatan psoriasis dan arthritis psoriatis (lihat Bab
234). Kelas obat ini juga berpotensi bermanfaat dalam pengobatan dermatosis
inflamasi lainnya. Paradoksnya, mereka tidak efektif melawan semua penyakit
autoimun - multiple sclerosis tampak sedikit memburuk setelah perawatan dengan
agen ini. Antagonis TNF adalah obat imunomodulasi yang kuat, dan kehati-hatian
yang tepat diperlukan dalam penggunaannya. Kasus limfoma sel T kulit yang pada
awalnya dianggap mewakili psoriasis telah berkembang dengan cepat ke penyakit
fulminan setelah pengobatan dengan antagonis TNF. Antagonis TNF juga dapat
membiarkan pelepasan infeksi mikobakteri laten dari kontrol kekebalan tubuh,
dengan hasil yang berpotensi mematikan bagi pasien.

Il-17 FAMILY OF CYTOKINES

IL-17 (juga dikenal sebagai IL-17A) adalah anggota keluarga sitokin terkait yang
pertama kali dijelaskan termasuk IL-17B melalui F. IL-17A dan IL-17F memiliki
aktivitas proinflamasi yang serupa, mengikat reseptor heterodimerik yang sama
yang tersusun dari rantai reseptor IL-17RA dan IL-17RC, dan bertindak untuk
mempromosikan perekrutan neutrofil dan menginduksi produksi antimikroba.
peptida. Spesies IL-17 ini biasanya berfungsi dalam pertahanan kekebalan tubuh
terhadap spesies patogen bakteri ekstraselular dan jamur. Signaling oleh IL-17A
dan IL-17F bergantung pada STAT3; mutasi pada STAT3 yang terkait dengan
sindrom hyper-IgE memblokir IL-17 dan menyebabkan infeksi kulit berulang
dengan Staphylococcus aureus dan Candida albicans.

Saat ini diketahui tentang tindakan IL-17B, C, dan D. IL-17E, juga dikenal sebagai
IL-25, adalah produk sel Th2 dan sel mast yang menandakan melalui IL-17RB.
Sebanyak lima rantai reseptor untuk sitokin keluarga IL-17 telah diidentifikasi,
namun bagaimana masing-masing rantai reseptor individu ini berasosiasi
membentuk reseptor untuk semua anggota keluarga IL-17 masih harus dikerjakan.
Rantai reseptor IL-17 ini homolog satu sama lain, namun menampilkan daerah
homologi yang sangat terbatas ke keluarga reseptor sitokin lainnya. Ekspansi minat
baru-baru ini pada sel Th17 dan seluruh keluarga IL-17 terkait erat dengan
pengamatan bahwa imunopatologi penyakit autoimun pada pasien manusia dan
model tikus sering dikaitkan dengan perluasan sel Th17 yang tidak tepat. Jadi,
sitokin diproduksi oleh sel Th17 dan reseptor itu transduce sinyal ini bisa berubah
menjadi target yang berguna untuk terapi yang dirancang untuk meredam
autoimunitas.

LIGANDS OF THE CLASS I (HEMATOPOIETIN RECEPTOR) FAMILY

OF CYTOKINE RECEPTORS

Reseptor hematopoietin (juga dikenal sebagai keluarga reseptor sitokin kelas I)

adalah keluarga reseptor sitokin terbesar dan terdiri dari sejumlah glikoprotein
terikat tipe I yang terstruktur secara struktural. Domain sitoplasma dari reseptor ini
diasosiasikan dengan molekul kinase tirosin non reseptor, termasuk kinase Jak dan
kinase keluarga src. Setelah ligan mengikat dan oligomerisasi reseptor, tirosin
tirosin kinase yang terkait ini menghasilkan fosforilasi substrat intraselular, yang
menyebabkan transduksi sinyal. Sebagian besar reseptor rantai ganda dalam
keluarga reseptor hematopoietin terdiri dari subunit rantai spesifik sitokin yang
dipasangkan dengan satu atau lebih subunit reseptor bersama. Lima subunit reseptor
bersama telah dijelaskan sampai saat ini: (1) rantai g umum (gc), (2) rantai bersama
yang dibagi antara reseptor IL-2 dan IL-15; (3) rantai bersama yang umum dibagi
antara reseptor faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), IL-3, dan
IL-5; (4) rantai IL-12Rb2 yang dimiliki oleh reseptor IL-12 dan IL-23; dan (5)
akhirnya molekul glikoprotein 130 (gp130), yang berpartisipasi dalam pemberian
sinyal oleh IL-6 dan sitokin terkait
CYTOKINES WITH RECEPTORS THAT INCLUDE THE ℽc CHAIN

Kompleks reseptor yang menggunakan rantai ℽc adalah reseptor IL-2, IL-4, IL-7,
IL-9, IL-13, IL-15, dan IL-21. Dua dari reseptor ini, IL-2R dan IL-15R, juga
menggunakan rantai IL-2Rbc. Rantai gc secara fisik terkait dengan Jak3, dan
aktivasi Jak3 sangat penting untuk kebanyakan sinyal yang dimulai melalui
subkumpulan reseptor sitokin ini. IL-2 dan IL-15 masing-masing dapat
mengaktifkan sel NK dan merangsang proliferasi aktif. Sel T IL-2 adalah produk
sel T yang diaktifkan, dan IL-2R sebagian besar terbatas pada sel limfoid. Gen IL-
15 diekspresikan oleh jaringan nonlymphoid, dan transkripsinya diinduksi oleh
radiasi UVB pada keratinosit dan fibroblas dan oleh LPS pada sel monosit dan
dendritik. Beberapa isoform IL-15Ra ditemukan di berbagai sel hematopoietik dan
nonhematopoietik. Kompleks limfosit IL-2R dan IL-15R menggabungkan hingga
tiga rantai reseptor, sedangkan kebanyakan kompleks reseptor sitokin lainnya
memiliki dua. Kedekatan IL-2R dan IL-15R untuk ligan masing-masing dapat
diatur, dan sampai batas tertentu, IL-2 dan IL-15 saling bersaing satu sama lain.
Kompleks reseptor afinitas tertinggi untuk setiap ligan (kira-kira 10-11 M) terdiri
dari rantai IL-2Rbc dan gc, serta rantai masing-masing (IL-2Ra, juga dikenal
sebagai CD25, dan IL-15Ra). gc dan IL-2Rbc tanpa rantai membentuk reseptor
afinitas rendah fungsional untuk ligan (10-8 sampai 10-10 M). Meskipun kedua
ligan mengirimkan sinyal melalui rantai gc, sinyal tersebut menimbulkan respons
yang tumpang tindih namun berbeda di berbagai sel. Aktivasi sel T CD4 naif oleh
reseptor sel-T dan molekul penetapan biaya menginduksi ekspresi IL-2, IL-2Ra,
dan IL-2Rbc, yang menyebabkan proliferasi kuat. Rangsangan yang
berkepanjangan dari reseptor sel-T dan IL-2R menyebabkan ekspresi FasL dan
kematian sel yang diinduksi aktivasi. Meskipun pensinyalan IL-2 memfasilitasi
kematian sel T CD4 sebagai tanggapan terhadap paparan antigen yang
berkelanjutan, IL-15 menghambat kematian sel akibat aktivasi IL-2mediatif karena
merangsang pertumbuhan. Demikian pula, IL-15 mempromosikan proliferasi sel
CD8 T memori, sedangkan IL-2 menghambatnya. IL-15 juga terlibat dalam
kelangsungan hidup homeostatik sel CD8 T memori, sel NK, dan sel NK T. Peran
biologis yang kontras ini diilustrasikan oleh tikus yang kekurangan IL-2 atau IL-
2Ra yang mengembangkan kelainan autoimun, dan tikus kekurangan IL-15 atau IL-
15Ra, yang memiliki limfopenia dan defisiensi imun. Dengan demikian, IL-15
tampaknya memiliki peran penting dalam mempromosikan fungsi efektor dari sel
T spesifik antigen, sedangkan IL-2 terlibat dalam pengikatan sel T autoreaktif.

INTERLEUKIN 4 DAN INTERLEUKIN 13

IL-4 dan IL-13 adalah produk sel Th2 yang aktif yang memiliki homologi struktural
terbatas (sekitar 30%) dan aktivitas biologis yang tumpang tindih namun berbeda.
Reseptor spesifik untuk IL-4, yang tidak mengikat IL13, ditemukan pada sel T dan
sel NK. Ini terdiri dari IL4Ra (CD124) dan gc dan mentransmisikan sinyal via Jak1
dan Jak3. Kompleks reseptor kedua yang dapat mengikat baik IL-4 atau IL-13
ditemukan pada keratinosit, sel endotel, dan sel-sel nonhematopoietik lainnya. Ini
terdiri dari IL-13Ra1 dan IL-4Ra dan mentransmisikan sinyal via Jak1 dan Jak2.
Reseptor ini diekspresikan pada tingkat rendah dalam sel istirahat, dan ekspresinya
meningkat dengan berbagai sinyal pengaktif. Anehnya, paparan monosit terhadap
IL-4 atau IL-13 menekan ekspresi IL-4Ra dan IL-13Ra1, sedangkan efek
sebaliknya diamati pada keratinosit. Kedua jalur transduksi sinyal nampaknya
bertemu dengan aktivasi STAT6, yang keduanya diperlukan dan cukup untuk
mendorong diferensiasi Th2. IL-13Ra2 adalah reseptor permukaan sel yang
homolog ke IL-13Ra1 yang secara khusus mengikat IL13 namun tidak diketahui
mentransmisikan sinyal apapun. Efek biologis keterlibatan reseptor IL-4 bervariasi
tergantung pada tipe sel tertentu, namun paling banyak berhubungan untuk peran
utamanya sebagai faktor pertumbuhan dan diferensiasi sel Th2. Paparan sel T naif
terhadap IL-4 merangsang mereka untuk berkembang biak dan berdiferensiasi
menjadi sel-sel Th2, yang menghasilkan lebih banyak IL-4, yang pada gilirannya
menyebabkan rangsangan autokrin yang memperpanjang respons Th2. Dengan
demikian, ekspresi IL-4 pada awal respon imun dapat memulai riam perkembangan
sel Th2 yang menghasilkan respons Th2 yang didominasi. Gen yang mengkodekan
IL-4 dan IL-13 terletak di cluster dengan IL-5 yang mengalami perubahan struktural
selama diferensiasi Th2 yang terkait dengan peningkatan ekspresi. Meskipun sel T
naif dapat membuat kadar IL-4 rendah saat diaktifkan, IL-4. juga diproduksi oleh
sel NK yang teraktivasi. Sel mast dan basofil juga melepaskan IL-4 preformed dari
granula sekretori sebagai respons terhadap sinyal yang dimediasi oleh FceRI.
Aktivitas IL-4 yang menonjol adalah stimulasi pengalihan kelas gen imunoglobulin
sel B. Nuosit dan sel penolong alami baru-baru ini mengidentifikasi populasi sel
efektor imun bawaan yang menyediakan sumber awal IL-13 selama infeksi cacing.
Sebagai faktor penting dalam fungsi diferensiasi dan efektor Th2, IL-4 dan IL-13
adalah mediator imunitas atopik. Selain mengendalikan perilaku sel efektor mereka
juga bertindak langsung pada sel jaringan residen, seperti pada reaksi jalan napas
inflamasi.

INTERLEUKIN 9 AND INTERLEUKIN 21

IL-9 adalah produk sel Th2 aktif yang terpapar TGF-b yang bertindak sebagai
faktor pertumbuhan autokrin serta mediator peradangan. Hal ini juga diproduksi
oleh sel mast sebagai respons terhadap IL-10 atau faktor sel induk. Ini merangsang
proliferasi sel T dan B dan mempromosikan ekspresi imunoglobulin E oleh sel B.
Ini juga memberi efek proinflamasi pada sel mast dan eosinofil. Tikus defisien IL-
9 menunjukkan defisit sel mast dan diferensiasi sel piala. IL-9 dapat dikelompokkan
dengan IL-4 dan IL-13 sebagai sitokin yang berfungsi sebagai efek dari proses
peradangan alergi dan mungkin memainkan peran penting dalam gangguan asma
dan alergi. IL21 juga merupakan produk yang dibuat oleh garis keturunan Th2,
Th17, dan Tfh yang menandakan melalui reseptor yang tersusun dari rantai spesifik
(IL-21R) homolog ke rantai IL-4R dan gc. Tidak adanya IL-21 utuh reseptor
dikaitkan dengan respons Th2 yang terganggu.

INTERLEUKIN 7 AND THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN

Mutasi yang membatalkan fungsi IL-7, IL-7Ra (CD127), gc, atau Jak3 pada tikus
atau manusia menyebabkan imunodefisiensi yang mendalam sebagai akibat dari
deplesi sel T dan NK. Hal ini terutama disebabkan oleh peran IL yang sangat
diperlukan IL-7 dalam mempromosikan perluasan limfosit dan mengatur penataan
ulang gen reseptor antigen mereka. IL-7 adalah faktor mitogen dan kelangsungan
hidup yang potensial untuk limfosit yang belum matang di sumsum tulang dan
timus. Fungsi kedua IL-7 adalah sebagai pengubah fungsi sel efektor dalam fase
reaktif dari respons imun tertentu. IL-7 mentransmisikan sinyal pengaktifan ke sel
T matang dan sel B tertentu yang diaktifkan. Seperti IL-2, IL-7 telah ditunjukkan
untuk merangsang proliferasi sel T sitolitik dan sel pembunuh yang mengaktifkan
limfokin secara in vitro dan untuk meningkatkan aktivitas mereka secara in vivo.
IL-7 adalah sitokin yang sangat penting untuk limfosit di kulit dan jaringan epitel
lainnya. Hal ini diungkapkan oleh keratinosit dengan cara yang teratur, dan ekspresi
ini dianggap sebagai bagian dari dialog sinyal timbal balik antara sel T epidermal
dendritik dan keratinosit pada kulit murine. Keratinosit melepaskan IL-7 sebagai
respons terhadap IFN-g, dan sel T epidermal dendritik mengeluarkan IFN-g sebagai
respons terhadap IL-7. Sitokin terkait IL-7 menggunakan satu rantai reseptor IL-7
sebagai bagian reseptornya adalah thymic stromal lymphopoietin (TSLP). TSLP
pada awalnya diidentifikasi sebagai sitokin baru yang diproduksi oleh sel stromal
thymic yang bisa bertindak sebagai faktor pertumbuhan sel B dan T-lineage.
Reseptor TSLP terdiri dari IL-7Ra dan rantai reseptor kedua (TSLPR) homolog tapi
berbeda dari rantai gc. TSLP telah menarik minat karena kemampuannya untuk sel
dendritik prima menjadi stimulator kuat sel Th2. Kegiatan ini memungkinkan TSLP
untuk mendorong perkembangan beberapa jenis penyakit alergi.

SITOKIN DENGAN RESEPTOR IL 3 RESEPTOR B CHAIN

Reseptor untuk IL-3, IL-5, dan GM-CSF terdiri dari rantai spesifik sitokin yang
unik yang dipasangkan dengan rantai b umum yang dikenal dengan IL-3Rb atau bc
(CD131). Masing-masing faktor ini bekerja pada subkumpulan sel hematopoietik
awal.28 IL-3, yang sebelumnya dikenal sebagai faktor stimulasi koloni
multilinease, pada dasarnya merupakan produk sel CD4 + T dan menyebabkan
proliferasi, diferensiasi, dan pembentukan koloni berbagai sel myeloid dari sumsum
tulang IL-5 adalah produk sel CD4 + Th2 dan sel mast aktif yang menyampaikan
sinyal ke sel B dan eosinofil. IL-5 memiliki efek costimulatory pada sel B karena
meningkatkan ekspresi proliferasi dan imunoglobulin mereka saat mereka
menemukan antigen kognitif mereka. Dalam hubungannya dengan kemokin
eosinofilatilat yang dikenal sebagai ligan 14 chemokin 2 atau eotaxin, IL-5
memainkan peran sentral dalam akumulasi eosinofil yang menyertai infeksi parasit
dan beberapa proses inflamasi kutaneous. IL-5 tampaknya diperlukan untuk
menghasilkan gen prekursor eosinofil di sumsum tulang yang dapat dimobilisasi
dengan cepat ke darah, sedangkan peran eotaxin difokuskan pada perekrutan
eosinofil ini dari darah ke lokasi jaringan tertentu. GM-CSF adalah faktor
pertumbuhan untuk progenitor myeloid yang diproduksi oleh sel T, fagosit,
keratinosit, fibroblas, dan sel endotel vaskular yang teraktivasi. Selain perannya
dalam hematopoiesis awal, GM-CSF memiliki efek ampuh pada makrofag dan sel
dendritik. Kultur in vitro sel langerhans segar di hadapan GM-CSF
mempromosikan transformasi mereka menjadi sel dendritik dewasa dengan potensi
imunostimulan maksimal untuk sel T naif. Efek GM-CSF pada sel dendritik
mungkin menjelaskan kemampuan dramatis GM-CSF untuk membangkitkan
kekebalan antitumor terapeutik saat sel tumor direkayasa untuk
mengekspresikannya.

INTERLEUKIN 6 AND OTHER CYTOKINES WITH RECEPTORS

USING GLYCOPROTEIN 130

Reseptor untuk sekelompok sitokin termasuk faktor penghambatan leukemia IL-6,

IL-11, IL-27, faktor onkostatin M, faktor neurotropika silang, dan kardiotropin-1
berinteraksi dengan bagian reseptor hematopoietin, gp130, yang tampaknya tidak
berinteraksi. dengan ligan sendiri. Molekul gp130 direkrut menjadi kompleks
pensinyalan dengan rantai reseptor lainnya saat mereka melibatkan ligand kognitif
mereka.

IL-6 adalah cytokines yang paling banyak dicirikan dengan menggunakan gp130
untuk memberi isyarat dan berfungsi sebagai paradigma untuk diskusi tentang efek
biologis dari keluarga sitokin ini. IL-6 adalah contoh lain sitokin pleiotropik yang
sangat banyak dengan efek ganda. Serangkaian nama yang berbeda (termasuk IFNb
2, faktor stimulasi sel B 2, faktor pertumbuhan plasmacytoma, faktor diferensiasi
sel T sitotoksik, dan faktor stimulasi hepatosit) digunakan untuk IL-6 sebelum
diketahui bahwa spesies molekul tunggal memperhitungkan semua kegiatan ini. IL-
6 bekerja pada berbagai sel asal hematopoietik. IL-6 merangsang sekresi
imunoglobulin oleh sel B dan memiliki efek mitogenik pada sel garis keturunan B
dan plasmacytoma. IL-6 juga mempromosikan pematangan megakaryocytes dan
diferensiasi sel myeloid. Tidak hanya berpartisipasi dalam pengembangan
hematopoietik dan respons imun reaktif, namun IL-6 juga merupakan mediator
utama respons fase akut sistemik. Peningkatan tingkat IL-6 beredar merangsang
hepatosit untuk mensintesis dan melepaskan protein fase akut. Ada dua jalur
transduksi sinyal berbeda yang dipicu oleh IL-6. Yang pertama dimediasi oleh
molekul gp130 saat dimerizes pada keterlibatan oleh kompleks IL-6 dan IL-6Ra.
Homodimerisasi gp130 dan kinase Jak yang terkait (Jak1, Jak2, Tyk2)
menyebabkan aktivasi STAT3. Jalur kedua transduksi sinyal gp130 melibatkan Ras
dan protein kinase mitogen yang diaktifkan dan menghasilkan fosforilasi dan
aktivasi faktor transkripsi yang semula menunjuk pada faktor nuklir IL-6. IL-6
adalah sitokin penting untuk kulit dan mengalami disregulasi pada beberapa
penyakit manusia, termasuk beberapa dengan manifestasi kulit. IL-6 diproduksi
secara teratur oleh keratinosit, fibroblas, dan sel endotel vaskular serta oleh leukosit
yang menginfiltrasi kulit. IL-6 dapat merangsang proliferasi keratinosit manusia
dalam beberapa kondisi. Psoriasis adalah salah satu dari beberapa penyakit kulit
inflamasi yang menunjukkan ekspresi IL-6 yang tinggi. Human herpesvirus 8
menghasilkan homolog virus IL-6 yang mungkin terlibat dalam patogenesis
penyakit herpes virus-8-terkait, termasuk sarkoma Kaposi dan limfoma berbasis
rongga tubuh. Sitokin lainnya menggunakan gp130 sebagai transduser sinyal
memiliki bioaktivitas yang beragam. IL-11 menghambat produksi sitokin inflamasi
dan telah menunjukkan beberapa aktivitas terapeutik pada pasien dengan psoriasis.
IL-11 eksogen juga merangsang produksi trombosit dan telah digunakan untuk
mengobati trombositopenia yang terjadi setelah kemoterapi. IL-27 dibahas pada
bagian berikutnya dengan keluarga sitokin IL-12.
INTERLEUKIN 12, INTERLEUKIN 23, INTERLEUKIN 27, AND
INTERLEUKIN 35: PIVOTAL CYTOKINES REGULATING T HELPER 1
AND T HELPER 17 RESPONSES

IL-12 berbeda dari kebanyakan sitokin lain karena bentuk aktifnya adalah
heterodimer dari dua protein, p35 dan p40. IL-12 pada prinsipnya adalah produk
antigen menyajikan sel-sel seperti sel dendritik, monosit, makrofag, dan sel B
tertentu sebagai respons terhadap komponen bakteri, GM-CSF, dan IFN-g.
Keratinosit yang diaktivasi merupakan sumber tambahan IL-12 pada kulit.
Keratinosit manusia secara konstitutif membuat subunit p35, sedangkan ekspresi
subunit p40 dapat diinduksi oleh rangsangan termasuk alergen kontak, ester
phorbol, dan radiasi UV.

IL-12 adalah sitokin imunoregulasi kritis yang penting bagi inisiasi dan
pemeliharaan respons Th1. Respons yang bergantung pada IL-12 memberikan
kekebalan protektif terhadap patogen bakteri intraselular. IL-12 juga memiliki efek
stimulasi pada sel NK, mempromosikan proliferasi, fungsi sitotoksik, dan produksi
sitokin, termasuk IFN-g. IL-12 telah terbukti aktif dalam merangsang kekebalan
antitumor pelindung pada sejumlah model hewan. Dua rantai yang merupakan
bagian dari reseptor permukaan sel untuk IL-12 telah dikloning. Keduanya homolog
ke rantai b lain dalam keluarga reseptor hematopoietin dan ditetapkan b1 dan b2.
Rantai b1 dikaitkan dengan Tyk2 dan rantai b2 berinteraksi langsung dengan Jak2.
Komponen pensinyalan IL-12R adalah rantai b2. Rantai b2 diekspresikan dalam sel
Th1 tapi bukan Th2 dan nampaknya sangat penting untuk komitmen sel T terhadap
produksi sitokin tipe 1. Sinyal IL-12 menginduksi fosforilasi STAT1, STAT3, dan
STAT4, namun STAT4 yang penting untuk induksi respons Th1.

IL-23 adalah sitokin heterodimer dalam keluarga IL-12 yang terdiri dari rantai IL-
12 p40 yang berasosiasi dengan rantai p19 yang berbeda. IL-23 memiliki aktivitas
yang tumpang tindih dengan IL-12, namun juga menginduksi proliferasi sel T
memori. Minat IL-23 telah dipicu oleh pengamatan bahwa IL-23 mempromosikan
diferensiasi sel T yang memproduksi IL-17 (subset Th17). Reseptor IL-23 terdiri
dari dua rantai: (1) rantai IL-12Rb1 yang merupakan bagian dari reseptor IL-12 dan
(2) reseptor IL-23 spesifik.
Anggota ketiga dari keluarga IL-12 yang ditemukan adalah IL-27. IL-27 juga
merupakan heterodimer dan terdiri dari subunit yang disebut p28 yang homolog ke
IL-12 p35 dan subunit kedua yang dikenal sebagai EBI3 yang homolog ke IL-12
hal40. IL-27 memainkan peran dalam induksi awal respon Th1. Reseptor IL-27
terdiri dari reseptor yang disebut WSX-1 yang berasosiasi dengan molekul
transduksi sinyal bersama gp130.

Anggota terbaru keluarga IL-12 adalah IL-35. The heterodimer IL-35 terdiri dari
rantai p35 IL-12 yang terkait dengan rantai IL-27b EBI3. Berbeda dengan sitokin
keluarga IL-12 lainnya, IL-35 selektif dibuat oleh sel Treg, mendorong
pertumbuhan sel Treg, dan menekan aktivitas sel Th17. Keluarga sitokin IL-12
telah muncul sebagai baru yang menjanjikan. target untuk farmakoterapi
anticytokine. Pendekatan yang telah dikembangkan sampai saat ini adalah
menargetkan IL-12 dan IL-23 dengan antibodi monoklonal yang ditujukan terhadap
subunit p40 yang merupakan bagian dari kedua sitokin. Ustekinumab adalah
antibodi monoklonal antihuman p40 yang telah menunjukkan aktivitas terapeutik
melawan psoriasis sebanding dengan penghambat TNF dan telah menerima
persetujuan FDA untuk pengobatan psoriasis. Perkembangan Terapi anti-p40
beberapa tahun di belakang obat anti-TNF-a, namun pengembangan biologis anti-
p40 tambahan untuk penggunaan klinis diantisipasi.

LIGANDS OF THE CLASS II FAMILY OF CYTOKINE RECEPTORS

Kelas reseptor sitokin kedua dengan fitur umum mencakup dua jenis reseptor untuk
IFNs, IL-10R, dan reseptor untuk sitokin IL-10 tambahan termasuk IL-19, IL-20,
IL-22, IL-24, dan IL-26.

INTERFERONS: PROTOTYPES OF CYTOKINES SIGNALING

THROUGH A JAK/STAT PATHWAY

IFNs adalah salah satu keluarga sitokin pertama yang dicirikan secara rinci. IFNs
pada awalnya terbagi menjadi tiga kelas: (1) IFN-a (IFN-leukosit), (2) IFN-b (IFN
fibroblast), dan (3) IFN-g (IFN kekebalan). IFNs a dan b secara kolektif disebut
IFN tipe I, dan semua molekul ini menandakan melalui reseptor dua rantai yang
sama (reseptor IFN-ab) .36 Reseptor IFN kedua adalah reseptor dua rantai berbeda
yang spesifik untuk IFN-g . Kedua reseptor IFN ini hadir pada banyak tipe sel di
dalam kulit dan juga di jaringan lain. Masing-masing rantai yang terdiri dari dua
reseptor IFN dikaitkan dengan salah satu kinase Jak (Tyk2 dan Jak1 untuk IFN-
abR, dan Jak1 dan Jak2 untuk IFN-gR). Hanya dengan adanya kedua rantai dan dua
fungsional Jak kinase akan transduksi sinyal efektif terjadi setelah IFN mengikat.
Kelas baru IFNs dikenal sebagai IFNg atau IFN tipe III sekarang telah diidentifikasi
yang memiliki derajat homologi rendah dengan IFN tipe 1 dan IL-10.37 Anggota
kelas ini saat ini adalah IL-28A, IL-28B, dan IL-29. Meskipun efek dari sitokin ini
mirip dengan IFN tipe I, mereka kurang manjur. IFN tipe III ini menggunakan
reseptor bersama yang terdiri dari rantai b reseptor IL-10 yang terkait dengan
reseptor IL-28 suatu rantai Virus, RNA beruntai ganda, dan produk bakteri
termasuk rangsangan yang menghasilkan pelepasan tipe I IFN dari sel. Sel dendritik
plasmacytoid telah muncul sebagai sumber seluler tipe IFNs tipe I yang potensial.
Banyak efek dari tipe I IFNs secara langsung atau tidak langsung meningkatkan
resistensi host terhadap penyebaran infeksi virus. Efek tambahan yang dimediasi
melalui IFNabR adalah peningkatan ekspresi molekul kelas I histokompatibilitas
kompleks (MHC) dan stimulasi aktivitas sel NK. Efek antivirusnya tidak hanya
diketahui, tapi IFN-a juga dapat memodulasi respons sel-T dengan mendukung
pengembangan tipe Th1 respons sel-T. Akhirnya, tipe I IFNs juga menghambat
proliferasi berbagai jenis sel, yang memberikan alasan untuk penggunaannya dalam
pengobatan beberapa tipe kanker. Bentuk IFN-cukup banyak digunakan secara
klinis untuk indikasi mulai dari leukemia sel berbulu, berbagai keganasan
kutaneous, dan infeksi papillomavirus. Beberapa kondisi yang sama dengan terapi
dengan tipe I IFNs juga menanggapi agen imunomodulator topikal seperti
imiquimod. Obat imidazoquinoline sintetis ini adalah agonis reseptor TLR7, yang
ligan alaminya adalah RNA beruntai tunggal. Rangsangan Imiquimod pada sel yang
mengekspresikan TLR7 memunculkan pelepasan lokal sejumlah besar IFN tipe I
dari sel dendritik plasmacytoid, yang dapat memicu efek penghambatan antivirus
dan tumor yang bermanfaat secara klinis terhadap kutil kelamin, karsinoma sel
basal superfisial, dan keratosis aktinik. Resiquimod adalah senyawa sintetis terkait
yang mengaktifkan TLR7 dan TLR8, menghasilkan spektrum sitokin yang sedikit
berbeda.

Produksi IFN-g dibatasi pada sel NK, sel T CD8, dan sel CD4 Th1. Sel Th1
menghasilkan IFN-g setelah keterlibatan reseptor sel-T, dan IL-12 dapat
memberikan sinyal costimulatory yang kuat untuk produksi IFNg sel-T. Sel NK
menghasilkan IFN-g sebagai respons terhadap sitokin yang dilepaskan oleh
makrofag, termasuk TNF-g, IL-12, dan IL-18. IFN-g memiliki aktivitas antivirus,
namun ini adalah mediator yang kurang manjur daripada IFN tipe I untuk induksi
efek ini. Peran fisiologis utama IFN-g adalah kemampuannya untuk memodulasi
respon imun. IFN-g menginduksi sintesis beberapa protein yang memainkan peran
penting dalam penyajian antigen ke sel T, termasuk MHC kelas I dan kelas II
glikoprotein, rantai invarian, komponen Lmp2 dan Lmp7 proteasom, dan
transporter peptida intraseluler TAP1 dan TAP2. Perubahan ini meningkatkan
efisiensi presentasi antigen ke sel T CD4 dan CD8. IFN-g juga diperlukan untuk
aktivasi makrofag dengan potensi antimikroba penuh mereka, memungkinkan
mereka untuk menghilangkan mikroorganisme yang mampu mengalami
pertumbuhan intraselular. Seperti IFNs tipe I, IFN-g juga memiliki efek
antiproliferatif yang kuat pada beberapa jenis sel. Akhirnya, IFN-g juga merupakan
inducer dari kemokin pilihan (CXC chemokine ligands 9 sampai 11) dan inducer
dari molekul adhesi sel endotel (misalnya, ICAM-1 dan VCAM-1). Karena luasnya
aktivitas IFN-g, ia datang dari sitokin sel T terdekat untuk berperilaku sebagai
sitokin utama.

INTERLEUKIN 10: AN “ANTIINFLAMMATORY” CYTOKINE

IL-10 adalah satu dari beberapa sitokin yang terutama memberikan efek regulasi
daripada stimulasi pada respons imun. IL-10 pertama kali diidentifikasi sebagai
sitokin yang diproduksi oleh sel T Th2 yang menghambat produksi sitokin setelah
aktivasi sel T oleh antigen dan antigen yang menunjukkan sel. IL-10 melakukan
aksinya melalui reseptor permukaan sel yang ditemukan pada makrofag, sel
dendritik, neutrofil, sel B, sel T, dan sel NK. Rangkaian reseptor ligan mengikat
reseptor homolog ke IFN-a / b dan IFN-g, dan peristiwa pemberian sinyal yang
dimediasi melalui reseptor IL-10 menggunakan jalur Jak / STAT. IL-10 yang
mengikat reseptornya mengaktifkan kinase Jak1 dan Tyk2 dan menyebabkan
aktivasi STAT1 dan STAT3. Efek IL-10 pada antigen yang menunjukkan sel seperti
monosit, makrofag, dan sel dendritik meliputi penghambatan ekspresi kelas II MHC
dan molekul biayaimulator (misalnya B7-1, B7-2) dan penurunan produksi sitokin
stimulasi sel T ( misalnya IL-1, IL-6, dan IL-12). Setidaknya empat virus genom
memiliki homolog virus IL-10 yang mengirimkan sinyal serupa dengan mengikat
IL-10R.39 Sumber utama IL-10 di dalam kulit adalah keratinosit epidermis.
Produksi IL-10 keratinosit diregulasi setelah aktivasi; Salah satu rangsangan
pengaktifan karakteristik terbaik untuk keratinosit adalah penyinaran sinar UV.
Produksi IL-10 keratinosit akibat radiasi UV menyebabkan efek lokal dan sistemik
terhadap kekebalan tubuh. Beberapa efek imunosupresif terdokumentasi dengan
baik yang terjadi setelah paparan sinar UV adalah hasil pembebasan IL-10 yang
diturunkan dari keratinosit ke dalam sirkulasi sistemik. IL-10 juga memainkan
peran peredam pada jenis respons imun dan inflamasi kutaneous lainnya, karena
tidak adanya IL-10 yang menyebabkan tikus mengalami respons iritan dan respons
sensitivitas yang berlebihan.

NOVEL INTERLEUKIN 10-RELATED CYTOKINES: INTERLEUKINS 19,

20, 22, 24, AND 26

Serangkaian sitokin yang terkait dengan IL-10 telah diidentifikasi dan ditunjukkan
untuk melibatkan sejumlah kompleks reseptor dengan rantai bersama. IL-19, IL-
20, dan IL-24 mengirimkan sinyal melalui kompleks yang terdiri dari IL-20Ra dan
IL -20Rb. Sinyal IL-22 melalui reseptor yang terdiri dari IL-22R dan IL-10Rb.
Reseptor sitokin keluarga IL-20 ini diekspresikan secara istimewa pada sel epitel
termasuk keratinosit. Ekspresi yang meningkat dari sitokin ini dan reseptornya
terkait dengan psoriasis. Sitokin keluarga IL-20 memiliki efek mendalam pada
proliferasi dan diferensiasi keratinosit manusia dalam kultur. Tikus transgenik yang
melakukan overexpressing IL-20, IL-22, atau IL-24 mengembangkan hiperplasia
epidermal dan diferensiasi keratinosit abnormal. Semua temuan ini menunjukkan
untuk peran penting untuk sitokin ini dalam perubahan epidermal yang terkait
dengan peradangan kulit. Sel T yang memproduksi IL-22 yang menguraikan
serangkaian sitokin yang berbeda dari sel Th1, Th2 dan Th17 telah diisolasi dari
epidermis pasien dengan psoriasis dan gangguan kulit inflamasi lainnya. IL-22 yang
diproduksi oleh sel T ini mempromosikan proliferasi keratinosit dan dermatosis
epidermis.

TRANSFORMING GROWTH FACTOR-b FAMILY AND ITS

RECEPTORS

TGF-b1 pertama kali diisolasi sebagai produk sekresi dari sel tumor yang diubah
secara viralnya yang mampu menginduksi sel normal secara in vitro untuk
menunjukkan karakteristik fenotipik yang terkait dengan transformasi. Lebih dari
30 anggota keluarga TGF-b sekarang telah diidentifikasi. Mereka dapat
dikelompokkan menjadi beberapa keluarga: TGF-bs prototipik (TGF-b1 sampai
TGF-b3), protein morfogenetik tulang, faktor pertumbuhan / diferensiasi, dan
aktivitas. Nama TGF untuk keluarga molekul ini agak keliru, karena TGF-b
memiliki anti proliferatif daripada efek proliferatif pada kebanyakan jenis sel.
Banyak anggota keluarga TGF-b memainkan peran penting dalam pembangunan,
yang mempengaruhi diferensiasi sel yang tidak terikat menjadi garis keturunan
yang spesifik. Anggota keluarga TGF-b dibuat sebagai protein prekursor yang
secara biologis tidak aktif sampai sebuah prodomain besar dibelah. Monomer dari
domain dewasa anggota keluarga TGFb disulfide terkait dengan form dimer yang
sangat menolak denaturasi.

Partisipasi setidaknya dua reseptor permukaan sel (tipe I dan tipe II) dengan
aktivitas serin / treonin kinase diperlukan untuk efek biologis TGF-b. Pengikatan
ligan oleh reseptor tipe II (reseptor pengikatan ligan yang benar) dikaitkan dengan
pembentukan kompleks reseptor tipe I dan tipe II. Hal ini memungkinkan reseptor
tipe II untuk memfosforilasi dan mengaktifkan reseptor tipe I, molekul "transduser"
yang bertanggung jawab untuk transduksi sinyal hilir. Transmisi sinyal hilir dari
reseptor yang terikat membran pada keluarga reseptor TGF-b ke nukleus terutama
dimediasi oleh keluarga protein Smad sitoplasma yang mentranslokasi nukleus dan
mengatur transkripsi gen target. TGF-b memiliki pengaruh mendalam pada
beberapa jenis proses kekebalan dan inflamasi. Peran imunoregulator untuk TGF-
b1 diidentifikasi sebagian melalui analisis tikus KO TGF-b1 yang mengembangkan
penyakit pemborosan pada usia 20 hari terkait dengan infiltrasi sel inflamasi
campuran yang melibatkan banyak organ dalam. Fenotipe ini sekarang dihargai
sebagai akibat dari pengembangan sel T regulasi yang terganggu saat TGF-b1 tidak
tersedia. Perkembangan sel dalam garis keturunan sel dendritik juga terganggu pada
tikus defisien TGF-b1, yang dibuktikan dengan tidak adanya sel Langerhans
epidermal dan subpopulasi spesifik sel dendritik nodus limfa. Fibroblas yang
diobati dengan TGFb menunjukkan peningkatan produksi kolagen dan molekul
matriks ekstraselular lainnya. Sebagai tambahan, TGF-b menghambat produksi
metaloproteinase oleh fibroblas dan merangsang produksi inhibitor dari
metaloproteinase yang sama (penghambat jaringan metaloproteinase, atau TIMPs).
TGF-b dapat berkontribusi pada imunopatologi skleroderma melalui efek
profibrogeniknya.

CHEMOKINES: SECONDARY CYTOKINES CENTRAL TO

LEUKOCYTE MOBILIZATION

Chemokines adalah superfamili besar dari sitokin kecil yang memiliki dua fungsi
utama. Pertama, mereka memandu leukosit melalui gradien kemotaktik dalam
jaringan. Biasanya, ini untuk membawa sel efektor ke tempat aktivitasnya
dibutuhkan. Kedua, subset kemokin memiliki kapasitas untuk meningkatkan
pengikatan leukosit melalui integrinnya ke ligan pada permukaan sel endotel, yang
memfasilitasi adhesi dan ekstravasasi leukosit dalam jaringan. Aktivitas kelas
sitokin yang penting ini cukup kompleks sehingga menjadi subjek bab tersendiri.

CYTOKINE NETWORK— THERAPEUTIC IMPLICATIONS AND

APPLICATIONS

Bab ini telah mencoba untuk membawa beberapa tingkat keteraturan dan logika ke
analisis bidang biologi manusia yang terus berkembang dengan pesat. Meskipun
banyak hal dapat berubah di dunia sitokin, beberapa konsep kunci telah teruji oleh
waktu. Kepala sekolah di antara mereka adalah gagasan bahwa sitokin adalah
molekul darurat, yang dirancang untuk dilepaskan secara lokal dan sementara di
jaringan mikro. Ketika sitokin dilepaskan terus-menerus, hasilnya biasanya adalah
penyakit kronis. Salah satu cara potensial untuk mengobati penyakit tersebut adalah
dengan antagonis sitokin atau obat lain yang menargetkan sitokin atau jalur yang
dimediasi sitokin. Sitokin dan antagonis sitokin digunakan secara terapeutik oleh
dokter, dan pengembangan agen tambahan berlanjut. Dengan pengecualian tertentu,
terapi sitokin sistemik telah mengecewakan dan sering disertai dengan morbiditas
yang substansial. Sebaliknya, pemberian sitokin lokal dan sementara dapat
menghasilkan hasil yang lebih menjanjikan. Contoh dari pendekatan ini adalah
transduksi sel tumor untuk mengekspresikan GM-CSF untuk menciptakan vaksin
kanker terapeutik yang mampu meningkatkan respons kekebalan antitumor.30
Sebaliknya, beberapa biologis yang secara khusus menghambat aktivitas sitokin
telah dikembangkan dan disetujui untuk penggunaan klinis. Antibodi dan TNF
protein fusi reseptor-fc adalah antagonis TNF yang disetujui FDA-aktivitas yang
sangat efektif dalam menginduksi remisi tahan lama pada psoriasis. Antibodi
terhadap subunit p40 bersama IL-12 dan IL-23 juga aktif dalam mengobati
psoriasis. Protein fusi reseptor IL-1, antibodi IL-1b, dan IL-1Ra rekombinan adalah
terapi yang efektif untuk pasien dengan sindrom periodik terkait cryopyrin. IL-1Ra
disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis dewasa. Kelas agen
farmakologis yang menghambat produksi beberapa sitokin T cellderived adalah
inhibitor kalsineurin. Tacrolimus dan pimekrolimus mengikat protein pengikat
immunofilin FK-506-12 (FKBP-12), menghasilkan kompleks yang mengikat
kalsineurin, fosfatase yang bergantung pada kalsium yang bekerja pada protein
dalam faktor inti keluarga sel T (NFAT) yang diaktifkan. untuk mempromosikan
translokasi dan aktivasi gen sitokin mereka (termasuk IL-2, IL-4, dan IFN-g) 47
(lihat Bab 221 dan 233). Akhirnya, toksin fusi terkait dengan sitokin, seperti protein
pelarut IL-2 denileukin diftitox, mengeksploitasi. Spesifisitas seluler dari interaksi
reseptor sitokin tertentu untuk membunuh sel target. Denileukin diftitox adalah
FDA yang disetujui untuk pengobatan limfoma sel T kutaneous dan juga
menunjukkan aktivitas terapeutik pada jenis keganasan limfoid lainnya. Masing-
masing pendekatan di atas masih relatif baru dan terbuka untuk pengembangan
masa depan yang cukup jauh. Pemahaman tentang sitokin oleh dokter masa depan
kemungkinan besar penting bagi perawatan pasien yang efektif.