KUALIFIKASI DAN VALIDASI

PRINSIP

Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan di industri farmasi. CPOB
mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai
bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan
terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah
divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang
lingkup dan cakupan validasi.

PERENCANAAN VALIDASI

12.1 Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi
hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV)
atau dokumen setara.

12.2 RIV hendaklah merupakan dokumen yang singkat, tepat dan jelas.

12.3 RIV hendaklah mencakup sekurang-kurangnya data sebagai berikut:

kebijakan validasi;
struktur organisasi kegiatan validasi;
ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi;
format dokumen: format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan;
pengendalian perubahan; dan
acuan dokumen yang digunakan.

12.4 RIV terpisah mungkin diperlukan untuk suatu proyek besar.

DOKUMENTASI
12.5 Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan
dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu). Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan.

12.6 Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau protokol
validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh,tanggapan terhadap penyimpangan yang
terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan. Tiap perubahan terhadap rencana yang
ditetapkan dalam protokol hendaklah didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai.

12.7 Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan tertulis untuk
dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya.

KUALIFIKASI

Kualifikasi Desain (KD)

12.8 Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas,
sistem atau peralatan baru.

12.9 Desain hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan.

Kualifikasi Instalasi (KI)

12.10 Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru
atau yang dimodifikasi.
12.11 KI hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:
a) instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi hendaklah sesuai dengan
spesifikasi dan gambar teknik yang didesain;
b) pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari
pemasok;
c) ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dan
d) verifikasi bahan konstruksi.

Kualifikasi Operasional (KO)

12.12 KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

12.13 KO hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:

a) pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan
peralatan; dan
b) pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas
dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case).

12.14 Penyelesaian KO yang berhasil hendaklah mencakup finalisasi kalibrasi, prosedur

operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator dan persyaratan perawatan preventif.
Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas, sistem dan peralatan dapat dilakukan secara formal.

Kualifikasi Kinerja (KK)

12.15 KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

12.16 KK hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:

a) pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi
atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem
dan peralatan;
b) uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan
bawah.
12.17 Meskipun KK diuraikan sebagai kegiatan terpisah, dalam beberapa kasus pelaksanaannya
dapat disatukan dengan KO.

Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan Sistem Terpasang yang telah Operasional

12.18 Hendaklah tersedia bukti untuk mendukung dan memverifikasi parameter operasional dan
batas variabel kritis pengoperasian alat. Selain itu, kalibrasi, prosedur pengoperasian,
pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan catatan pelatihan operator hendaklah
didokumentasikan.

VALIDASI PROSES

Umum

12.19 Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam bab ini berlaku untuk pembuatan sediaan
obat, yang mencakup validasi proses baru (initial validation), validasi bila terjadi perubahan
proses dan validasi ulang.

12.20 Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).
Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan
selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan
hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).

12.21 Fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualifikasi dan metode
analisis hendaklah divalidasi. Personil yang melakukan validasi hendaklah mendapat pelatihan
yang sesuai.
12.22 Fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala untuk verifikasi
bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses tersebut masih bekerja dengan baik.

Validasi Prospektif

12.23 Validasi prospektif hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:
uraian singkat suatu proses;
ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi;
daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan pencatat serta
status kalibrasinya;
spesifikasi produk jadi untuk diluluskan;
daftar metode analisis yang seharusnya;
usul pengawasan selama-proses dan kriteria penerimaan;
pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi metode
analisisnya, bila diperlukan;
pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);
metode pencatatan dan evaluasi hasil;
fungsi dan tanggung jawab; dan
jadwal yang diusulkan;

12.24 Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah ditetapkan, bets
berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin. Secara teoritis, jumlah proses produksi dan
pengamatan yang dilakukan sudah cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga
dapat memberikan data yang cukup untuk keperluan evaluasi. Secara umum, 3 (tiga) bets
berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan
validasi proses.

12.25 Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama dengan ukuran bets
produksi yang direncanakan.
12.26 Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi ketentuan
CPOB, hasil validasi tersebut hendaklah memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar.

Validasi Konkuren

12.27 Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum
produksi rutin dilaksanakan.

12.28 Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan dan
disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

12.29 Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif.

Validasi Retrospektif

12.30 Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun tidak
berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan.

12.31 Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan
pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan
memberikan rekomendasi.

12.32 Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada Catatan Pengolahan Bets dan
Catatan Pengemasan Bets, rekaman pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan
penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan
hasil uji stabilitas.

12.33 Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakili seluruh bets yang dibuat
selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi, dan hendaklah dalam
jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses. Pengujian tambahan sampel
pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data yang dibutuhkan untuk
melakukan proses validasi retrospektif.

12.34 Pada umumnya, validasi retrospektif memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30 (tiga
puluh) bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit
dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.

VALIDASI PEMBERSIHAN

12.35 Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur

pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran
mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses
pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifikasi.

12.36 Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk
mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing-masing metode analisis hendaklah cukup
peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.

12.37 Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat yang
bersentuhan langsung dengan produk. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang
tidak bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara penggunaan alat dan
pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara pembersihan dan penggunaan kembali.
Hendaklah ditentukan metode dan interval pembersihan.

12.38 Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang serupa, dapat dipertimbangkan
untuk memilih suatu rentang yang mewakili produk dan proses yang serupa. Studi validasi
tunggal dapat dilakukan menggunakan pendekatan kondisi terburuk dengan memerhatikan isu
kritis.
12.39 Validasi prosedur pembersihan hendaklah dilakukan tiga kali berurutan dengan hasil yang
memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut telah tervalidasi.

12.40 ”Uji sampai bersih” (test until clean) bukan merupakan pilihan untuk melakukan validasi
prosedur pembersihan

12.41 Untuk produk yang beracun atau berbahaya dalam keadaan tertentu dapat disimulasikan
dengan produk lain yang mempunyai sifat fisikakimia yang sama

PENGENDALIAN PERUBAHAN

12.42 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul
perubahan terhadap bahan awal, komponen produk, peralatan proses, lingkungan kerja (atau
pabrik), proses produksi atau pengujian ataupun perubahan yang berpengaruh terhadap mutu atau
reprodusibilitas proses. Prosedur pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa data
pendukung cukup untuk menunjukkan bahwa proses perubahan yang diperbaiki akan
menghasilkan suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang
telah ditetapkan.

12.43 Semua perubahan yang dapat memengaruhi mutu produk atau reprodusibilitas proses
hendaklah secara resmi diajukan, didokumentasikan dan disetujui. Kemungkinan dampak
perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk hendaklah dievaluasi, termasuk
analisis risiko. Hendaklah ditentukan kebutuhan dan cakupan untuk melakukan kualifikasi dan
validasi ulang.

VALIDASI ULANG

12.44 Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan hendaklah dievaluasi
secara berkala untuk konfirmasi keabsahannya. Jika tidak ada perubahan yang signifikan
terhadap status validasi, peninjauan dengan bukti bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses
memenuhi persyaratan yang ditetapkan akan kebutuhan revalidasi.

VALIDASI METODE ANALISIS

Tujuan validasi metode analisis adalah untuk menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan
penggunaannya. Perlu dipertimbangkan table mengenai karakteristik yang berlaku untuk
identifikasi, pengujian terhadap impuritas dan prosedur penetapan kadar.

(1) Dalam hal telah dilakukan test reprodusibiltas, maka presisi intermediat tidak dipersyaratkan.
(2) Kekurangan spesifisitas dari salah satu prosedur analisis dapat dikompensasikan dengan
prosedur analisis yang lain yang dapat menunjang.
(3) Hanya diperlukan pada kasus tertentu.
*) Hanya untuk mengetahui kadar zat terlarut.

Jenis Metode Analisis yang harus divalidasi

12.45 Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis:

uji identifikasi;
uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity);
uji batas impuritas; dan
uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen tertentu dalam
obat.

12.46 Metode analisis lain, seperti uji disolusi untuk obat atau penentuan ukuran partikel untuk
bahan aktif obat, hendaklah juga divalidasi.

12.47 Uraian singkat mengenai jenis uji metode analisis adalah sebagai berikut:
a) Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini biasanya
dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misal: spektrum, profil kromatogram,
reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding;
b) Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas dalam
sampel. Masing-masing pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara tepat karakteristik
kemurnian sampel. Karakteristik validasi yang lain diperlukan untuk uji kuantitatif dibanding
untuk uji batas impuritas;
c) Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel. Dalam hal
ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama yang terkandung dalam bahan
aktif obat. Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan kadar zat
aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi yang sama juga dapat dilakukan untuk
penetapan kadar yang berkaitan dengan metode analisis lain (missal uji disolusi).

12.48 Tujuan prosedur analisis hendaklah jelas dan dimengerti karena hal ini akan menentukan
karakteristik validasi yang perlu dievaluasi. Karakteristik validasi yang umumnya perlu
diperhatikan adalah sebagai berikut:
 akurasi;
presisi;
ripitabilitas;
intermediate precision;
spesivisitas;
batas deteksi;
batas kuantitasi;
linearitas; dan
rentang.

12.49 Validasi ulang mungkin diperlukan pada kondisi sebagai berikut:

perubahan sintesis bahan aktif obat;
perubahan komposisi produk jadi; dan
perubahan prosedur analisis.

12.50 Tingkat validasi ulang yang diperlukan tergantung pada sifat perubahan. Perubahan
tertentu lain mungkin juga memerlukan validasi ulang.