Manfaat Terapi Statin pada Tatalaksana Hepatitis C

EVIDENCE-BASED CASE REPORT

Oleh:

Sharon Sandra
NPM: 1306399821

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

DIVISI HEPATOLOGI - DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
 BAB 1
PENDAHULUAN

Hepatitis C merupakan salah satu masalah kesehatan yang penting, sampai saat ini diperkirakan
sekitar 170 juta orang di seluruh dunia yang terkena penyakit ini. Prognosis dari penyakit ini
berhubungan dengan progresi menjadi kronik. Lebih dari 5-25% kasus hepatitis kronik akan
menjadi sirosis dalam 30 tahun, dan akhirnya dapat menjadi karsinoma sel hati. 2 Sampai saat
ini terapi standar untuk infeksi virus hepatitis C (VHC) adalah kombinasi pegylated interferon
α (PEG-IFN-α) dan ribavirin. Tujuan dari terapi HCV untuk mencapai sustained virological
response (SVR) sehingga tidak terjadi komplikasi penyakit hati kronik, seperti gagal hati,
karsinoma sel hati, dan kematian.3
Kasus infeksi VHC dengan genotype 1 yang diberikan terapi kombinasi PEG-IFN-α
dan ribavirin selama 48 minggu, sustained virological response (SVR) hanya tercapai pada
40%-50% kasus. Genotipe 2 dan 3 memberikan respon yang lebih baik dengan terapi
kombinasi, dimana SVR tercapai pada hampir 80% kasus. Oleh karena itu, terapi yang ada saat
ini masih kurang memuaskan dan dibutuhkan strategi baru untuk meningkatkan angka kejadian
SVR.4
Metabolisme lipid pejamu mempunyai peranan penting dalam siklus hidup VHC,
seperti pada proses masuknya virus ke dalam hepatosit maupun replikasinya. Selain itu
interaksi antara pejamu dan virus dapat menyebabkan kelainan metabolik seperti steatosis
hepatis dan resistensi insulin, dan pada akhirnya menyebabkan penurunan SVR.5 Statin
merupakan obat yang sering digunakan untuk terapi dislipidemia dengan cara menghambat 3-
hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Studi invitro menunjukan,
bahwa statin, terutama fluvastatin, dapat menghambat replikasi RNA VHC, dan jika
dikombinasi dengan Peg-IFN-α, dapat meningkatkan efek antivirus dari Peg-IFN-α.6
Beberapa studi di manusia mengenai peranan statin pada terapi VHC sudah dilakukan.
Studi oleh Mihaila dkk menyatakan bahwa statin sebagai monoterapi dapat menurunkan RNA
VHC.7 Namun beberapa studi lain menunjukan bahwa statin sebagai monoterapi tidak
menunjukan efek untuk mencegah replikasi VHC,5 tapi meta-analisis mengenai peranan obat
dislipidemia (statin atau fibrat) seperti monoterapi menunjukkan penurunan RNA VHC yang
signifikan.8

1
 Selain studi statin sebagai monoterapi, terdapat beberapa studi lain mengenai efektifitas
statin jika dikombinasi dengan Peg-IFN- α dan ribavirin. Studi oleh Etani dan Ida dkk
menunjukan bahwa pemberian Fluvastatin pada anak dan remaja menunjukkan peningkatan
9
kejadian SVR. Studi kohort lain menunjukan kombinasi statin dengan terapi standar VHC
meningkatkan angka kejadian SVR. Studi Kondo dkk dengan metode randomisasi prospektif
menunjukan angka kejadian SVR lebih tinggi pada grup kombinasi fluvastatin dengan terapi
standar dibandingkan grup kontrol.4 Studi oleh Eldaem dkk menunjukan efek serupa dimana
kombinasi dengan fluvastatin meningkatkan SVR dan menurunkan viral load pada pasien
relaps.10 Hal serupa ditunjukan pada studi oleh Atsukawa dkk, bahwa penambahan fluvastatin
meningkatkan angka SVR pada pasien VHC genotype 1b dengan viral load yang tinggi.11
Maka pada makalah ini akan membahas mengenai peranan statin yang dikombinasikan dengan
Peg-IFN- α dan ribavirin dalam meningkatkan angka kejadian SVR.

2
 BAB II
ILUSTRASI KASUS

2.1 Ilustrasi Kasus

Pasien wanita 65 tahun rutin berobat ke poli Hepatologi RSCM untuk penyakit hepatitis C.
Pasien ini merupakan ibu rumah tangga yang mendapat infeksi VHC ketika mendapat transfusi
darah 20 tahun lalu saat melahirkan. Pasien diketahui hepatitis C genotipe 1b 3 tahun yang lalu
dan sudah mendapat pengobatan dengan Peg-IFN-α-2a dan ribavirin 1000 mg selama 12 bulan.
Pasien awalnya memiliki RNA-VHC sebanyak 4,6 x 10^6 IU/mL dengan gambaran USG
sesuai dengan penyakit hati kronik dan fibroscan F3. Setelah 6 bulan pengobatan, RNA VHC
sudah tidak terdeksi dan di akhir pengobatan RNA VHC tetap terdeteksi. Namun RNA VHC
kembali terdeteksi setelah 6 bulan berhenti terapi sebanyak 6,2x 10^6 IU/mL. Pasien sampai
saat ini rutin berobat ke poli hepatologi, dengan gambaran terakhir USG menunjukkan awal
sirosis dengan hasil fibroscan F4.

2.2 Masalah Klinis

Dari kasus tersebut timbul pertanyaan, apakah pemberian statin dapat meningkatan angka
kejadian SVR pada pasien hepatitis C.
P : pasien hepatitis C
I : Statin dikombiasi dengan Peg-IFN- α dan ribavirin
C : Peg-IFN- α dan ribavirin
O : sustained virological rate (SVR)

3
 BAB III
METODE

3.1 Metode Penelusuran

Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut dengan melakukan
penyusuran sari pustaka dengan menggunakan Pubmed dan Cochrane, dengan menggunakan
kata kunci “hepatitis c” AND “statin therapy” AND “SVR” dengan menggunakan batasan: 1)
publikasi dalam 5 tahun terakhir, 2) studi pada manusia, 3) menggunakan bahasa Inggris. Pada
penelusuran awal didapatkan 16 artikel. Kriteria inklusi meliputi meta-analisis dan
berhubungan dengan masalah klinis. Berdasarkan kriteria inklusi didapatkan 1 artikel meta-
analisis.

Gambar 1. Skema Pencarian dan Pemilihan Artikel

Pubmed Cochrane

13 3

Kriteria Inklusi: meta-analisis

1 studi: Zhu et al, 2013

Statin therapy improves response to interferon α and ribavirin in
chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis1

3.2 Telaah Kritis

Studi yang diperoleh dilakukan telaah kritis dengan melakukan penilaian terhadap validitas,
hasil, serta kemamputerapan uji klinis. Pencarian jurnal melalui Pubmed dan Cochrane
ditemukan satu meta-analisis yang relevan dengan pertanyaan kritis. Telaah kritis dari
metaanalisis ini menggunakan Assess Methodological Quality of Systematic Review
(AMSTAR). 12 Telaah kritis jurnal dapat dilihat pada table berikut.

4
 Tabel 1. Telaah Kritis 12
1. Was an ‘a priori’ design provided? Yes
The research question and inclusion criteria should be established before the conduct of the review.
2. Was there duplicate study selection and data extraction? Yes
There should be at least two independent data extractors and a consensus procedure for disagreements
should be in place.
3. Was a comprehensive literature search performed? Yes
At least two electronic sources should be searched. The report must include years and databases used
(e.g. Central, EMBASE, and MEDLINE). Key words and/or MESH terms must be stated and where
feasible the search strategy should be provided. All searches should be supplemented by consulting
current contents, reviews, textbooks, specialized registers, or experts in the particular field of study,
and by reviewing the references in the studies found.
4. Was the status of publication (i.e. grey literature) used as an inclusion criterion? Yes
The authors should state that they searched for reports regardless of their publication type. The
authors should state whether or not they excluded any reports (from the systematic review), based on
their publication status, language etc.
5. Was a list of studies (included and excluded) provided? Yes
A list of included and excluded studies should be provided.

5
6. Were the characteristics of the included studies provided? Yes
In an aggregated form such as a table, data from the original studies should be provided on the
participants, interventions and outcomes. The ranges of characteristics in all the studies analysed e.g.
age, race, sex, relevant socioeconomic data, disease status, duration, severity, or other diseases should
be reported.
7. Was the scientific quality of the included studies assessed and documented? Yes
‘A priori’ methods of assessment should be provided (e.g., for effectiveness studies if the author(s) chose
to include only randomized, double-blind, placebo controlled studies, or allocation concealment as
inclusion criteria); for other types of studies alternative items will be relevant.
8. Was the scientific quality of the included studies used appropriately in formulating conclusions? Yes
The results of the methodological rigor and scientific quality should be considered in the analysis and
the conclusions of the review, and explicitly stated in formulating recommendations.
9. Were the methods used to combine the findings of studies appropriate? Yes
For the pooled results, a test should be done to ensure the studies were combinable, to assess their
homogeneity (i.e. Chi-squared test for homogeneity, I²). If heterogeneity exists a random effects model
should be used and/or the clinical appropriateness of combining should be taken into consideration
(i.e. is it sensible to combine?).
10. Was the likelihood of publication bias assessed? No
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot,
other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test).
11. Was the conflict of interest stated? No
Potential sources of support should be clearly acknowledged in both the systematic review and the
included studies.

6
 BAB IV
HASIL

Studi oleh Zhu meliputi 5 randomized controlled trials (RCT) dengan total 454 pasien, 441
merupakan genotype 1 dan 13 merupakan genotype 2. Karakteristik dari 5 studi yang terlibat
dalam meta-analisis dapat dilihat pada table 2

Tabel 2. Karakteristik RCT

Terdapat perbedaan jenis statin yang dipakai pada studi-studi ini, 2 studi menggunakan
fluvastatin, 1 studi menggunakan fluvastatin atau simvastatin, 1 studi menggunakan
rosuvastatin, dan 1 studi menggunakan pitavastatin. Empat dari studi ini menggunakan Peg-
IFN-α dan ribavirin, sedangkan 1 studi menggunakan IFN-α dan ribavirin.
Pemberian statin yang dikombinasikan dengan IFN-α dan ribavirin, statin
meningkatkan angka kejadian SVR (OR: 2,02, 95% CI: 1,38-2,94), tidak ditemukan
heterogenitas diantara studi-studi ini (I2= 0%, p = 0,80). Statin juga akan meningkatakan
kejadian SVR pada VHC genotype 1 (OR: 2,11, 95% CI: 1,4-3,18), tidak ditemukan
heterogenitas (I2= 0%, p=0,72). Hasil dari metaanalisis ini dapat kita lihat pada gambar 2.
Dua studi memberikan data mengenai Rapid Virological Response (RVR) dan Early
Virological Response (EVR) dapat dilihat pada gambar 3. Dua studi membahas mengenai RVR
dan didapatkan hasil bahwa statin meningkatkan kejadian RVR jika dikombinasikan dengan
IFN-α dan ribavirin, dibandingkan pemberian dual terapi saja. (OR = 3.51, 95% CI: 1.08–
11.42), dengan I2 = 0%, p = 0.35. Data mengenai EVR didapatkan dari 3 studi, dimana statin
akan meningkatkan EVR dengan OR = 1.89, 95% CI: 1.20–2.98. Tidak ada heterogenitas
antara studi (I2= 23%, P = 0.27). Tidak ditemukan peningkatan efek samping pada kelompok
intervensi dan angka kejadian loss to follow up tidak mencapai 10% pada semua studi.

7
Gambar 2. Metaanalsis SVR pada pasien hepatitis C dan hepatitis C genotipe 1.

Gambar 3. Metaanalisis dari Rapid Virological Response dan Early Virological Response.

8
 BAB V
DISKUSI

Hasil dari studi metaanalisis ini mengenai efek statin dikombinasikan dengan IFN-α dan
ribavirin sebagai terapi anti VHC, didapatkan hasil bahwa statin dapat meningkatkan RVR,
EVR, dan SVR jika dibandingkan dengan kombinasi IFN-α dan ribavirin saja. Subgrup analisis
pada genotype 1 juga memberikan hasil yang sama. Tidak ada efek samping yang dilaporkan
dari 5 metaanalisis ini. Studi lain juga menyatakan bahwa statin tidak meningkatkan risiko
hepatotoksik yang berat pada pasien dengan hepatitis C. Oleh karena keefektifan dan keamanan
statin, statin dapat diberikan sebagai kombinasi dari terapi IFN-α dan ribavirin untuk
meningkatkan efektivitas, terutama pada genotipe satu.
Statin merupakan obat yang sering diresepkan dan digunakan untuk pencegahan
penyakit kardiovaskular. Beberapa mekanisme kerja statin yang mempengaruhi terapi hepatitis
C kronik karena mempengaruhi jalur lipid intraselular dan terapi sindrom metabolik. Proses
penyusunan, maturasi, degradasi, dan sekresi dari hepatitis C sangat dipengaruhi oleh very low
density lipoprotein (VLDL). Partikel dari VHC merupakan lipoviroparticles (LVPs), yang
mengandung RNA virus, trigliserida, kolesterol, protein inti VHC, apolipoprotein B dan E.
Statin dapat menghambat sintesis kolesterol dengan menghambat HMG-CoA reductase. Statin
juga menghambat sintesis protein geranylgeranyl geranylated yang dibutuhkan untuk replikasi
VHC. Protein geranylgeranylated dan kolesterol berperan penting pada replikasi RNA VHC.
Selain itu statin juga menurunkan risiko steotosis, yang akhirnya dapat meningkatkan SVR.1
Beberapa keterbatasan dalam meta-analisis ini adalah jumlah sampel yang kecil,
terdapat unpublished studi yang tidak ikut dalam metaanalsis ini yang dapat menyebabkan bias.
Studi ini juga tidak bisa membedakan statin mana yang lebih superior karena statin yang
digunakan dalam studi ini sangat berbeda dan tidak ada cukup data untuk melakukan analisis
subgroup. Studi in vitro menyatakan bahwa statin mempunyai efek inhibisi replikasi VHC yang
berbeda dan fluvastatin merupakan statin paling efektif dan pravastatin kurang efektif.
Kekurangan lain adalah metaanalisis ini tidak dapat menganalisis apakah statin meningkatkan
SVR pada genotype 2 dan 3 karena kekurangan data. Walaupun demikian, terdapat cukup data
mengenai genotipe 1 sehingga pooled SVR dan analisis sensitivitas dapat dihitung, dan studi-
studi ini tidak heterogen dengan I2 <25%, menguatkan validitas dari studi ini.

9
 BAB VI
KESIMPULAN

Kombinasi statin dengan IFN-α dan ribavirin untuk terapi hepatitis C, meningkatkan SVR,
EVR, dan RVR, jika dibandingkan dengan IFN-α dan ribavirin saja, terutama untuk genotype
1, tanpa terjadi peningkatan efek samping dan withdrawal. Statin dapat dipertimbangkan
sebagai terapi adjuvant terhadan IFN-α dan ribavirin untuk meningkatkan repon terapi.

10
 Daftar Pustaka

1. Zhu Q, Li N, Han Q, et al. Statin therapy improves response to interferon α and

ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. Antiviral
Research 2013;98:373-379.
2. Ferenci P. Response guided therapy in patients with chronic hepatitis C – Yesterday,
today and tomorrow. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology.
2012;26(4):463-469.
3. Omata M, Lim S-G, Chuang W-L, et al. APASL consensus statements and
management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int. 2012.
4. C. Kondo, H. Kidokoro, M. Atsukawa, et al. An open-label randomized controlled
study of pegylated interferon/ ribavirin combination therapy for chronic hepatitis c
with versus without fluvastatin. Journal of Viral Hepatitis. 2012;19:615-622.
5. Zhu Q, Li N, Han Q, et al. Statin therapy improves response to interferon α and
ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. Antiviral
Research. 2013;98(3):373-379.
6. Ikeda M, Abe K-i, Yamada M, Dansako H, Naka K, Kato N. Different anti-HCV
profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon.
Hepatology. 2006;44(1).
7. Mihăilă R, Nedelcu L, Frăţilă O, et al. Lovastatin and fluvastatin reduce viremia and
the pro-inflammatory cytokines in the patients with chronic hepatitis C. Hepato-
gastroenterology. 2009;56(96):1704.
8. Grammatikos G, Farnik H, Bon D, et al. The impact of antihyperlipidemic drugs on
the viral load ofpatients with chronic hepatitis C infection: a meta-analysis. Journal of
Viral Hepatitis. 2014;21:533-541.
9. Etani Y, Ida S. Peginterferon α-2a, ribavirin and fluvastatin combination therapy for
chronic hepatitis C in children and adolescents. Gastroenterology. 2011;140(5):456-
457.
10. Abd-Eldaem A, Azmy M, Ahmad Y, Badr G, Houssein M, El-Dahshan T. Role of
statins in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. J Egypt Soc Parasitol.
2012;42(3):535-540.
11. Atsukawa M, Tsubota A, Kondo C, et al. Combination of fluvastatin with pegylated
interferon/ribavirin therapy reduces viral relapse in chronic hepatitis C infected with
HCV genotype 1b. Journal of gastroenterology and hepatology. 2013;28(1):51-56.

11
12. Shea B, Grimshaw J, Wells G, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool
to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research
Methodology. 2007;7(1):10.

12