Dopamin D3 reseptor (D3R) adalah target untuk mengembangkan obat untuk mengobati gangguan

penggunaan zat. Senyawa selektif D3R dengan kandungan yang tinggi dan kandungan yang berbeda telah
ditemukan, menyediakan alat penelitian penting untuk penelitian berbasis sel yang telah diterjemahkan
ke dalam model obat terlarang in vivo. Antagonis D3R dan agonis parsial telah menunjukkan hasil yang
sangat menjanjikan pada model tikus dari perilaku seperti kambuh, termasuk pengaktifan obat bius yang
terus-menerus, dan yang diinduksi oleh isyarat. Namun, hingga saat ini, penerjemahan ke studi manusia
terbatas. Di sini, kami menyajikan ikhtisar dan menggambarkan beberapa perangkap dan tantangan untuk
mengembangkan senyawa selektif D3R yang baru menuju kegunaan klinis, terutama untuk penanganan
penyalahgunaan kokain. Penelitian dan pengembangan antagonis selektif D3R yang akan datang dan
agonis parsial untuk penyalahgunaan zat tetap sangat penting, tetapi juga memerlukan evaluasi dan
pengembangan model hewan translasi lebih lanjut untuk menentukan waktu terbaik dalam siklus
kecanduan untuk menargetkan D3R untuk mendapatkan terapi terapeutik yang optimal.

Ringkasnya, setelah memvalidasi hunian D3R dalam sebuah penelitian PET yang menggunakan PHNO53
[11C] dan mengevaluasi farmakokinetiknya, 88 7 diuji dalam beberapa penelitian klinis. Pada subjek
kelebihan berat badan dan obesitas, 7 mengurangi bias bias89 dan bias perhatian terhadap isyarat
makanan yang enak (90) namun tidak mengubah respons otak fMRI terhadap gambaran makanan.91 Pada
perokok tembakau, 7 mengurangi keinginan sementara pada perokok setelah pantangan semalam,
meskipun merokok meningkat.63 Meskipun 7 memiliki beberapa keberhasilan yang menonjol dalam
populasi klinis ini, dan banyak antagonis selektif D3R lainnya dan agonis parsial telah berhasil dalam model
pencegahan kokain atau penyalahgunaan METH sebelumnya, tidak jelas pada saat ini apakah 7 akan
dievaluasi pada populasi pasien ini atau tidak.

Efektivitas Intravena Akut (±) -1 pada Pilihan Kokain Makanan di Cynomolgus Monkeys

Selain studi model hewan pengerat, monyet cynomolgus jantan dilatih untuk mengelola kokain secara
mandiri di bawah jadwal bersamaan di mana makanan merupakan bahan tambahan alternatif. Di bawah
kondisi eksperimental ini, kurva dosis-respons kokain self-administration yang lengkap ditentukan setiap
sesi (lihat ref 112 dan Informasi Pendukung untuk metode). Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4,
pada semua kecuali satu monyet, (±) -1 menggeser kurva pilihan kokain ke kiri (4 mata pelajaran) atau
tidak memiliki efek (2 subjek). Dalam satu monyet (C-6529), penurunan pilihan dosis kokain tertinggi
diamati. Ketika data kelompok dianalisis, ada dosis kokain utama (F4,30 = 81,8, p <0,0001) namun tidak
ada perlakuan awal pretreatment obat dan tidak ada interaksi. Perbandingan beberapa posthoc
menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam pilihan kokain saat 0,01 mg / kg kokain tersedia sebagai
alternatif makanan. Tidak ada pengaruh yang signifikan dari dosis tertinggi yang diuji (5,6 mg / kg) (±) -1
pada variabel dependen minat sekunder (Tabel 5).

Meskipun (±) -1 gagal mengurangi pilihan kokain dan meningkatkan pilihan makanan, yang hasilnya akan
lebih sesuai dengan potensi terapeutik, ada beberapa hipotesis yang dapat diuji yang dihasilkan dari hasil
ini. Pilihan makanan-obat bersamaan bersamaan dan respons PR dianggap sebagai model kekuatan
penguat.149 Namun, perbedaan dari 1 berbeda pada kedua model ini, menunjukkan bahwa mereka
mengukur aspek administrasi mandiri yang berbeda (lihat ref 150 untuk sebuah contoh ). Seseorang dapat
berhipotesis bahwa obat-obatan yang memiliki stimulus diskriminatif dengan kokain akan mengubah
kurva respons dosis pilihan kokain ke kiri, seperti yang terlihat pada 1. Namun, pada temuan awal dari
monyet yang dilatih untuk membedakan kokain, 1 tidak menggantikan kokain (MA Nader dan AH
Newman, hasil yang tidak dipublikasikan). Beberapa peneliti telah menunjukkan bahwa antagonis D2 /
D3R dapat menggeser kurva dosis dosis kokain ke kiri (mis., Ref 112, 151, dan 152). Mungkin saja
perbedaan di antaranya dicatat karena perbedaan jenis obat dan / atau spesies (lihat ref 153) atau untuk

Perbedaan dalam sejarah obat antara studi PR tikus dan studi pilihan makanan kokain monyet.
Berdasarkan pengalaman dan literatur kami, antagonis D3R paling efektif dalam model kambuh, dan
mungkin ini adalah titik akhir klinis yang harus ditargetkan secara saksama dengan kelas obat ini. Namun,
dari sudut pandang penelitian dasar, model perilaku kecanduan tambahan harus dieksplorasi untuk
sepenuhnya menjelaskan peran D3R dalam pengembangan kecanduan. Selanjutnya, seperti yang telah
dijelaskan sebelumnya, perubahan neurobiologis yang terjadi pada paparan kronis terhadap obat-obatan
psikostimulan dan juga selama pantang juga harus diperhitungkan untuk memastikan waktu optimal
pemberian antagonis D3R atau parsial

agonis untuk manfaat terapeutik potensial. Satu batasan yang jelas untuk penelitian ini adalah bahwa 5,6
mg / kg adalah dosis tertinggi yang dapat dilarutkan dan diberikan secara intravena pada subjek ini.
Tentunya mungkin tingkat hunian D3R yang dibutuhkan untuk mengamati pengaruh perilaku tidak
tercapai atau penentuan taraf D3R yang berkelanjutan dan di masa depan, yang berpotensi menggunakan
pencitraan PET atau biomarker lain, perlu dinilai.

Efektivitas Intulan Akut atau Terulang (±) -1 pada Pilihan Makanan-METH di Monyet Rhesus

Untuk lebih memodelkan situasi klinis di mana perawatan obat kronis cenderung dipekerjakan, sebuah
studi lanjutan adalahdilakukan pada monyet rhesus yang dikelola sendiri METH dimana (±) -1 diberikan
selama 5 hari berturut-turut. Pada dua dari tiga monyet, perlakuan 5 hari dengan 3,0 mg / kg (±) -1 (i.v.)
menghasilkan pergeseran kurva pilihan METH ke kiri (Gambar 5). Efikasi pengobatan akut memiliki efek
yang lebih jelas

satu monyet (R-1690), menunjukkan toleransi yang dikembangkan dalam subjek ini. Ketika data
dikelompokkan dianalisis, tidak ada data statistik signifikansi 3,0 mg / kg (±) -1 pada variabel dependen
minat sekunder (Tabel 5). Selain kemungkinan hunian D3R suboptimal, studi farmakokinetik hanya
dilakukan pada tikus. Jelas, farmakokinetik dan metabolisme 1 pada monyet mungkin terjadi. Sesi
percobaan ini kira-kira berdurasi 2 jam, dan dosis pemberian obat mandiri disajikan dalam urutan menaik.
Jika waktu paruh 1 singkat pada monyet, mungkin ada obat terlarang yang menghalangi D3Rs kemudian
di sesi ketika dosis kokain yang lebih tinggi tersedia.

Kemungkinan tambahan adalah bahwa DA yang ditinggikan dari kokain atau METH menggusur 1 dan
antagonis D3R kurang efektif dalam model self-administration dibandingkan dengan model pemulihan
atau pada kondisi di mana pengobatan terjadi tanpa adanya ketersediaan psikostimulan. Memang,
sebuah penelitian pencitraan PET pada monyet rhesus dengan [18F] LS-3-134 menyarankan tingkat
persaingan yang tinggi antara agen pencitraan PET D3Rselektif ini dan dopamin endogen tanpa adanya
obat psikostimulan.154 Jadi, dengan adanya psikostimulan, Tingkat DA yang bersaing dapat membuat
antagonis D3R tidak efektif. Penelitian di masa depan jelas diperlukan untuk memahami dengan lebih baik
kondisi di mana senyawa selektif D3R sangat efektif dalam model kecanduan psikostimulan non-manusia
dan model mana yang dapat dipercaya dapat diterjemahkan dengan mudah oleh pelaku psikostimulan
manusia.