Journal Reading: Halusinasi Verbal Auditorik pada Skizofrenia dari

Tingkat Penjelasan Perspektif

Dokter Pembimbing : dr. Sri Woroasih, SpKJ

Disusun Oleh :
Joue Abraham Trixie
1765050206

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA
RSJD Dr. AMINO GONDOHUTOMO JAWA TENGAH
2019

i
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat,
rahmat, dan karunia-Nya kami dapat menyelesaikan journal reading ini. Besar harapan penulis
bahwa journal reading ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan ilmu pengetahuan.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa journal reading ini masih jauh dari kata sempurna dan
mengharapkan kritik dan saran untuk memperbaiki kekurangan di kemudian hari, mengingat
tidak ada sesuatu yang sempurna tanpa saran serta masukkannya yang membangun.
Semoga journal reading ini dapat dipahami dan berguna bagi siapapun yang
membacanya. Sebelumnya penulis mohon maaf apabila terdapat kesalahan kata-kata baik yang
disengaja maupun yang tidak disengaja dalam pengejaan kalimat.

Semarang, 12 Februari 2019

Hormat penulis,

Joue Abraham Trixie

Halusinasi Verbal Auditorik pada Skizofrenia dari Tingkat Penjelasan
Perspektif
Kenneth Hugdahl*,1–4 and Iris E. Sommer1,5

1Department of Biological and Medical Psychology, University of Bergen, Norway; 2Division of Psychiatry, Haukeland University Hospital,
Bergen, Norway; 3Department of Radiology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; 4NORMENT Center for the Study of Mental
Disorders, Oslo, Norway;; 5Department of Neuroscience and Psychiatry, University Medical Center Groningen, Netherlands

Dalam artikel ini, kami menyajikan pendekatan Level of Explanation (LoE / penjelasan
bertingkat) untuk Auditory Verbal Hallucinatioins (halusinasi verbal pendengaran / AVHs)
pada skizofrenia. Fenomena mental dapat dipahami pada berbagai tingkat penjelasan, termasuk
tingkat budaya, klinis, kognitif, pencitraan otak, tingkat seluler dan molekul. Penelitian terkini
tentang AVH ditandai dengan akumulasi data pada semua tingkatan, tetapi dengan sedikit atau
tanpa interaksi temuan antar tingkat. Keuntungan kedua dengan pendekatan penjelasan
bertingkat adalah bahwa pendekatan ini memupuk interdisipliner dan kolaborasi lintas batas
tradisi, memfasilitasi terobosan nyata dalam penelitian masa depan. Kami mencontohkan
pendekatan LoE dengan data yang terbentuk dari dari 3 tingkat di mana temuan pada tinggkat
pertama memberikan prediksi untuk tingkat lain. Lebih khusus, kami menunjukkan bagaimana
data neuroimaging fungsional pada tingkat otak berhubungan dengan data perilaku pada
tingkat kognitif, dan bagaimana data pada kedua tingkat ini berhubungan dengan temuan
terbaru dari perubahan fungsi neurotransmitter pada tingkat sel. Kami selanjutnya membahas
implikasi untuk intervensi terapeutik baru, dan artikel tersebut diselesaikan dengan saran
bagaimana penelitian di masa depan dapat menggabungkan pengaruh genetik pada AVH pada
tingkat molekul penjelasan dengan memberikan contoh untuk pekerjaan hewan.

Kata kunci: halusinasi pendengaran / skizofrenia / kognisi / neuroimaging / neurokimia / mendengarkan

dikotika / fMRI / glutamat / level penjelasan (LoE)

Pendahuluan
Salah satu fenomena pikiran manusia yang paling membingungkan adalah keyakinan
mendengar dan menerima "suara" tanpa adanya input stimulus pendengaran yang sesuai. Ini
secara kolektif disebut halusinasi verbal pendengaran (AVH), dan mungkin merupakan gejala
yang paling khas dari gangguan mental paling parah yang kita ketahui, yaitu schizophrenia.1,2
AVH juga terjadi pada gangguan kejiwaan lainnya serta pada orang yang bukan mengalami
gangguan kejiwaan klinis,3-5 yang berarti bahwa pengalaman-pengalaman seperti itu mewakili
sifat fundamental dari pikiran manusia. Memahami dasar-dasar AVH fenomenologi, kognitif,
neuropsikologis, dan neurobiologis tidak hanya akan memberikan wawasan baru untuk
menjelaskan skizofrenia, tetapi juga akan memberikan wawasan baru ke dalam rumitnya akal
pikiran. Selama dekade terakhir, telah ada peningkatan jumlah tinjauan literatur sistematis dan
meta-analisis dengan fokus pada mekanisme neurobiologis, khususnya, dalam kaitannya
6-12
dengan neuroimaging fungsional. Seperti yang ditunjukkan oleh Upthegrove dkk8. Telah
ada peningkatan besar dalam publikasi selama beberapa tahun terakhir, tetapi integrasi dengan
temuan fenomenologis dan kognitif diperlukan untuk menghindari bahwa model dan teori
menjadi terisolasi dari fenomena yang cenderung mereka jelaskan. . Kami, di sini, menyajikan
kerangka referensi konseptual untuk mengintegrasikan data dan temuan yang kami beri label
Levels of Explanation (LoE).

Tingkatan Penjelasan
Semua fenomena mental dapat diuraikan dan dipelajari pada "tingkat penjelasan" yang
berbeda, mulai dari tingkat budaya dan sosial hingga tingkat molekul dan genetik.13 Gambar 1
menunjukkan model dengan 6 tingkat: budaya, klinis, kognitif, pencitraan otak, seluler , dan
tingkat genetik.

Gambar. 1. Ilustrasi skematis dari pendekatan Levels Explanation (LoE) untuk gangguan mental.
Diadaptasi dari teks dalam Hugdahl.13

Gambar 2 menggambarkan kasus untuk halusinasi pendengaran di berbagai tingkatan,

dimulai dengan fakta bahwa "suara" di dunia Barat memiliki konten emosional yang lebih
negatif dibandingkan "suara" di beberapa masyarakat Afrika dan India.
 Dalam artikel ini, kami menyarankan, untuk memajukan pemahaman tentang
bagaimana halusinasi pendengaran dimulai dan dipelihara baik dari sudut pandang neuronal
dan fenomenologis, kita perlu mengintegrasikan pengetahuan secara vertikal dari tingkat yang
lebih tinggi ke tingkat yang lebih rendah, dari deskripsi ke penjelasan, dan prediksi. Ini
mungkin tampak seperti tugas yang sepele, tetapi ini berbeda dengan pendekatan yang lebih
umum dalam penelitian saat ini, yaitu untuk menetap pada tingkat yang disukai dan
memperluas secara horizontal dengan metode analisis yang semakin maju. Sebuah artikel
ulasan baru-baru ini di Schizophrenia Bulletin6 secara meyakinkan menunjukkan bahwa tidak
ada satu pun fitur halusinasi pendengaran yang unik untuk diagnosis skizofrenia. Dengan cara
yang sama, kami ingin menyarankan bahwa tidak ada satu tingkat halusinasi pendengaran yang
dijelaskan, apakah bagian dari diagnosis kejiwaan atau terjadi pada individu nonklinis. Kami
akan mencontohkan pendekatan LoE dengan memberikan temuan 3 dari 6 tingkat di mana data
dari satu tingkat mengarah ke prediksi dan eksperimen baru pada tingkat lain, baik di atas atau
di bawah tingkat pertama. Ruang tidak memungkinkan kita untuk menguraikan pada semua
tingkatan, tetapi penelitian telah menunjukkan bahwa aspek budaya memainkan peran baik
untuk konten dan penerimaan dalam masyarakat mendengar "suara." Misalnya, "suara" lebih
negatif secara emosional di Amerika Serikat daripada di negara-negara berkembang.14 Orang-
orang dari budaya yang memberikan penjelasan yang diterima masyarakat atau hal yang
dianggap lazim untuk fenomena tersebut (yaitu, malaikat pendengaran, atau Jin) secara
konsisten lebih sering daripada mengalami AVH, tanpa menyebabkan tekanan.15 Pada tingkat
klinis, meskipun AVH merupakan gejala inti skizofrenia, mereka juga muncul dalam gangguan
kejiwaan dan neurologis lainnya, mempertanyakan keunikan AVHs sebagai penanda untuk
psikosis.16,17 Pendekatan Level Penjelasan berbagi terminologi dengan penyelidikan yang
diusulkan Research Domain Criteria (RDoC),18,19 tetapi berbeda dalam hal itu tidak secara
eksplisit tertanam dalam sistem klasifikasi menyeluruh untuk gangguan mental.

Data Tingkat-Neuroimaging Otak

Temuan Klasik

Neuroimaging fungsional menggunakan PET dan fMRI memiliki sejarah panjang

7,9,20-26
dalam penelitian AVH. Meskipun temuan telah melibatkan beberapa daerah kunci di
otak yang diaktifkan ketika pasien secara aktif mengalami AVH selama pemindaian, temuan
yang paling kuat dan berulang adalah aktivasi spontan pada bagian atas, posterior lobus kiri
temporal, meliputi area di wilayah peri-Sylvian. Panel kanan gambar 3 menunjukkan aktivasi
pada subjek yang sehat ketika mendengarkan suara ucapan sederhana, sedangkan panel kiri
menunjukkan aktivasi yang sesuai pada pasien yang berhalusinasi.

Gambar 2. Ilustrasi kasus pemikiran dari pendekatan Levels Explanation, dari tingkat budaya ke tingkat molekul.

Area kedua yang teraktivasi secara aktif selama AVH adalah area frontal kanan bawah,
yang mencakup homolog area Broca, operculum frontal dan insula.11,25 Setidaknya 3 meta-
analisis telah mengonfirmasi aktivasi spontan, digerakkan oleh negara, di area ini 10-12 ( lihat
juga Ćurčić-Blake dkk20 untuk ulasan literatur terbaru dan terkini). (Kami telah menggunakan
istilah "area" yang lebih benar daripada "jaringan" istilah yang lebih umum saat ini ketika
menggambarkan aktivasi yang dibatasi pada daerah yang terpisah secara anatomis.) Aktivasi
di area peri-Sylvia akan masuk akal dari pandangan perseptual tentang halusinasi pendengaran,
karena bagian otak ini berisi area persepsi bicara klasik, termasuk Hesch's Gyrus dan Planum
Temporale; area di bidang temporal gyrus temporal superior, secara kolektif dikenal sebagai
area Wernicke. Temuan efek negara ini pada pasien AVH, yaitu, aktivasi tanpa adanya sumber
eksternal untuk menjelaskan aktivasi, sangat mirip dengan aktivasi yang ditemukan pada
individu yang sehat ketika terpapar dengan presentasi berulang suara konsonan-vokal
sederhana, seperti yang terlihat di kiri. Panel gambar 3 (diadaptasi dari Van den Noort dkk27).
Dengan demikian, kesamaan dalam aktivasi pada individu yang sehat ketika merasakan suara
bicara eksternal dan pada pasien yang mengalami "suara" internal akan mendukung dasar
persepsi untuk AVH. Area kedua, yang terletak di bagian frontal bawah, kemungkinan besar
berhubungan dengan produksi bahasa. Yang menarik adalah aktivasi ini juga melibatkan
belahan otak yang tidak dominan. Area produksi ucapan sisi kanan biasanya mampu ucapan
sederhana, terdiri dari kalimat pendek dengan sedikit tata bahasa dan elemen kosa kata dasar.
Jenis ucapan ini sering disebut "ucapan otomatis" dan mungkin merupakan satu-satunya
sumber bicara pada pasien dengan afasia yang parah.25 Aktivasi dominan pada area produksi
bicara selama AVH berhubungan dengan isi halusinasi dan terutama mengandung kata-kata
sederhana.28

Gambar 3. Aktivasi fMRI terutama di daerah persepsi bicara di bagian posterior atas dari lobus temporal dan
korteks prefrontal kanan. Panel kiri menunjukkan aktivasi pada subyek sehat, dan aktivasi panel kanan menabur
pada pasien yang berhalusinasi. Diadaptasi dari Kompus dkk10 dan Van den Noort dkk.27

Temuan Paradoksikal
Temuan peningkatan aktivasi selama AVH tanpa adanya stimulus eksternal yang sesuai
dapat menjelaskan aktivasi yang diprediksi akan lebih kuat jika pasien ini terpapar suara ucapan
eksternal saat berada di pemindai (scanner). Dengan demikian, orang akan memprediksi bahwa
aktivasi yang disebabkan oleh "suara-suara luar" akan berhubungan dengan aktivasi yang
disebabkan oleh "suara-suara dalam" dengan cara tambahan. Namun, ini bukan yang terjadi
ketika pasien AVH dibandingkan dengan individu sehat selama presentasi rangsangan
pendengaran eksternal (lihat metaanalisis oleh Kompus dkk10, dan ditinjau oleh Ćurčić-Blake
dkk20). Sebaliknya 2 sumber suara tampaknya mengurangi sedemikian rupa sehingga pasien
AVH menunjukkan aktivasi yang berkurang secara signifikan dibandingkan dengan kontrol
yang sehat. Kompus dkk10 menyebut fenomena ini sebagai "temuan paradoks" bahwa 2 jenis
input stimulus tampaknya bersaing untuk memproses sumber daya daripada untuk memproses
kapasitas pemrosesan (lihat juga referensi.29-31 yang masing-masing telah melaporkan hasil
yang sama menggunakan PET dan EEG). Mungkin ada setidaknya 3 penjelasan yang
memungkin untuk efek paradoks yang dilaporkan oleh sistem yang dimatikan. Ini adalah
penjelasan yang dikemukakan oleh Kompus dkk10 atau bisa juga merupakan efek sensorik,
pada tingkat batang otak, dalam hal ini akan menjadi defisit pemprosesan tahap awal di mana
sinyal eksternal tidak pernah mencapai area pemprosesan kortikal.32 Penelitian di masa depan
harus memilah kemungkinan ini, yang dapat memiliki implikasi untuk pengembangan
intervensi terapi baru. Peringatan yang harus disebutkan adalah bahwa pergeseran fokus
perhatian dapat disebabkan ketika subjek diinstruksikan untuk "menekan tombol setiap kali
Anda mendengar suara" saat berada di pemindai. Seperti yang ditunjukkan oleh van
Lutterveld33 ini dapat menyebabkan bias perhatian yang tidak diinginkan pada saat episode
akan terjadi selanjutnya, yang pada gilirannya dapat mengacaukan aktivasi. Namun demikian,
kompetisi paradoksal ini untuk sumber daya otak ditemui sementara pasien dengan AVH
mendengarkan pidato eksternal memberikan jangkar penting untuk pengobatan, karena
rangsangan pendengaran eksternal yang kuat dapat digunakan untuk "mencuri" perhatian
mendengarkan dari AVH dan dengan demikian membantu pasien untuk mengurangi
halusinasi. intensitas.34

Gambar 4. Panel kiri atas dan bawah: korelasi antara frekuensi dan tingkat keparahan AVH, sebagaimana diukur
dengan item PANSS P3 (sumbu x) dan koreksi respons verbal dari telinga kanan dan kiri dalam tes mendengarkan
dikotika (y-sumbu). Panel kanan atas dan bawah: Korelasi antara frekuensi dan tingkat keparahan gejala penarikan
emosi, sebagaimana diukur dengan item PANSS N2 (sumbu x) dan koreksi respons verbal dari telinga kanan dan
kiri dalam tes mendengarkan dikotika (sumbu y). Digambar ulang dari Hugdahl dkk.36

Data Kognitif Tingkat Perilaku

Gangguan yang disebabkan oleh "suara" di tingkat otak, harus memiliki efek yang
sesuai pada tingkat kognitif penjelasan, karena alasan sederhana bahwa AVH adalah tentang
pengalaman subjektif. Prediksi langsung pada tingkat perilaku dan kognitif yang akan
mengikuti dari temuan di tingkat otak adalah korelasi negatif antara frekuensi dan tingkat
keparahan AVHs dan akurasi persepsi suara bicara eksternal. Frekuensi dan tingkat keparahan
AVH biasanya dikuantifikasi dengan menggunakan Skala Sindrom Positif dan Negatif
(PANSS)35 dan khususnya item-P3. Untuk menguji prediksi, Hugdahl dkk36 menggunakan
tugas mendengarkan dikotika (lihat referensi yang sama untuk deskripsi tugas) yang
mengidentifikasi belahan dan lobus temporal, kiri atau kanan, di mana persepsi ujaran terjadi,
dan juga memungkinkan untuk kuantifikasi kekuatan lateralisasi untuk belahan otak yang lain.
Tugas ini terdiri dari presentasi berulang-ulang vokal konsonan sederhana, dengan 2 suku kata
yang berbeda disajikan secara bersamaan, satu di sebelah kiri dan yang lain di telinga kanan
pada setiap percobaan. Tugas subjek hanyalah untuk menunjukkan suku kata yang ia rasakan
pada setiap percobaan, yang di kanan atau yang di telinga kiri. Orang sehat dengan dominasi
persepsi bicara belahan otak kiri menunjukkan apa yang disebut keunggulan telinga kanan
(REA) yang berarti respons yang lebih tepat untuk suku kata telinga kanan. Hugdahl dkk36
meramalkan bahwa dengan meningkatnya frekuensi dan tingkat keparahan AVH, REA akan
dilemahkan, yang akan menjadi kelanjutan pada tingkat kognitif dari gangguan yang
disebabkan oleh AVH pada tingkat otak. Hasilnya disajikan di panel kiri gambar 4, dan
menunjukkan korelasi negatif yang signifikan untuk suku kata telinga kanan, dengan efek yang
tidak signifikan untuk suku kata telinga kiri, dan akibatnya pelemahan dari REA. Dengan
meningkatnya frekuensi dan tingkat keparahan, yang mendukung prediksi dan sesuai dengan
data pencitraan pada tingkat penjelasan otak.
Gambar 5. Panel atas: korelasi antara frekuensi dan tingkat keparahan AVH yang diukur dengan item PANSS P3
(sumbu x) dan konsentrasi glutamat di lobus temporal, diukur sebagai Glx (sumbu y). Panel bawah: korelasi antara
frekuensi dan tingkat keparahan gejala penarikan emosi yang diukur dengan item PANSS N2 (sumbu x) dan
konsentrasi glutamat di lobus temporal, diukur sebagai Glx (sumbu y). Digambar ulang dari Hugdahl dkk.38

Menariknya, ketika gejala negatif berkorelasi dengan kinerja mendengarkan dikotika

(panel kanan gambar 3), korelasinya tidak signifikan dan mendekati nol untuk kedua telinga,
dan akibatnya tidak menyebabkan gangguan berkaitan dengan persepsi suara bunyi eksternal.
Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan korespondensi penting berkaitan dengan
gangguan yang disebabkan oleh AVH pada tingkat kognitif dan otak penjelasan, dan bahwa
gangguan ini unik untuk gejala positif, dan menggambarkan kegunaan dari pendekatan LoE.
Sekali lagi, temuan eksperimental ini menyediakan jangkar untuk pengobatan, karena
paradigma mendengarkan dikotika juga dapat digunakan untuk perhatian terfokus ke arah
telinga yang benar. Jika seorang pasien melatih untuk meningkatkan kinerjanya pada tugas ini,
sumber daya untuk AVH menurun dan tingkat keparahan halusinasi berkurang.

Tingkat Seluler — Data Neurotransmitter

Setiap perubahan aktivasi neuron pada tingkat sistem otak, baik secara spontan atau
dipicu oleh stimulus, harus memiliki perubahan yang sesuai pada reseptor dan neurotransmitter
tingkat yang menyebabkan neuron untuk mengubah laju pembakaran dan metabolisme mereka.
Namun, hampir tidak ada penelitian empiris mengenai neurokimia yang mendasari AVHs (lihat
Sanjuan dkk37 untuk diskusi). Pemancar rangsang yang tersebar luas di korteks adalah
glutamate, yang bekerja pada 3 jenis reseptor tertentu. Glutamat adalah metabolit otak,
berperan dalam metabolisme otak, khususnya dalam konversi glukosa dan oksigen menjadi
ATP. Mengetahui bahwa respon tingkat-darah-tergantung-tingkat (Blood Oxygen Level
Dependent / BOLD), yang merupakan sinyal yang tercatat dalam studi fMRI, adalah ukuran
tingkat metabolisme oksigen otak, dan penanda pergantian metabolisme pada neuron,
selanjutnya berbicara tentang validitas suatu hipotesis glutamat untuk inisiasi episode
halusinasi, yang pada gilirannya dapat menjelaskan peningkatan aktivasi spontan selama AVH
(lihat meta-analisis oleh Kompus dkk10 dan Jardri dkk11). Hugdahl dkk38 menggunakan
spektroskopi MR untuk mengukur kadar glutamat (diukur sebagai Glx yang merupakan jumlah
glutamat dan glutamin), dan menemukan peningkatan kadar Glx di daerah lobus frontal dan
temporal (sesuai dengan jaringan bahasa yang diamati dengan fMRI), pada pasien AVH
sebagai dibandingkan dengan pasien dengan riwayat klinis serupa, namun tanpa AVH. Temuan
ini baru-baru ini diulang kembali dalam sebuah penelitian dari University of Groningen,
Belanda39 yang melaporkan peningkatan kadar Glx pada pasien dengan riwayat AVH seumur
hidup dibandingkan dengan pasien tanpa AVH. Hugdahl dkk38 juga menemukan korelasi
positif yang signifikan antara frekuensi dan tingkat keparahan AVH, sebagaimana diukur
dengan PANSS, dan kadar Glx dalam voxel yang dipilih di lobus temporal, yang selanjutnya
menunjukkan peran glutamat dalam inisiasi episode AVH, yang korelasi terlihat pada gambar
5. Panel bawah pada gambar 5 menunjukkan korelasi yang sesuai untuk gejala negatif
penarikan emosi, yang tidak signifikan.

Hal ini mengarah pada hipotesis kelebihan kadar glutamat dan reseptor glutamat yang
menyebabkan karakteristik neuron dari hiper-eksitasi pada area bahasa di otak yang pada
gilirannya memulai episode halusinasi. Pengaruh rangsang glutamat biasanya diimbangi oleh
pengaruh penghambatan GABA dalam interaksi yang disesuaikan.40 Kami menyarankan
keseimbangan ini dalam permulaan episode AVH dengan kelebihan glutamat, tetapi
keseimbangan sementara dipulihkan dalam penghentian suatu episode, sedemikian rupa
sehingga keseimbangan penghambat glutamat-GABA adalah faktor kunci dalam memahami
fluktuasi osilasi yang terlihat dalam AVH sepanjang waktu.41
Tingkat Molekuler — Data Genetik

Meskipun penelitian genetik telah menunjukkan bahwa heritabilitas dapat mencapai

70% untuk skizofrenia,42 tidak ada penelitian yang melibatkan hubungan spesifik antara
heritabilitas dan AVH. Demikian pula, dari 108 lokus genetik yang diidentifikasi dalam studi
asosiasi gen-luas (GWAS) yang terkait dengan skizofrenia,43 tidak ada gen yang diidentifikasi
secara khusus terkait dengan AVH. Ini bisa berarti bahwa AVH tidak terkait secara unik dengan
skizofrenia, atau kategori diagnostik lainnya, yang akan sejalan dengan saran terbaru bahwa
AVH tidak selalu menjadi penanda gangguan psikosis, tetapi bisa menjadi kategori sendiri, dan
fitur karakteristik AVH belum tentu dapat digunakan untuk tujuan diagnostik (lihat ikhtisar
oleh Waters dan Fernyhough6). Sementara upaya kolaborasi besar telah dilakukan untuk
mengumpulkan data GWAS dari sampel besar pasien dengan skizofrenia, upaya kolaboratif
tersebut belum dilakukan untuk menyelidiki hubungan genetik dengan AVH. Ini disayangkan,
karena kategori diagnostik membawa lebih banyak heterogenitas dan variasi yang tidak dapat
dijelaskan ketimbang gejala tunggal. Karena itu kami mendorong studi AVH di masa
mendatang untuk juga mendekati tingkat penjelasan genetik. Sementara informasi GWAS
tentang asosiasi dengan AVH langka, beberapa pekerjaan yang menarik telah dilakukan di
bidang variasi nomor salinan (CNV). Sindrom delesi 22q11 (22q11 DS) memberikan risiko
yang jauh lebih tinggi untuk psikosis secara umum dan untuk AVH secara khusus. Sekitar
sepertiga dari anak-anak dengan 22q11 DS memiliki kadar prolin aminoacid yang tinggi dalam
plasma, yang memengaruhi transmisi neuron glutamatergik.44 Dua studi menemukan bukti
yang menghubungkan kadar prolin plasma dengan fungsi otak yang menyimpang,45,46
menunjukkan bahwa strategi untuk mengubah transmisi neuron glutamatergik mungkin dari
relevansi khusus untuk populasi ini. Studi lain oleh Chun dkk47 mengidentifikasi gangguan
spesifik dari proyeksi glutamatergik talamokortikal ke korteks pendengaran dalam model
murine dari sindrom delesi 22q11 terkait skizofrenia terkait (22q11DS). Kekurangan ini dapat
dikurangi dengan haloperidol, menunjukkan bahwa proyeksi glutamatergik talamokortikal
dapat terlibat pada manusia yang menderita AVH sama saja.

RANGKUMAN
Kami telah menyarankan pendekatan LoE untuk penelitian AVHs dalam skizofrenia yang
melihat integrasi data dan temuan di berbagai tingkat penjelasan. Dengan ini, kami menunjukan
bahwa AVH terwujud dalam domain yang berbeda, yang kami sebut "tingkat" dari domain
kultural ke domain molekuler dan genetik, dengan tingkat klinis, kognitif, otak, dan seluler di
antaranya. Kami telah mempresentasikan data dari neuroimaging fungsional, menggunakan
fMRI dan perilaku menggunakan mendengarkan dikotika yang menunjukkan bagaimana
temuan dari satu tingkat penjelasan dapat digunakan untuk menghasilkan hipotesis dan prediksi
baru di tingkat lain. Kami akhirnya menunjukkan bagaimana temuan ini terkait dengan
perubahan fungsi neurotransmitter glutamatergik, menggunakan spektroskopi resonansi
magnetik, MRS, yang dapat menghasilkan hipotesis baru mengenai target untuk
pengembangan obat.